Synthèse et dégradation des Nucléotides

Synthèse et dégradation des Nucléotides:
Fonctions:
- Précurseurs des ARN et de l’ADN
- Molécule riche en énergie chimique: ATP (GTP)
- Composants de cofacteurs: NAD, FAD, FMN, coenzyme A, S-adénosyl
méthionine
- Composants d’intermédiaires biosynthétiques: UDP-glucose
- Messagers secondaires: AMPc, GMPc
Voie de synthèse « de novo »: acides aminés, ribose 5-P, CO2 et NH3
Recyclage à partir des acides nucléiques: bases et nucléosides
Pool cellulaire de nucléotides: <1% du total nécessaire pour la réplication de
l’ADN et la transcription (exception: ATP)
Synthèse « de novo » de l’AMP et du GMP :
1. Voie du pentose phosphate:
Ribose 5-P + ATP → PRPP + AMP
PRPP synthétase
Acides aminés, cofacteurs
Cible thérapeutique
eucaryote
10 étapes: IMP
1 ribose 5-P
6 ATP (1 pour PPi)
2 glutamine (NH4+)*
1 aspartate (NH4+)
1 glycine (2C et 1N)
2 formyl H4 Folate (1C)
1 HCO3- (1C)
Régulations spécifique et non
spécifique:
Assurer un équilibre de
synthèse des deux
nucléotides AMP et GMP
Synthèse « de novo » de
l’UMP, de l’UTP et du CTP:
Carbamoyl Phosphate synthétase de
type 2 (cytoplasmique)
1 aspartate
1 carbamoyl phosphate
1 NAD+
1 PRPP
3 ATP (2 pour Pi)
1 Glutamine (NH4+)
Régulation par CTP
Production des Nucléosides TriPhosphates (NTP):
AMP + ATP ↔ 2ADP
Adénylate kinase
(ATP synthase → ATP)
(glycolyse → ATP)
NMP + ATP ↔ NDP + ADP
Nucléoside monophosphate kinases spécifiques de la base
NDP + ATP ↔ NTP + ADP
Nucléoside diphosphate kinases spécifiques de la base et du pentose
Production des
déoxyRIBONUCLEOTIDES
(dNDP)
Régulation de l’activité générale et de la spécificité de
substrat de la ribonucléotide réductase par le dATP, dTTP,
dGTP et l’ATP:
dUDP
Production de dTMP à partir
du dUMP
Thymidylate synthase:
CH3-H4 folate
Sérine
PLP
NADPH
2 cibles thérapeutiques
Carence en folate:
Défaut de synthèse de dTMP →
Incorporation d’uracile dans l’ADN →
Mécanisme de réparation de l’ADN →
cassures dans l’ADN → cancer,
maladies cardiaque et/ou cérébrale
dTTP
dTDP
Catabolisme des purines en
acide urique et allantoïne:
Xanthine oxydase:
Flavoenzyme à 4 centres Fe-S
Catabolisme des purines en
acide urique et allantoïne:
Acide urique: dalmatien!
Allantoïne: autres
Solubilité ≠ des catabolites dans
l’eau…
Hyperuricémie et goutte:
Causes: génétiques, alimentaires, hémopathies et leur traitements
Facteurs déclanchant: chirurgie, microtraumatismes
Conséquences: cristaux d’urate radiotransparents → arthrite, lithiase urinaire,
tophus
Traitements: régime et allopurinol (inhibiteur de la xanthine oxydase)
Catabolisme des pyrimidines:
Ex: thymine
(→ NH4+ et HCO3-)
Methylmalonyl-semialdehyde
↓
↓
Methylmalonyl CoA → Succinyl CoA
Coenzyme B12
Recyclage des purines et pyrimidines libres:
Recyclage des bases libres générées par le catabolisme des nucléotides
Purines:
Adénine + PRPP → AMP + PPi
(Adénine phosphorybosyl transférase)
Guanine + PRPP → GMP + PPi
Hypoxanthine + PRPP → IMP + PPi
(Hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transférase)
Pyrimidines: idem?
Syndrome de Lesch-Nyhan
PRPP et acide urique élevés
Les enzymes de la voie de synthèse des nucléotides comme
cibles thérapeutiques du cancer:
Glutamine amidotransférases
Thymidylate synthase (Fluoro-uracile)
H2 folate reductase (Folate)
folate
Un second messager intracellulaire
important: l’AMP cyclique (AMPc):
Récepteurs au glucagon, à l’adrénaline, à la
TSH,…
Gsα
Adénylate cyclase membranaire
(Guanylate cyclase: GMPc)
Phosphodiestérases: fin du signal (cibles
thérapeutiques)
GMPc ↑
La Protéine Kinase A (PKA), une cible de l’AMPc:
Protéine Kinase AMPc dépendante
Cibles de la PKA:
glycogène synthase et phosphorylase kinase, protéine phosphatase-1,
phosphofructokinase, facteurs de transcription (CREB),…