02/12/2013 KHALED Louisa L2 Génétique Médicale Dr

GENETIQUE MEDICALE – Hétérogénéité des maladies génétiques
02/12/2013
KHALED Louisa L2
Génétique Médicale
Dr Martin Krahn
Relecteur 6
10 pages
Hétérogénéité des maladies génétiques
Le diaporama du cours se trouve sur l'ENT.
A) Contexte
Lorsque l'on parle de la relation entre le génotype et le phénotype, on est loin du schéma simple où
une mutation dans un gène donné serait à l'origine d'une maladie donnée. En réalité, il existe 3
niveaux d'hétérogénéité :
•allélique
•génétique
•clinique
B) Notions essentielles
I. Hétérogénéité allélique
Allèles : constituent des versions alternatives d'un même gène différant par leur séquence d'ADN.
1/10
Plan
A. Contexte
B. Notions essentielles
I. Hétérogénéité allélique
II. Hétérogénéité génétique
III. Hétérogénéité clinique
IV. Exemple des dystrophies musculaires
C. Hétérogénéité et génétique médicale
I. Notion de stratégie diagnostique
II. Notion de multigénisme et gènes modificateurs

GENETIQUE MEDICALE – Hétérogénéité des maladies génétiques
Exemple: pour un gène donné à un endroit particulier, on a
une séquence normale. Toute variation (c'est-à-dire une
mutation) correspond à une version alternative de la
séquence de référence et donc à un allèle différent .
Il y a donc autant d'allèles différents que de variations
par rapport à la séquence normale (région codante ou non
codante) (ce n'est pas un cumul de mutations).
Il y a une diversité de mutations pour un gène donné qui
peut être très important (spectre mutationnel large).
Certaines de ces mutations peuvent conduire à une pathologie.
La connaissance de cette diversité conduit à choisir une technique d'analyse spécifique.
Hétérogénéité allélique: multiplicité des mutations possibles dans un même gène.
→ Un gène qui renvoie à une maladie peut présenter plusieurs mutations différentes.
Ex : la mucoviscidose est une pathologie autosomique récessive qui concerne une mutation du gène
CFTR. Au niveau de ce gène, il y a de très nombreuses mutations (plus de 500 différentes
décrites) qui peuvent conduire à la maladie. Une trentaine de ces mutations sont cependant plus
fréquentes que les autres (chez 70% des patients). Cela aura des conséquences sur la démarche
diagnostique car on fera des recherches ciblées sur ces mutations en priorité (et si on ne trouve rien
on cherchera dans la totalité du gène en utilisant d'autres techniques).
2/10

GENETIQUE MEDICALE – Hétérogénéité des maladies génétiques
Diagnostic moléculaire direct stratégie :
II. Hétérogénéité génétique
Hétérogénéité génétique : multiplicité des gènes impliqué dans la survenue d'une même
maladie donc d'un même phénotype.
Des mutations dans différents gènes peuvent conduire à une même expression clinique.
Ce n'est pas le cumul de différents gènes mais bien des mutations dans un gène ou dans un autre
aboutissant aux même manifestations cliniques.
(attention ce sont des mutations non simultanées ! Il a bien insisté sur le fait que c'est un seul de
ces gènes qui est muté à chaque fois et non pas tous en même temps)
Ex : la neuropathie périphérique est un trouble moteur et/ou sensitif dû à des mutations qui touchent
des protéines essentielles au fonctionnement de l'axone ou de la myéline (biopsie nerveuse ) avec
des anomalies de vitesse de conduction nerveuse ou des amplitudes de potentiels (observées par
électro-neuro-myogramme). Il existe plus de 20 gènes différents qui conduisent à une neuropathie
périphérique.
3/10

GENETIQUE MEDICALE – Hétérogénéité des maladies génétiques
III. Hétérogénéité clinique
Hétérogénéité clinique : Mutations dans un même gène qui peuvent conduire à des phénotypes
différents et donc à diverses maladies.
→ Un gène A pourra donner le phénotype
A, B ou C. Cela est difficile à démontrer
sur un plan physiopathologique.
- Parfois cela dépend du type de mutation :
par exemple dans le gène A, une mutation à
un certain endroit donne le phénotype A et une mutation à un autre endroit de ce même gène est à
l'origine du phénotype B.
Exemple de la mucoviscidose : il y a des formes avec une atteinte pulmonaire et digestive et
d'autres avec juste une atteinte pulmonaire.
- Parfois la même mutation conduit selon la personne à des phénotypes différents (difficile de
trouver des explications)
ex : laminopathie où il y a une mutation des gènes de la lamine A/C :
→ possibilité d'atteinte de tissus spécifique du genre myopathie d'Emery- Dreifuss,
cardiomyopathie dilatée, neuropathie isolée...
→ ou possibilité d'atteinte systémique comme la progéria qui correspond à un vieillissement
prématuré
Schéma récapitulatif :
4/10

GENETIQUE MEDICALE – Hétérogénéité des maladies génétiques
IV. Exemple des dystrophies musculaires
•Physiopathologie :
Affections dégénératives primitives de la fibre musculaire d'origine génétique (nombreuses causes
protéiques possibles).
•Présentation clinique :
- Atteinte de l'appareil locomoteur (muscles striés squelettiques) : atrophie et faiblesse musculaire
jusqu'à la perte de la marche
- Atteinte cardio- respiratoire (pas tout le temps, rend la pathologie plus sévère)
•Présentation histologique (biopsie musculaire) :
- Phénomène de nécrose-régénération : anomalie génétique qui conduit à une dégénérescence de la
fibre musculaire et à des phénomènes de régénérations qui essaient de compenser cette
dégénérescence. Formation d'un cycle nécrose – régénération qui s'épuise et remplacement des
fibres musculaires par du tissu fibreux.
Les dystrophies musculaires ne sont qu'un sous groupe hétérogène des myopathies.
5/10