I . Les enképhalines sont des molécules endogènes qui modulent l

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Première ES
Chapitre
1.2
4 semaines
La modulation de
l’activité synaptique
I . Les enképhalines sont des molécules endogènes qui modulent l’activité synaptique à deux niveaux
A. Dans la moelle épinière les enképhalines inhibent la sensation de douleur
B. Dans le cerveau les enképhalines interviennent dans la régulation de la sensation de plaisir
► TP 1. Morphine et transmission synaptique
II . Les opioïdes sont des molécules exogènes qui miment l’effet des enképhalines
A. Les opioïdes ont une longue histoire
B. La morphine est un agoniste des enképhalines
C. Les opioïdes sont des molécules toxicomanogènes


OBJECTIF
Au niveau des synapses, la transmission du message nerveux se fait par
voie chimique et fait intervenir des neurotransmetteurs.
On cherche à préciser comment des substances chimiques
endogènes ou exogènes peuvent modifier le fonctionnement
synaptique.
I . Les enképhalines sont des molécules endogènes qui
modulent l’activité synaptique à deux niveaux
A. Dans la moelle épinière les enképhalines inhibent la sensation de
douleur
► FIGURE 1. Inhibition postsynaptique du message nociceptif dans
Accompagnement des programmes de 1e ES.
► SCHEMA CLASSEUR A 1/2. Inhibition postsynaptique du message
nociceptif - Phase 1/2 : itinéraire su message nociceptif d’après la figure 1.
 Rappel du chapitre précédent. Le message nerveux nociceptif (= sensation de
douleur) emprunte successivement deux neurones nociceptifs. Le premier, afférent,
relie le récepteur sensoriel à la corne dorsale de la moelle épinière. Son corps cellulaire
se trouve dans un ganglion rachidien. Le deuxième neurone est médullaire (=
entièrement situé dans la moelle épinière). Il a son corps cellulaire dans la corne dorsale
(substance grise) et communique avec le cerveau en empruntant la substance blanche
(voies nerveuses ascendantes). La transmission du message nerveux entre ces deux
neurones se fait par l’intermédiaire d’une synapse localisée dans la corne dorsale de la
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moelle épinière. Plusieurs neurotransmetteurs excitateurs ont été identifiés au niveau
de cette synapse. Le plus connu est la substance P (neuropeptide formé de 11 acides
aminés), on trouve aussi le glutamate (acide aminé).
► SCHEMA CLASSEUR A 2/2. Inhibition postsynaptique du message
nociceptif - Phase 2/2 : interneurone enképhalinergique d’après la figure 1.

Les enképhalines (une vingtaine de neuropeptides découverts à partir de 1973)
sont des neurotransmetteurs libérés par des interneurones spécialisés de la
corne dorsale de la moelle épinière qui sont stimulés par des messages
(descendants) en provenance du cerveau. Les enképhalines se fixent sur des
récepteurs spécifiques situés sur le corps cellulaire du neurone médullaire
nociceptif post-synaptique : les récepteurs opioïdes par des synapses
inhibitrices. Il en résulte un blocage de la transmission des messages nociceptifs
vers le cerveau et donc une inhibition de la sensation de douleur.
 C’est seulement l’aspect psychique de "cognition" de la douleur qui est affecté alors
que les modalités sensorielles sont maintenues intactes.
 Le corps cellulaire du neurone post synaptique est donc soumis à deux types de
synapses. Les unes excitatrices, en relation avec les neurones nociceptifs
présynoptiques, dont le neurotransmetteur est la substance P. Les autres inhibitrices, en
relation avec les interneurones inhibiteurs, dont les neurotransmetteurs sont des
enképhalines. La sensation de douleur résulte du résultat de la compétition entre ces
deux types de synapses.
 La fixation des enképhalines sur les terminaisons axoniques des neurones afférents,
où elles bloquent l’exocytose des neurotransmetteurs de la douleur comme substance P,
est discutée (aucune démonstration à ce jour).
 Les enképhalines sont libérées à la faveur de nombreuses conduites
comportementales, comme par exemple une hyperactivité physique prolongée ou à la
suite d’un choc traumatique. Elles ont alors pour effet d’anesthésier l’organisme.
 Le tronc cérébral exerce un puissant contrôle inhibiteur sur la transmission des
influx nociceptifs. Ses neurones partent du raphé et aboutissent dans la corne dorsale de
la moelle épinière. Ils exercent un contrôle inhibiteur descendant en libérant un
neurotransmetteur : la sérotonine. Celle-ci se fixe sur les récepteurs des neurones à
enképhalines, entraînant la libération de ces dernières.
B. Dans le cerveau les enképhalines interviennent dans la régulation de
la sensation de plaisir
 Dans le cerveau le mode d’action des enképhalines est différent de celui de la
moelle épinière.
► FIGURE 2. Système de récompense
programmes de 1e ES.
dans Accompagnement
des
► SCHEMA CLASSEUR B. Système de récompense d’après la figure 2.
► FIGURE 3. Le circuit de récompense cérébral d’après Bordas p. 34 et La
Recherche n°365 de juin 2003 p. 49.

La sensation de plaisir est liée à l’exocytose d’un neurotransmetteur : la
dopamine par des neurones dits dopaminergiques qui constituent ce que l’on
appelle le « système de récompense ». Leur l’activité est limitée par des
interneurones inhibiteurs.
Ces derniers libèrent des neurotransmetteurs (GABA = acide gamma amino-butyrique)
qui ralentissent le fonctionnement des neurones dopaminergiques.

La fixation des enképhalines sur les récepteurs des neurones inhibiteurs
provoque la levée de l’inhibition qu’ils exercent sur l’activité des neurones
dopaminergiques, on parle de double inhibition (inhibition des neurones
inhibiteurs). C’est cette levée d’inhibition qui entraîne une secrétion accrue de
dopamine provoquant la genèse de la sensation de plaisir.
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► TP 1. Morphine et transmission synaptique
II . Les opioïdes sont des molécules exogènes qui
miment l’effet des enképhalines
A. Les opioïdes ont une longue histoire
 Depuis l’antiquité l’opium (du grec opos : suc), extrait des capsules de Pavot
(Papaver somniferum), est utilisé comme somnifère et antalgique. À partir du
XIXe siècle, cette substance est aussi utilisée pour ses propriétés euphorisantes en
étant mangée ou fumée.
 L’extraction du principe actif de l’opium : la morphine (de Morphée dieu grec
des songes, fils de la nuit et du sommeil) entre 1903 et 1906 ainsi que l’invention
de la seringue vers 1850 modifièrent le mode d’administration en permettant
l’injection directe dans le sang.
 Aujourd’hui la morphine est toujours indispensable à des fins thérapeutiques
mais son usage comme drogue a été abandonné au profit de l’un de ses dérivés :
l’héroïne. Cette drogue a une action beaucoup plus brutale que la morphine car
elle pénètre beaucoup mieux dans le cerveau (elle traverse facilement la barrière
hémato-encéphalique).
Dans le cerveau elle subit une réaction chimique qui la transforme à nouveau en
morphine. On peut donc les associer.
L’action énergique de cette drogue, heroisch en allemand, est à l’origine du nom
français héroïne.
► FIGURE 4. Structures spatiales des enképhalines et de la morphine dans
Bordas p. 32
B. La morphine est un agoniste des enképhalines
 La molécule de morphine a une structure spatiale qui présente des analogies
avec celle des enképhalines. Elle se fixe à la place des enképhalines sur les
mêmes récepteurs qui sont donc appelés récepteurs opioïdes (= récepteurs
morphiniques). Dès lors la morphine aura les mêmes effets que les
enképhalines, on appelle agonistes deux substances qui ont les mêmes effets.
Cependant, contrairement aux enképhalines, la morphine n’est pas rapidement
dégradée par des enzymes de l’espace synaptique, ses effets sont donc beaucoup
plus intenses et durables.
 En se fixant sur les récepteurs opioïdes des neurones de la corne dorsale de la
moelle épinière la morphine a une activité analgésique (du grec algos = douleur)
qui est utilisée en médecine.
 Dans le cerveau, la morphine et ses dérivés peuvent être à l’origine d’une
sensation de plaisir qui résulte de sa fixation sur les récepteurs opioïdes du
système de récompense.
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C. Les opioïdes sont des molécules toxicomanogènes
1. Ils provoquent des symptômes physiques et psychiques
 Au niveau du système nerveux central la morphine produit : (1) une altération
de l’humeur, (2) une analgésie, (3) des nausées et vomissements, (4) une
dépression respiratoire cause des décès par surdose et (5) un myosis
(resserrement permanent de la pupille). Ces effets sont fonction de la dose
administrée et de l’état de la personne.
À faible dose (5 à 10 mg), on observe, chez des volontaires normaux, un état de
somnolence, des difficultés de concentration, des nausées. Chez des patients affectés de
douleurs, on observe à ces mêmes doses, une analgésie efficace.
À dose plus élevée (15 à 20 mg), selon les individus, on observe un état d’euphorie ou
de dysphorie (labilité d’humeur). Les effets indésirables sont plus accentués.
Chez le toxicomane qui s’administre la morphine ou l’héroïne par voie intra-veineuse,
ces effets indésirables sont connus et non dissuasifs car ils préludent à l’effet de "rush"
ou de "flash" (= sensation agréable de chaleur au niveau abdominal, suivie d’un état
d’euphorie et de bien-être).
La dépression respiratoire est la cause principale des décès par surdose (= overdose).
La morphine agit en réduisant la sensibilité des centres respiratoires situés dans le tronc
cérébral aux diminution du taux de dioxygène et à l’augmentation du taux de CO 2
circulants. Le réflexe de toux est également inhibé par une action au niveau du " centre
de la toux " du bulbe rachidien.

Au niveau du système cardiovasculaire la morphine produit une dilatation des
vaisseaux. D’où, l’hypotension observable chez les patients sous morphine.
On observe aussi :
- une vasodilatation cutanée responsable de rougeurs, avec prurit (démangeaisons) et
suées au niveau du tronc et de la face ;
- une baisse des taux d’hormone hypophysaire LH et FSH expliquant l’aménorrhée et la
stérilité passagère et réversible observable chez les femmes toxicomanes a l’héroïne.
L’intoxication chronique entraîne une anorexie suivie d’une anémie et d’un
amaigrissement pouvant devenir très important.
2. Ils entraînent surtout tolérance et dépendance
 La morphine fixée de manière chronique sur les récepteurs opioïdes (=
morphiniques) à la place des enképhalines entraîne deux réactions
compensatrices de la part de l’organisme.
 Une diminution de la synthèse d’enképhalines associée à une diminution du
nombre de récepteurs opioïdes. L’inhibition liée à l’enképhaline ou à la morphine
est alors de moins en moins efficace. Il y a obligation d’augmenter les doses de
drogue pour conserver les mêmes effets, c’est la tolérance
(pharmacodynamique).
À cette tolérance pharmacodynamique s’ajoute la tolérance pharmacocinétique qui
liée à un accroissement de vitesse de dégradation de la drogue par l’organisme.
 À la suite d’un arrêt de prise de drogue, la synthèse les enképhalines nécessite
une quinzaine de jours pour reprendre normalement. Pendant ce délai elles
n’exercent plus leur rôle modérateur, ni dans la moelle épinière où le message
douloureux est exacerbé, ni dans le cerveau où la diminution brutale de la
production de dopamine entraîne de nombreux troubles : diarrhée, sudation,
larmoiement, tremblements, agitation (dans le cas d’une abstinence
morphinique). C’est la dépendance physiologique ou physique à laquelle
s’ajoute la dépendance psychologique ou psychique (irritabilité, angoisse,
dépression etc.) liée à la recherche du plaisir provoqué par la drogue et qui
caractérise l’état de manque (qui augmente au fur et à mesure de la prise des
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prises de drogue). L’intoxiqué, recherche alors activement de la drogue dans le
seul but de faire disparaître ces troubles.
Alors que la dépendance physique disparaît après une quinzaine de jours d’abstinence, la
dépendance psychique peut subsister plusieurs années après l’arrêt de consommation (et
être réactivé par des facteurs de l’environnement qui sont associés au produit).
La surdose (= overdose) n’est pas une conséquence de la tolérance qui « oblige » à
toujours augmenter les doses. Les décès sont généralement dus à trois causes :
- l’utilisation de mélanges qui incluent l’alcool ou les benzodiazépines :
- l’utilisation d’un produit d’origine inhabituelle (davantage concentré) ;
- une reprise de drogue aux doses habituelles après une période d’abstinence (perte de
tolérance).
3. L’arrêt de prise de drogue est toujours délicat
 Le syndrome de sevrage brutal (= arrêt de la prise de drogue) entraîne :
écoulement nasal, larmoiement, bâillements, frissons, hyperventilation,
hyperthermie, mydriase (dilatation de la pupille), myalgies, diarrhées,
vomissements et une anxiété pouvant entraîner des tendances suicidaires. Ces
signes apparaissent 6 à 10 heures après la dernière prise de morphine, atteignent
un pic d’intensité au bout de 48 à 36 heures.
 Pour limiter ces effets, le protocole de sevrage consiste à diminuer
progressivement la dose de drogue (ou de produit de substitution) sur une longue
période. Un suivi médical et une aide psychologique sont indispensables
► TP 2. Niveau d’action des drogues



CONCLUSION
La morphine (exogène) est un agoniste des enképhalines (endogènes).
Selon l’O.M.S. on appelle drogue toute substance pouvant provoquer
une toxicomanie qui se caractérise par la prise périodique de
substances psychotropes, laquelle va engendrer le double phénomène
de tolérance et de dépendance.
La plupart des drogues (héroïne, nicotine, alcool, cocaïne, principe actif
du cannabis, ecstasy) ont des modes d’action différents mais agissent
finalement toujours sur les neurones dopaminergiques du système de
récompense.
► FIGURE 5. Mode d’action des drogues sur le système de récompense dans
Accompagnement des programmes de 1e ES.

Quelle que soit la substance, pour un toxicomane, l’arrêt de la prise de
drogue nécessite la mise en application d’un protocole de sevrage qui
implique un suivi médical prolongé et une aide psychologique.
POUR EN SAVOIR PLUS
► Informations sur les drogues et les toxicomanies
http://www.drogues.gouv.fr/
► Informations sur les drogues et les toxicomanies http://www.grica.fr/
► Les Drogues dans Bac to Basic - La Recherche n°365 de juin 2003 (niveau
lycée)
► Le plaisir et la douleur
http://www.lecerveau.mcgill.ca/flash/d/d_03/d_03_cr/d_03_cr_que/d_03_cr_que.ht
ml (lycée)
► La douleur et la morphine
http://www.inrp.fr/Acces/biotic/neuro/douleur/html/morphine.htm (niveau
universitaire)
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► Le marché mondial de la drogue http://www2.aclyon.fr/enseigne/histoire/drogue2.html (niveau lycée)
► Toxicomanie http://www.kb.upsud.fr/kb/niveau2/medecinegene/Guides/T2/Toxico.htm (niveau universitaire)
► Le cannabis : quelques points scientifiques
http://www.snv.jussieu.fr/vie/dossiers/cannabis/thc.htm#plante
► Drogues, dépendance et dopamine dans La Recherche n° 306 de février
1998 (niveau universitaire)
► Le point sur quelques drogues toxicomanogènes dans APBG n° 4-1999
(niveau universitaire)
► Une compilation récente sur le Cannabis et ses effets (2007)
http://www.univrouen.fr/servlet/com.univ.utils.LectureFichierJoint?CODE=1106311066808&LANG
UE=0
► Le cerveau à tous les niveaux http://lecerveau.mcgill.ca/flash/index_d.html