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© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Progrès en Urologie (2008), Suppl. 7, S332–S337
Journal de l’Association Française d’Urologie,
de l’Association des Urologues du Québec,et de la Société Belge d’Urologie
ISSN 1761- 676X
Volume 18 - Septembre 2008- Numéro 5
Progrès en
Urologie
GESTION DES MÉTASTASES DU CANCER DE LA PROSTATE
Place de l’hormonothérapie dans le traitement
du cancer de prostate métastatique
Role of hormonotherapy in the treatment of metastatic prostate cancer
T. Lebret1, A. Méjean2,3
1Service d’Urologie, Hôpital Foch, Faculté de médecine Paris-Île-de-France-Ouest, UVSQ
2Service d’Urologie, Université Paris Descartes
3Service d’Urologie, Assistance Publique — Hôpitaux de Paris, Hôpital Necker
Résumé
La privation androgénique reste le traitement de référence de première intention du cancer de
prostate à la phase métastatique. Basés sur les agonistes de la LHRH, les schémas thérapeutiques
peuvent varier en incluant le blocage androgénique maximum, le traitement intermittent ou les
associations avec d’autres drogues comme les œstrogènes. Ces différents schémas conduisent à
des manipulations hormonales variées. En première intention, dès la confirmation diagnostique
des métastases, le traitement immédiat par aLHRH en continue est considéré comme la meilleure
option, le traitement intermittent peut être une option alternative.
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Summary
Androgen privation is considered as the referent first line treatment for metastatic prostate cancer.
Based on LHRH agonist, different therapeutic schedule included maximum androgenic blokage,
intermittent treatment and associations with other drugs like oestrogen leading to possible
hormonal manipulations. Since metastasis is confirmed, immediate treatment with continue LHRH
agonist is the French Association of Urology (AFU) AFU recommendations treatment for metastatic
prostate cancer but intermittent treatment can be considered as an option.
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Depuis les travaux de Charles Huggins dans les années 1940,
le traitement de l’adénocarcinome de prostate métastatique
repose sur l’hormonothérapie [1, 2]. En effet, si l’on exclut
les formes rares de cancer indifférencié, la suppression
androgénique reste la pierre angulaire de la prise en charge
de l’adénocarcinome prostatique en première intention à ce
stade de la maladie. En fait, la base de ce traitement repose
sur la privation hormonale qui induit l’apoptose de la cellule
tumorale sur le site primitif mais également au niveau de la
métastase. Tous types de cancers de prostate confondus,
malgré un taux de réponse initiale de plus de 85 %, ceux-ci
vont néanmoins évoluer vers l’hormono-résistance qui signe
une étape importante dans l’évolution de la maladie avec
alors, une survie moyenne de 18 mois [3].
Correspondance.
Adresses e-mail : [email protected] (T. Lebret) ; [email protected] (A. Méjean).
KEYWORDS
Prostate cancer;
Metastasis;
Hormonotherapy;
Luteinising hormone-
releasing hormone
agonist;
Anti-androgen;
Androgen
MOTS CLÉS
Cancer de prostate ;
Métastase ;
Hormonothérapie ;
Luteinising hormone-
releasing hormone
agonist;
Anti-androgènes ;
Androgènes

Hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate métastatique S333
Dans la prostate, la testostérone produite par les cellules
de Leydig du testicule stimulées par les hormones lutéini-
ques (LH), est convertie en dihydrotestostérone (DHT) par
l’action de la 5α réductase [4, 5]. La DHT, puissant andro-
gène, se lie aux récepteurs hormonaux prostatiques pour
stimuler les cellules tumorales. L’androgéno-suppression a
donc une action directe sur les cellules tumorales en indui-
sant leur apoptose. Malheureusement, ce traitement n’est
actif que temporairement avant que n’apparaisse le stade
d’androgéno-indépendance où les cellules reprennent leur
croissance effrénée en l’absence de stimuli androgénique
qui leur était auparavant nécessaire.
La castration chirurgicale et les œstrogènes ont été les
premiers traitements hormonaux proposés. En 1971, après
avoir travaillé sur les récepteurs de la LH-RH, Andrew
Schally synthétisa le premier agoniste [6, 7]. Cet agoniste
de la LH-RH (aLHRH) permettait alors d’obtenir une castra-
tion médicale efficace. Ce traitement s’est ensuite naturel-
lement imposé face à la castration chirurgicale, avec le
développement de nombreuses variantes commerciales :
triptoréline, gosériline, leuproréline et buseréline.
Il y a encore quelques années, le traitement du cancer de
prostate métastatique se résumait à un traitement hormo-
nal en attendant l’apparition de « l’hormono-résistance »
inéluctable, avant de proposer des chimiothérapies peu
efficaces en espérant un gain de survie de quelques semai-
nes. Avec la meilleure compréhension des mécanismes phy-
siopathologiques et l’accroissement de la pharmacopée ce
schéma est devenu caduque. Il existe maintenant plusieurs
lignes d’hormonothérapie et des nouvelles molécules pour
permettre de mieux contrôler l’évolution « naturelle » du
cancer de prostate. Un traitement par aLHRH, suivi d’un
blocage androgénique maximum, puis du retrait des anti-
androgènes pour ensuite proposer l’association aux œstro-
gènes avant la prescription du docetaxel est un exemple de
schéma actuel de prise en charge thérapeutique bien loin
de la simple pulpectomie irréversible des années 1980.
L’apparition de nouvelles molécules telles que les inhibi-
teurs de l’endothéline ou telles que celles des thérapies
ciblées ouvrent le champ à d’autres investigations et donc
à de nouvelles approches qui permettront, espérons le, de
gagner encore quelques mois ou quelques années de vie.
Le thérapeute doit néanmoins se rappeler que ce gain de
survie doit être associé à un maintien d’une qualité de vie
décente en utilisant non seulement la pharmacopée (bis-
phosphonate par exemple), mais aussi tous les moyens pour
lutter contre la sédentarité. Souvent il est possible de faire
appel à l’entourage ou aux aides sociales pour combattre
l’isolement de ces patients métastatiques souffrant d’une
maladie prostatique que l’on se doit de considérer comme
chronique. Au cours du traitement, l’urologue doit être pré-
sent en formant avec l’infirmière et le médecin traitant une
équipe qui régulièrement rencontre à tour de rôle le
patient, avec chacun sa fonction propre [8, 9].
Quel traitement de première intention ?
La castration chirurgicale permet d’obtenir très rapidement
une chute de la testostéronémie jusqu’à moins de 10 % de
la valeur normale. Les œstrogènes induisent également une
chute de la testostérone mais les effets secondaires impor-
tants de ce traitement ont conduit à son abandon en pre-
mière ligne de traitement hormonal [10, 11]. En fait, face à
ces deux premières options, l’utilisation des agonistes de la
LHRH (aLHRH) s’est maintenant imposée comme le traite-
ment de référence de première intention du cancer de
prostate métastatique. Les aLHRH obtiennent, après 3 à
4 semaines de traitement, des taux de testostérone équiva-
lents à la castration chirurgicale. Par son action agoniste,
ce traitement médical entraîne dans les premiers jours
après son administration un relargage temporaire d’andro-
gènes qui entraîne l’effet flare up. Celui-ci est rarement
symptomatique et peu être négligé dans la plupart des cas,
cependant, en cas de maladie très évoluée (polymétastati-
que, PSA > 500), il peut être évité par l’utilisation pendant
quelques jours d’anti-androgènes en néoadjuvant ; cela
permet en effet d’éviter une « poussée » symptomatique
(LUTS ou douleurs de métastases osseuses). En fait, ce phé-
nomène était surtout important il y a encore quelques
années, lorsque les patients étaient vus a des stades très
évolués de la maladie. Aujourd’hui, le plus souvent il n’est
pas obligatoire d’avoir recours à cette bithérapie compte
tenu de la faible masse tumorale généralement présente au
moment de l’installation du traitement. Après un mois de
traitement, les aLHRH entraînent à la fois une diminution
de LH et de testostérone. Les antagonistes de la LHRH ont
également été proposés pour éviter tout phénomène de
flare mais, à ce jour, peu d’études permettent de les pro-
poser en première intention. L’injection mensuelle, trimes-
trielle ou semestrielle, en fonction de la galénique, d’aLH-
RH permet ensuite d’obtenir au long cours un taux faible et
stable d’androgènes. De très nombreuses études ont mon-
tré l’équivalence de ces trois types de traitement (orchi-
dectomie, œstrogène et aLH-RH) en terme d’efficacité de
baisse de la testostéronémie [12-15]. La facilité d’emploi et
la réversibilité du traitement médical face à la castration
chirurgicale psychologiquement agressive, et les faibles
effets secondaires comparés aux œstrogènes ont donc
conduit naturellement à recommander de première inten-
tion l’utilisation en monothérapie les aLH-RH.
Le traitement hormonal a pour but de diminuer le taux
de testostérone circulante. Initialement, le seuil avait été
défini par la FDA (Food and Drud Administration) à 50 ng/dl
(0,5 ng/ml) [16]. Depuis, au vu de l’ensemble des publica-
tions sur les aLHRH et les comparaisons avec l’orchidecto-
mie, pour beaucoup, ce taux doit être abaissé à 0,2 ng/ml
[17]. Malheureusement, sans qu’on n’en connaisse la cause
exacte, parfois la castration chimique ne permet pas
d’obtenir ce taux de testostérone. Environ 10 % des
patients sous analogue de la LH-RH ont des taux trop élevés
[18]. Avant de parler d’androgéno-résistance, il est donc
important de vérifier l’efficacité du traitement par le
dosage de la testostérone.
La question parfois soulevée sur l’hormonothérapie
immédiate versus l’hormonothérapie différée a surtout été
étudiée sur les patients non métastatiques. Une seule
grande étude provenant du Medical Research Council por-
tant sur 934 patients comportait 500 patients avec une
atteinte métastatique. Dans cette étude, les résultats en
terme de survie ont montré qu’il n’y avait pas de différence
à débuter l’hormonothérapie immédiatement plutôt que
d’attendre que la métastase apparaisse symptomatique
[19]. À l’opposé, un bénéfice net a été constaté sur la sur-
venue des complications des métastases (fracture patholo-
gique, compression médullaire, obstruction urétérale). Ces
derniers éléments plaident en faveur d’un traitement

S334 T. Lebret, et al.
immédiat en cas de métastases connues, il paraît de plus
psychologiquement difficile de ne pas traiter un patient
présentant des métastases prouvées radiologiquement.
Anti-androgène – blocage
anti-androgenique maximum
En remplacement ou en association avec les aLH-RH, les
anti-androgènes (AA) sont également largement prescrits
dans le traitement du cancer de prostate. En monothéra-
pie, pour les patients non métastatiques, mais avec une
tumeur à haut risque ou localement avancée, le bicaluta-
mide en monothérapie a montré qu’il permettait d’obtenir
une survie équivalente à l’orchidectomie. À l’opposé, en
cas de cancer de prostate avec atteinte métastatique, ce
schéma thérapeutique ne peut pas être proposé car il a été
prouvé que les AA en monothérapie sont moins efficaces
que la castration chirurgicale [20].
La notion de blocage androgénique complet ou plutôt
maximum (BAM) a été développée dans les années 1980 [21,
22]. L’action princeps des AA sur les récepteurs androgéni-
ques prostatiques, associée à la diminution de la testo-
stéronémie par les aLH-RH, laissait espérer un effet théra-
peutique optimum. En fait, les AA permettent de bloquer
l’action du résidu de testostérone circulant, pouvant prove-
nir des androgènes surrénaliens. Plus de 8 000 patients
ayant un cancer de prostate métastatique ont été inclus
dans près de 30 études randomisées prospectives pour com-
parer la castration (chimique ou chirurgicale) et le BAM [23,
24]. Une récente méta-analyse a repris l’ensemble de ces
résultats, il apparaît qu’il n’existe pas de bénéfice à l’asso-
ciation conduisant au BAM pour les patients ayant des
métastases prouvées [25].
Le traitement intermittent
Le traitement intermittent a été suggéré pour, d’une part
limiter les effets secondaires chez les patients traités au
long court, et d’autre part diminuer le risque
« d’accoutumance » de la cellule prostatique à l’hormono-
thérapie et éviter ainsi de sélectionner les clones de cellu-
les résistantes [26]. Il faut distinguer le traitement séquen-
tiel où les périodes de traitement et les périodes de
fenêtres thérapeutiques sont définies à l’avance, et le trai-
tement intermittent proprement dit où les aLH-RH sont
administrés en fonction du taux de PSA. Lorsqu’un certain
seuil de PSA est atteint les aLHRH sont injectés (période on)
et ils sont arrêtés lorsque ce taux est redescendu (période
off). Les critères d’arrêt et de reprise du traitement varient
beaucoup dans la littérature, mais le plus souvent le seuil
de PSA à 4 ng/ml est choisi. À l’origine, sur un modèle ani-
mal (souris) où un modèle de cancer hormono-sensible a été
développé, Bruchovsky a testé ce schéma thérapeutique.
Au bout de cinq cycles on et off il a pu montrer qu’il retar-
dait l’apparition de l’androgéno-résistances de 51 ± 3 jours
à 147 ± 25 j [27, 28]. Peu de temps après, sur une lignée
cellulaire de cancer prostatique humain hormonosensible
(LNCaP), les mêmes constatations ont été réalisées (77 j vs
26 j), au bout de 15 semaines le PSA du groupe traité par
une hormonothérapie continue était multiplié par 7 alors
que dans le groupe du traitement intermittent il ne l’était
que de 1,9 seulement [29]. Ces résultats n’ont pas été
retrouvés ensuite par l’équipe de l’université de Washing-
ton qui sur la lignée LuCaP ne retrouva pas de bénéfice au
traitement intermittent [30]. D’autres modèles ont égale-
ment retrouvés une survie inférieure dans le groupe traité
par l’hormonothérapie intermittente [31, 32].
Le bénéfice attendu par l’hormonothérapie intermit-
tente réside en la possibilité de retour temporaire de la tes-
tostéronémie à la normale [33]. En fait, il a été montré que
celle-ci retrouve le seuil inférieur de la normale de 4 à
20 semaines après l’arrêt du traitement [34, 35]. En prati-
que, ce retour à la normale dépend de la longueur de la
période où le traitement a été donné. Dans l’étude de Hall
par exemple, après un traitement de deux ans par aLH-RH,
le retour à la normale ne s’est pas effectué avant six mois
[36]. Dans une étude prospective sur 68 patients qui ont
reçu un traitement hormonal en moyenne pendant neuf
mois, la médiane de normalisation de la testostéronémie
était à 7 mois. À 3, 6 et 12 mois respectivement 28 %, 48 %,
et 74 % des patients avaient retrouvé une testostéronémie
normale [37]. Plus la période de traitement avant l’arrêt de
l’aLHRH était importante, plus la testostéronémie a mis
longtemps pour redevenir normale. Au fil du temps, il ne
semble pas exister d’épuisement de ce retour à la normale.
Dans l’équipe de Crook, 73 % des patients retrouvaient une
testostéronémie normale après le premier cycle, 71 % après
le second [38]. À l’opposé, Olivier Bouchot, ne rapporte que
19 % de retour à la testostéronémie antérieure après 6,7
mois de traitement [39]. Dans cette étude, tous les patients
étaient métastatiques, ce qui explique probablement la dif-
férence avec les autres études où, en général, moins de
20 % des patients étaient M+.
Pendant la période off, de nombreuses études se sont
intéressées à la qualité de vie. Il en ressort que dans beau-
coup de domaines, spécialement sur la libido, les bouffées
de chaleur, le bien-être et le sentiment d’énergie retrou-
vée, les patients témoignent d’un très net bénéfice [39-42].
De plus, il a été montré que le traitement intermittent
diminuait la perte de la masse osseuse mesurée par la DMO
et, à ce titre, montrait un intérêt particulier chez les
patients traités au long cours [43].
Si le traitement intermittent apporte un bénéfice en ter-
mes de qualité de vie qu’en est-il du bénéfice attendu sur
le retard à l’hormonorésistance ? La première étude
publiée a été réalisée par le groupe de Vancouver sur
47 patients dont la moitié était métastatique. Seuls
15 patients ont fini le deuxième cycle (le premier ayant
duré en moyenne 73 semaines et le second 75 semaines).
Les auteurs rapportent un net bénéfice sur les effets secon-
daires et au total 15 % des patients avaient progressé vers
l’hormono-résistance avec un temps moyen de progression
de 166 semaines [44-46]. Depuis de nombreuses autres
études ont été publiées, l’hétérogénicité des populations
étudiées (premier ou deuxième intention de traitement,
patients métastasés ou non, après radiothérapie, après
prostatectomie…), les schémas thérapeutiques et surtout la
variabilité des paramètres choisis pour la reprise du traite-
ment ainsi que le type de traitement (aLH-RH, BAM…) ren-
dent les comparaisons très aléatoires (Tableau 1). Néan-
moins il est possible de synthétiser quelques données
simples. Premièrement sur les études qui ont un long suivi,
il apparaît que la durée des cycles « off » diminue au cours
de l’évolution des cycles successifs [47-51]. Deuxièmement,

S335 T. Lebret, et al.
Tableau 1. Principales séries de patients traités par hormonothérapie intermittente. Études année NPSA Median Indication pour
période “off”
Indication pour période “on”
Patients ayant fini le 1er cycle
Temps du 1er cycle
(median-mois)
Période “off” durée (mois) (%)
Patients ayant fini le 2nd cycle
Temps du 2nd
cycle (median-mois)
Durée de traitement (mois) (%)
Goldenberg [34] 1995 47
(10 N+ ; 14 M+)
158,0 (moyenne)
PSA < 4 dépend du PSA initial
<10: PSA >2,5 10-20 : PSA 5-15 >20: PSA 10-20
63 % 17 7,0 (41 %) 31 % 17,4 7,7 (45 %)
Higano [35] 1996 22 (2 N+ ; 5 M+) 25 PSA < 4 Dépend du PSA initial
PSA < 10 : rising PSA 10-100 : PSA 10-20 > 100 : PSA 20-40
68 % 15,8 6,0 (38 %) 9% 21 10,0 (51 %)
Grossfeld [53] 1998 61 16 si tt local PSA < 0,1
Pas de tt local PSA < 4
> 50 % du PSA initial 100 % 17 9,0 (53 %) 85 % 14,5 7,0 (48 %)
Crook [38] 1999 54 (4 N+ ; 35 M+) >10 PSA 10 75 % 15 8,0 (52 %) 37 % 14,4 7,0 (48 %) Kurek [40] 1999 44 PSA < 0,5 pT1B, PSA > 6
après PR, PSA > 3
59 % 20 11,6 (58 %) 29 % 17 8,0 (47 %)
Strum [52] 2000 52
(NR N+ ; 9 M+)
9,1 PSA < 0,01 PSA > 5 82 % 34,5 17,0 (48 %) 28 % 31,4 14,0 (30 %)
Bouchot [39] 2000 43 (43 M+) 47 PSA < 4 PSA > 20 91 % 18,7 6,7 (36 %) 81 % 11,9 3,8 (32 %) De Leval [51] 2002 35 (2 N+ ; 10 M+) 21 PSA < 4 PSA > 10 80 % 12,2 8,3 (58 %) 62 % 9,6 6,9 (61 %) Prapotnich [49] 2003 233
(16 N+ ; 43 M+)
PR 14,7 RTH 30,5 M +33,4
PSA < 4 PSA > 20
cinétique PSA >5/mois
79 % 19,6 9,8 (68 %) 39 % 14,3 9,7 (68 %)
Youssef [50] 2003 74
(8 N+; 9 M+)
11,4 PSA > 10 95 % 17,4 9,4 (54 %) 54 % 14 8,0 (57 %)
Pether [47] 2003 102
(11 N+ ; 23 M+)
18,5 PSA < 4 89 % 22 11,6 (53 %) 51 % 20 10,2 (51 %)
De la Taille [48] 2003 146 69
(moyenne)
Après PR < 0,01 Après XRT, PSA < 1 PSA < 4
Après PR, PSA > 4 sinon PSA > 10
80 % 21,6 10,5 (49 %) 43 % 14,2 6,8 (48 %)
Albrecht [42] 2003 107
(4 N+ ; 103 M+)
100 % >20 80 % > 80
80 % réduction du PSA et < 20
> 50 % du PSA nadir et PSA > 20
76 % 8,7 3,3 (38 %) 45 % 7,7 3,7 (49 %)
Sato [41] 2004 49 (8 N+ . 13 M+) 36 PSA < 4 63 % 19,1 10,7 (56 %) 12 % 16,9 8,6 (51 %) Peyromaure [33] 2005 57 RTH 3,8
sans RTH 4,5
3 mois après PSA indétectable
PSA >4 100 % 14
12,9
8,0 (57 %) 8,0 (62 %)
89 % 12
14
6,0 (50 %) 8,0 (57 %)
Youssef [50] 2003 74
(8 N+; 9 M+)
11,4 PSA > 10 95 % 17,4 9,4 (54 %) 54 % 14 8,0 (57 %)

S336 T. Lebret, et al.
plus la maladie est évoluée et plus la progression vers
l’androgéno-résistance apparaît vite. Par exemple, dans
l’étude de Youssef [50], la survie sans progression pour les
patients qui avaient une rechute biologique, une récidive
locorégionale ou des métastases osseuses était respective-
ment de 80 %, 67 % et 45 %. De même, dans l’étude
d’Albrecht les patients pouvaient être groupés en fonction
de la sévérité de l’atteinte métastatique et très nettement
les mêmes conclusions étaient retrouvées [42]. Sur un grand
nombre de patients (n = 146), Alexandre de la Taille enfin,
a constaté un taux de survie sans progression biologique de
93 % et 52 % respectivement sur les patients sans et avec
métastases (p = 0,004) [48]. Dans cette même étude, des
facteurs pronostiques ont pu être définis : le score de
Gleason > 7, une première durée de traitement off de
moins de un an, un âge inférieur à 70 ans. Ils sont tous en
faveur d’une hormono-résistance rapide associée à une sur-
vie sans progression courte.
En attendant les résultats des études en cours (SWOG-
9346, l’étude canadienne CTG PR.7, les études portugaises
SEUG-9401 et -9901, et l’étude TULP), la seule étude rando-
misée publiée portait sur 68 patients qui étaient randomisés
après trois à six mois de traitement hormonal lorsque le PSA
était inférieur à 4 pour recevoir soit un traitement hormo-
nal continu, soit intermittent [51]. Dans cette étude, le
seuil de reprise du traitement était arbitrairement choisi à
10 ng/ml de PSA. Les résultats étaient en faveur du traite-
ment intermittent mais le petit nombre de patients inclus
interdit de pouvoir analyser plus finement les sous popula-
tions, il semble néanmoins que la présence de métastases
soit un élément moins favorable pour le traitement inter-
mittent.
Si en terme de survie sans progression ou en terme de
survie globale il n’existe pas de bénéfice net prouvé pour le
traitement intermittent, la majorité des études sont, par
contre, en sa nette faveur en ce qui concerne l’améliora-
tion de la qualité de vie. Le traitement intermittent doit
donc être préférentiellement proposé aux patients sexuel-
lement actifs, disciplinés et compliants à la surveillance et
surtout aux patients qui répondent bien au traitement hor-
monal dès le premier cycle [52, 53].
Conflits d’intérêt :
T Lebret : activités de conseil pour AstraZeneca, Ipsen
pharma et Novartis.
A Méjean : aucun.
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