Etude de la morphine endogène dans le système nerveux de
Sommaire
UNIVERSITE LOUIS PASTEUR-STRASBOURG I
SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
THESE
Présentée par
Muller Arnaud
en vue d’obtenir le grade de
Docteur de l’Université Louis Pasteur de Strasbourg
Etude de la morphine endogène dans le système
nerveux de mammifères
Soutenue publiquement le 17 octobre 2008
Membres du jury
Directeur de Thèse : Dr Yannick GOUMON
Rapporteur Interne : Pr Pierrick POISBEAU
Rapporteur Externe : Pr Martine DAOUST
Rapporteur Externe : Dr Jean-Christophe DELOULME
Examinateur : Dr Dominique AUNIS
Sommaire
Sommaire
Je tiens à remercier,
Le Dr. Dominique Aunis pour m’avoir accueilli au sein de son unité.
Le Dr. Yannick Goumon pour son m’avoir transmis son amour des Sciences, en espérant
avoir un jour sa persévérance. Merci aussi pour m’avoir fait confiance et pour m’avoir laissé
libre dans mes recherches et dans ma soif de nouvelles techniques. Et surtout merci pour tous
les bons moments qu’on a passé ensemble, vivement le prochain congrès de la FENS.....
Le Dr. Marie-Hélène Metz-Boutigue pour le temps et la confiance qu’elle m’a accordé, pour
son aide précieuse dans l’obtention de me DEA. En espérant vous recroisez bientôt dans un
sommet pyrénéen.
Le Pr. Poisbeau, le Pr. Daoust et le Dr. Deloulme pour avoir évalué ce travail.
L’ensemble du personnel de l’Unité 575 pour son soutien et sa bonne humeur, et plus
particulièrement Alexis et Elise pour leur aide précieuse et pour m’avoir supporté si
longtemps, Guy, Martine et Monique pour avoir transmis leur savoir et m’avoir presque
accueilli dans leur équipe.
Tous mes amis du centre de neurochimie pour les bons moments passés durant ces 4 ans, plus
particulièrement Marc, Morgane pour nos virés nocturnes, Peiman pour ta passion de la
littérature et ce voyage que je n’oublierai jamais.
Tous mes amis. La liste est trop longue pour vous remercier tous. Meinau forever, on se
revoit tous au prochain match du racing…
Wendela. I meet you the week before my thesis in Chamonix, hope to climb lot of other summit
with you.
Ma famille, plus particulièrement mes parents qui ont toujours été là pour moi et qui m’ont
soutenu dans mes choix, mon frère pour son expérience de la morphine et des drogues sans
produit, ma mamie, ma mamama et mon papy en espérant qu’il se rétablisse au plus vite.
Sommaire
Sommaire
Sommaire
Sommaire ............................................................................................................. 5
Abréviations ................................................................. Erreur ! Signet non défini.
Liste des figures ................................................................................................. 13
Liste des tableaux .............................................................................................. 16
Rappels bibliographiques ................................................................................. 18
1) La morphine: historique de son utilisation ....................................................................... 20
2) L’utilisation de la morphine et de ses dérivés en milieu hospitalier ................................ 22
3) Le catabolisme de la morphine et ses métabolites ........................................................... 22
3.1 Le catabolisme de la morphine. .................................................................................. 22
3.2 Les métabolites dérivés du catabolisme de la morphine ............................................ 24
4) Les transporteurs de la morphine ..................................................................................... 25
4.1 Les ABC transporteurs (ATP Binding Cassette) ........................................................ 25
4.2 Les Organic Anion Transporter Polypeptide (OATPs) .............................................. 28
5) Les protéines liant la morphine ........................................................................................ 28
6) Les récepteurs à la morphine ........................................................................................... 29
6.1 Découverte des récepteurs opioïdes. .......................................................................... 29
6.2 Structure du récepteur µ et voie de transduction du signal. ....................................... 30
6.3 Les différents variants de récepteur µ. ...................................................................... 31
6.4 Distribution des récepteurs µ ..................................................................................... 33
6.5 Existe-t-il un récepteur spécifique à la M6G ? ........................................................... 34
7) Les effets biologiques de la morphine et de la M6G ....................................................... 35
7.1 Effets analgésiques de la morphine ............................................................................ 35
7.2 Effets sur le système respiratoire ............................................................................... 38
7.3 Effets sur le système gastro-intestinal ........................................................................ 38
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
1
/
195
100%
