DU NUVEAU DANS LE TRAITEMENT DU DIABETE DE TYPE2

DU
DUNUVEAU
NUVEAUDANS
DANSLE
LETRAITEMENT
TRAITEMENTDU
DUDIABETE
DIABETEDE
DE
TYPE 2
TYPE 2
LES INCRETINO MIMETIQUES
LES INCRETINO MIMETIQUES
Les incrétines sont des hormones intestinales, sécrétés après le repas (ingestion
des glucides et d’acides gras essentiellement) qui stimule la sécrétion d’insuline
sécrétée.
Les deux principales hormones intestinales sont :
Le GIP (Glucose-dependant Insulinotropic Polipeptide)
et
GLP1 (Glucagon Like Peptide 1)
En peu d’histoire :
1902 : Première observation d’un effet « intestinal » sur la sécrétion
pancréatique
1932 : Première définition des incrétines « hormones intestinales stimulant la
sécrétion pancréatique »
1964 : Démonstration de l’effet « incrétines »
1973 : Indentification de GIP
1986 : Démonstration que l’effet incrétines est réduit chez le diabétique
de type 2
1987 : Indentification du GLP1
1995 : Identification de l’enzyme DPP4 et de son rôle
Le GLP1 a des effets physiologiques particulièrement intéressants sur le plan du
métabolisme glucidique.
En effet :
- GLP1 potentialise la sécrétion d’insuline induite par la glucose
- Freine la sécrétion de glucagon
- Ralentit le vindage gastrique
- Diminue la prise alimentaire
- Induit la sensation de satiété
Il faut préciser qu’en présence des glycémies normales ou basses, il n’y a pas de
stimulation d’insuline donc pas de risque d’hypoglycémies.
Et la sécrétion de glucagon en cas d’hypoglycémie dans le cadre de la contre
régulation n’est quant à elle pas affectée par le GLP1.
Chez les diabétiques de type2, il existe une diminution de la sécrétion de GLP1.
Il est intéressent de noter le caractère gluco-dépendant du GLP1, c'est-à-dire que
lorsque la glycémie arrive dans les valeurs normales-basses, la stimulation de la
sécrétion d’insuline et la freination du glucagon s’arrêtent afin d’éviter
l’hypoglycémie.
La voie de développement pharmacologique
Le GLP1 est une petite hormone de 30 acides aminés.
Sa forme active st le GLP1 7-36. Par voie orale est détruit immédiatement dans
l’estomac (comme l’insuline), par une enzyme appeler : DPP-4(dipeptylpeptodase 4) présente dans les membranes de bordures en brosse intestinales et
rénales, à, la surface des capillaires et dans la circulation, le dégrade
extrêmement rapidement en quelques minutes sous forme inactive (GLP1 9-36).
Donc l’utilisation thérapeutique du GLP1 natif est donc très limitée.
Deux approches thérapeutiques ont et développer :
1. Le développement d’analogues du GLP1 résistant aux l’action de
la DPP-4
2. Le développement d’inhibiteurs de la DPP-4 qui prévient la dégradation
du GLP1 7-36 et prolongeant ainsi la duré de vie du GLP1 actif et de ces
actions bénéfiques sur hémostase gluciydique.
Les analogues du GLP1
Les analogues du GLP1 sont des peptides synthétiques similaires au GLP1.
Ils sont en effet agoniste direct sur les récepteurs du GLP1 situées au niveau
des îlots de Langerhans et des autres organes .
Il y a deux groupes principaux d’analogues résistants à l’enzyme DPP-4
(Tableau2)
L’un est basé sur un peptide isolé à partir de la salive d’un lézard « héloderme
suspectum » ;
Ce peptide (Exénatide ou exendin 4) est asses similaire en terme de structure
et de propriétés au GLP1 original.
L’autre est basé sur un processus de liaison à une grosse molécule stable,
comme l’albumine, à travers laquelle l’analogue acquiert la stabilité
métabolique de la molécule (Liraglutide).
Malheureusement, les deux analogues ne peuvent pas administrer per-os mais
seulement par voie sous-cutanée.De plus, leur courte durée d’action impose
1 à 2 injections sous-cutanées par jour ;
Des formes de longue durée, sont en voie de développement, et permettent à
terme une injection hebdomadaire, voir mensuelle.
Les Inhibiteurs de la DPP-4
Les inhibiteurs de l’enzyme DPP-4 sont capables d’augmenter de 4 à 6 fois
les concentrations endogènes de GLP1 actif.
Les deux molécules en cours de développement le plus avancées sont la
Vildagliptine et la Sitagliptine.
Un des avantages majeur de cette molécule est la prise par voie oral sous la
forme des comprimés, rapidement absorbé et avec une excellente
biodisponibilité.
Les inhibiteurs d’DPP-4 :
- Stimulent la sécrétion d’insuline
- Freinent celle de glucagon
- Diminuent la production hépatique de glucose
- Améliorent ainsi le profil glycémiques nycthéméral
Efficacité des analogues du GLP1 et inhibiteurs de la DPP-4
Il n’y a pas d’étude qui compare entre eu les différents représentants des
agonistes du GLP1 et des inhibiteurs de DPP-4.
Globalement :
Les analogues du GLP1 :
Sont en peut plus efficace en terme d’HbA1c avec une réduction soutenue de
l’HbA1c dans les études de durabilité.
En plus entraîne une perte de poids significative et continue.
Mais, cette efficacité intéressante ce fat au prix de 1 à 2 injection par jour, et
d’effet secondaire fréquents à type de nausées.
Les inhibiteurs de la DPP-4 :
Entraînent une réduction de l’ordre de 1% de l’HbA1c avec une petite
supériorité pour la vildagliptine.
Les avantages considérables de ces molécules sont leur excellente tolérance,
la quasi absence des hypoglycémies.
Place des analogues du GLP1 et des inhibiteurs de DPP-4
dans le traitement du diabète de type 2
Pour l’instant leur efficacité sur l’HbA1c n’est pas supérieure aux molécules
de référence que sont les biguanides et les sulfamides.
Les indications sont donc en bithérapie en addition à la metformine,
sulfamides ou glitazones chez des diabétiques de type 2 non contrôlés par ces
seules molécules en monothérapie
Les études de prévention diabète, de prévention cardio-vasculaire et du
durabilité sont en cours.
CONCLUSION
Les caractéristiques biologiques uniques du GLP1 et son efficacité
antidiabétique sont à l’origine d’une nouvelle stratégie thérapeutique très
prometteuse.
Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de la DPP-4 et d’analogues de
GLP1 parait donc important, en terme de mode d’action, d’efficacité et de
tolérance.
L’effet sur les cellules bêta est particulièrement intéressant vis-à-vis de la
préservation de l’insulinosécrétion et justifierait aussi leur place à un stade
précoce de la maladie diabétique.