Dyslipidémie en greffe d`organes

Dyslipidémie en greffe d'organes
Istvan Mucsi
Centre universitaire de santé McGill,
Montréal, Québec, Canada
Objectifs
• 1) Connaître les causes de dyslipidémie après
greffe d’organes
• 2) Décrire le traitement conventionnel chez le
patient greffé présentant une dyslipidémie
• 3) Décrire les modifications du traitement
immunosuppresseur chez le patient greffé
présentant une dyslipidémie
55 ans vieux mâle, 2 ans après transplantation rénale pour la maladie rénale
en phase terminale secondaire à la néphropathie à IgA. Pas d'antécédents de
rejet. Immunosuppression actuelle : tacrolimus 6 mg/jour, trough tacrolimus
level 4-5; mycophenolate mofetil 2 g/jour (trough level au-dessus de 1.6);
prednisone 5 mg/jour. Il exerce 3-4 fois par semaine, reçu des conseils
diététiques, sans changement dans les lipides. Serum creatinine 140, pression
arterielle 120-130/80 Hgmm en moyenne (à la fois à la maison et au bureau).
Le profil lipidique: LDL-cholesterol 2.9, triglycerides 2,1. Que suggéreriez-vous
à faire:
A.
B.
C.
D.
ne rien faire, continuer le traitement en cours
démarrer une statine
arrêter la prednisone
démarrer une fibrate
GFR ml/min/1,73 m2
Le cycle de l'IRT
120
15
transplantation
dialyse
La mortalité cardiovasculaire chez les receveurs de greffe de rein
la population générale
Les receveurs
de greffe rénale
Age (en années)
Djamali, A. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:623-640
Copyright ©2006 American Society of Nephrology
le traitment des maladies
cardio-vasculaires après
transplantation rénale
Shirali, A. C. et al. Clin J Am Soc
Nephrol 2008;3:491-504
Copyright ©2008 American Society of Nephrology
Épidémiologie et étiologie
Quelle est la proportion de greffés du rein a le contrôle sous-optimal du
taux de cholestérol LDL?
A.
B.
C.
D.
10%
20%
30%
50% ou plusieurs
Épidémiologie de la dyslipidémie chez les
receveurs d'organes solides
• 93% après une greffe de coeur
• 52% après une greffe du poumon
• 66% après une greffe de foie
• 60% après une greffe de rein
Postgrad Med. 2008 Apr;120(1):43-9.
Patients (%)
La majorité des receveurs de greffe ont équivalent de la fonction
rénale à l'étape 3 CKD ou pour le pire (Royaume-Uni de données)
eGFR > 60
eGFR 30–59
eGFR 15–29
eGFR < 15
19.074 patients adultes atteints d'un greffon rénal fonctionnel à la fin de l'année 2005
UK Renal Registry Report 2006. Chapter 1.
Current Diabetes Reports 2009, 9:305–311
Immuno-suppression
and atherogenesis
Effets métaboliques de communes
des agents
immuno-suppresseurs
CSA
TAC
SRL
dyslipidémie
++
+
+++
Hypertension
++
+
-
NODAT
+
+ (+)
-
MMF AZA
-
Steroid
-
++
-
-
++
-
-
++
Shirali, A. C. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:491-504
Impact de la dyslipidémie
Taux de cholestérol comme un facteur prédictif
indépendant de mortalité
Le risque relatif de décès
30
Mortalité après un an
Age = 20
25
Age = 40
Age = 50
20
Age = 60
15
10
5
0
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Cholesterol mmol/L
N = 676 RTRs vivant avec des greffes de fonctionnement à 1 an après la
transplantation
Roodnat J. Transplantation 2000;69:1704
risque relatif de cardiopathie ischémique chez les
patients plus d'un an après la transplantation rénale
de faibles niveaux de HDL-C est un des facteurs de risque
indépendants pour les événements indésirables chez les receveurs
de transplantation rénale
Transplant International: 23 (2010) 574–579
Traitement hypolipidémiant
Stratégies de réduction des lipides chez les
patients transplantés
•
•
•
•
•
statins
fibrates
résines qui se lient d'acide biliaire
inhibiteurs de l'absorption du cholestérol
nicotinic acid
• ??? Aura les receveurs de greffe les mêmes
avantages cardiovasculaires de traitement
hypolipidémiant comme sujets non-transplantés?
Stratification du risque cardiovasculaire
à faible risque
risque intermédiaire
risque élevé
Current Hypertension Reviews, 2011, 7,
CMAJ, October 18, 2011, 183(15)
Statins
• Les statines diminuent la synthèse du cholestérol et d'augmenter l'expression
des récepteurs des LDL qui améliore la clairance du LDL-c
• Fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine sont métabolisées par
différents enzymes du cytochrome P450 que les autres
• La cyclosporine augmente les niveaux sanguins de toutes les statines
• les statines peuvent également avoir des effets immunosuppresseurs (inhiber
la fonction naturelle des cellules NK et l'inhibition de complexe majeur
d'histocompatibilité de classe II médiation activation des lymphocytes T) et
effets anti-fibrotiques
• toutes les statines sauf l'atorvastatine et la fluvastatine exiger des réductions
de dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale
• Surveiller la fonction hépatique, CK - les patients peuvent avoir besoin de
réduire la dose, congé thérapeutique en cas d'effets secondaires
Inhibiteurs de l'absorption du cholestérol:
ezetimibe
• Monothérapie avec l'ézétimibe réduit le LDL-c d'environ 18%; Si
l'ézétimibe est combiné avec des statines, il peut en outre réduire le
LDL-c de 25%
• L'ézétimibe n'est pas approuvé pour utilisation chez les sujets
présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Il n'y a
aucune donnée n'est disponible quant à son utilisation chez des
sujets transplantés hépatiques à ce moment.
• chez les sujets avec de transplantation d'autres organes solides
l'ajout d'ézétimibe à une statine, ou de substitution des statines
chez sujets intolérants, est une option sûre et efficace
• La cyclosporine peut induire une augmentation de 2 à 12 fois les
niveaux de l`ézétimibe
ALERT: Assessment of Lescol in Renal
Transplantation
• Une étude randomisé, en double aveugle, contre placebo
contrôlée, multicentrique; 2102 Tx patients
• Fluvastatin (40 mg/d - 80 mg/d) ou placebo
• Outcome: la mortalité cardiaque, infarctus aigu du
myocarde, intervention coronarienne
The ALERT trial: effet de la fluvastatine sur la mort
cardiaque ou infarctus du myocarde non fatal
La mort cardiaque ou infarctus du myocarde définitive
Proportion des patients
(%)
18
p = 0.005
16
14
placebo
fluvastatin
12
10
8
6
4
2
0
0
0.5 1.0
1.5
2.0 2.5
3.0 3.5
4.0
4.5 5.0 5.5
6.0
Temps depuis la randomisation (années)
N = 2,102 RTRs patients recevant soit la fluvastatine ou
un placebo; suivi 5-6 ans
Holdaas H. Lancet 2003;361:2024
SHARP: structure de randomisation
Randomised
(9438)
Simva/Eze
(4193)
Simvastatin
(1054)
Placebo
(4191)
Not re-randomised
(168)
Randomised
(886)
Simv/Eze
(4650)
Médian de suivi de 4,9 ans
Perdu de suivi de la mortalité 1.5%
Placebo
(4620)
SHARP: Principaux résultats
• Principal résultat
• Les grands événements athérosclérotiques (décès
d'origine coronarienne, infarctus du myocarde, accident
vasculaire cérébral non hémorragique, ou de toute
revascularisation)
• Subsidiary outcomes
• Événements vasculaires majeurs (décès d'origine
coronarienne, infarctus du myocarde, accident
vasculaire cérébral tout, ou tout revascularisation)
• Composants de grands événements athérosclérotiques
• Principal résultat rénale
• Insuffisance rénale terminale (dialyse ou greffe)
Comparaison de SHARP avec d'autres études:
décès d'origine vasculaire
Events (% pa)
Trial
Allocated
LDL-C reduction
Allocated
control
Risk ratio (RR) per
mmol/L LDL-C reduction
LDL-C reduction
better
4D
p
Control better
151 (8.52)
167 (9.36)
66 (1.23)
73 (1.36)
AURORA
324 (6.87)
324 (6.86)
SHARP
361 (1.82)
388 (1.97)
Subtotal: 4 renal trials
902 (2.85)
952 (3.01)
0.94 (0.85 - 1.04)
0.27
23 other trials
3679 (1.05)
4230 (1.21)
0.85 (0.81 - 0.89)
<0.0001
All trials
4581 (1.20)
5182 (1.36)
0.86 (0.83 - 0.90)
<0.0001
ALERT
Difference between renal and non-renal trials:
99% or
95% CI
χ21 = 3.8
χ23= 0.9
(p = 0.82)
(p = 0.05)
0.5
0.75
1
1.5
2
Que dois-cible LDL Soyez?
• es receveurs de greffe doit être traitée comme risque CV élevé
• Des études suggèrent que des doses plus élevées de statine mieux
que le traitement moins intensif
• Certains ont suggéré LDL de 1,81 mM (70 mg%) pour les patients
à haut risque
• Aucune étude n'a encore montré une réduction significative de la
mortalité en fonction du niveau cible spécifique
• Alors que la réduction relative du risque peut être la même, le
bénéfice absolu est moins à l'LDL inférieur
• Pour un risque élevé (les diabétiques, maladie coronarienne),
envisager de cible de LDL très bas
Si les triglycérides être traités de receveurs
d'une transplantation?
• Il ya moins de données disponibles sur le bénéfice que pour le
LDL dans la population générale, pas de données chez les
receveurs de greffe
• Les fibrates augmentent le risque de rhabdomyolyse si elle est
utilisée avec une statine
• Certains experts suggèrent que pour traiter si > 10mM (885
mg%) (prévention de la pancréatite)
• Les directives actuelles recommandent de traiter si >3.4 5.6mM (3-500 mg%)
• La niacine (prolongée par intérim) peut être le meilleur choix,
mais elle est mal tolérée par tous en raison de rinçage
Toutes les déclarations sont vraies, exepté :
•
A. Le risque porté par le taux de cholestérol total élevé est
similaire chez les greffés que dans la population générale.
B. le taux de cholestérol HDL bas est un facteur de risque
cardiovasculaire chez les transplantés rénaux
indépendants du cholestérol total.
C. le traitement par les statines réduit la mortalité toutes
causes chez les receveurs de greffe de rein.
D. le traitement par les statines réduit les événements
cardiovasculaires chez les transplantés rénaux .
•
Protocoles immunosuppresseurs et
les dyslipidémies
Minimiser l'utilisation de glucocorticoïdes
• Des doses plus faibles administrées tôt après la greffe
• Le retrait complet, qui peut soit être effectuée au début après
la transplantation (environ trois à six mois post-opératoires)
ou à une date ultérieure (après un an)
• Évitement complet, qui le plus souvent a été utilisé avec un
régime immunosuppresseur à base inhibiteur de la
calcineurine et traitement d'induction avec d'anticorps
polyclonaux
(Transplantation 2010;89: 1–14)
(Transplantation 2010;89: 1–14)
(Transplantation 2011;91: 976–983)
Conclusions
Toutes les déclarations sont vraies, exepté :
A.
des stratégies de minimisation stéroïdes (stéroïdes retrait,
d'évitement des stéroïdes) permettra d'améliorer le profil
lipidique après la transplantation d'organe solide.
B. L'utilisation de belatacept améliore le profil lipidique par rapport à
inhibiteurs de la calcineurine chez les receveurs de greffe de rein
C. Améliorer le taux de cholestérol LDL a été éprouvée pour
améliorer la mortalité toutes causes.
D. L'utilisation de la rapamycine est associé à la dyslipidémie plus
prononcée par rapport aux inhibiteurs de la calcineurine .
55 ans vieux mâle, 2 ans après transplantation rénale pour la maladie rénale
en phase terminale secondaire à la néphropathie à IgA. Pas d'antécédents de
rejet. Immunosuppression actuelle : tacrolimus 6 mg/jour, trough tacrolimus
level 4-5; mycophenolate mofetil 2 g/jour (trough level au-dessus de 1.6);
prednisone 5 mg/jour. Il exerce 3-4 fois par semaine, reçu des conseils
diététiques, sans changement dans les lipides. Serum creatinine 140, pression
arterielle 120-130/80 Hgmm en moyenne (à la fois à la maison et au bureau).
Le profil lipidique: LDL-cholesterol 2.9, triglycerides 2,1. Que suggéreriez-vous
à faire:
A.
B.
C.
D.
ne rien faire, continuer le traitement en cours
démarrer une statine
arrêter la prednisone
démarrer une fibrate