partie ii: etude pratique - Faculté de Médecine et de Pharmacie Fès
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DEDICACES C’est avec joie que je dédie ce travail...... A mes très chers parents A qui je dois tout, et pour qui aucune dédicace ne saurait exprimer mon profond amour, ma gratitude, ni mon infinie reconnaissance pour l’ampleur des sacrifices que vous avez fait pour pouvoir nous éduquer et nous voir heureux. Acceptez ce modeste travail qui n’est qu’un simple hommage de dévouement, de respect et de piété filiale. Que Dieu vous donnent santé et longue vie. A mes très chers frères et sœurs et à ma très chère nièce Pour l’affection qui nous lie, pour l’intérêt que vous portez à ma vie, pour votre soutien, votre compréhension et vos encouragements. Veuillez trouver dans ce travail le témoignage de mes sentiments les plus sincères et les plus affectueux. Que Dieu vous protège et vous procure santé et bonheur. A mes grands-parents, mes tantes, mes oncles et leurs familles En témoignage de ma grande affection, mon profond attachement et mon grand respect. A mes ami(e)s et leurs familles Trouvez dans ce travail le témoignage de mon amitié Je vous souhaite tout le bonheur que vous méritez. A tous ceux que j’aime et que j’ai omis involontairement de citer. REMERCIEMENTS Au professeur et président de thèse AMARTI RIFFI Afaf, Professeur et chef de service d’anatomie pathologique au CHU HASSAN II de Fès. Nous sommes infiniment sensibles à l’insigne honneur que vous nous faites en acceptant la présidence de notre thèse. Vous nous avez accueilli avec simplicité, bonté et gentillesse. Nous vous prions de trouver ici le témoignage de notre estime et notre profond respect. Au professeur et rapporteur de thèse BONO Wafae, Professeur et chef de service de médecine interne au CHU HASSAN II de Fès. Nous tenons à vous exprimer toute notre reconnaissance pour l’honneur que vous nous avez fait en nous confiant ce travail. Nous avons bénéficié de votre enseignement tant théorique que pratique et gardons de vous le souvenir d’une enseignante remarquable par sa modestie, ses qualités humaines et sa rigueur dans l’exercice de sa profession. Qu’il nous soit permis de vous témoigner notre admiration et notre grand respect. Au professeur HIDA Moustafa, juge de thèse, professeur et chef de service de pédiatrie au CHU HASSAN II de Fès C’est un grand honneur pour nous de vous voir juger ce travail. Nous vous prions de trouver dans ce travail, l’expression de notre profonde estime et respect. Au professeur ATMANI Samir, juge de thèse, professeur de pédiatrie au CHU HASSAN II de Fès Nous vous remercions d’avoir bien voulu nous faire l’honneur de juger ce modeste travail. Veuillez croire, cher maître, à notre grande estime et profond respect. Au professeur KHATOUF Mohamed, juge de thèse, Professeur d’anesthésieréanimation au CHU HASSAN II de Fès Vous nous faites l’honneur de vous intéresser à notre travail et de bien vouloir siéger parmi le jury de notre thèse. Qu’il nous soit permis de vous exprimer notre reconnaissance et notre estime. A tous mes professeurs de la faculté de médecine et de pharmacie de Fès. GLOSSAIRE DES ABREVIATIONS GLOSSAIRE DES ABREVIATIONS ADP : adénopathie ALAT : alanine amino-transférase BHAS : bacteria associated hemophagocytic syndrome) BK : bacille de Koch CCMH : concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine CFU-G : Colony Forming Unit-Granulocytic CFU-GM : Colony Forming Unit Granulo-Monocyt CFU-M : Colony Forming Unit-Monocytic CIVD : coagulation intra-vasculaire disséminée CMH : complexes majeurs d’histocompatibilité CMV : cytomégalovirus CRP : C reactiv protein EBER : Epstein Barr early RNA EBV : epstein barr virus EBNA : Epstein- Barr Nuclear Antigen ECBU : examen cytobactériologique des urines F-actine : filamentous actin Fc : fragment constant de l’immunglobuline FOGD : fibroscopie œsogastroduodénale G-CSF : Granulocytic Colony Stimulating Factor g/l : gramme par litre GM-CSF : Granulo- Monocytic Colony Stimulating Factor GT : glutamy transférase HAV : hépatitis A virus Hb : hémoglobine HCV : hépatitis C virus HHV : human herpes virus HLA : humain leucocyt antigen HMG : hépatomégalie HSV : herpes simplex virus HTLV : Human T cell lymphotropic virus Ig : immunoglobulines IgIV : immunoglobulines intraveineuses. IL : interleukine INF : interféron Kg : kilogramme LAM4 : leucémie aigue myélocytaire LAM5 : leucémie aigue monocytaire LCR : liquide céphalorachidien LDH : lactico-deshydrogénase LHF : lymphohistiocytose familial LMP : latent membran protein LYST : LYSosomal Traffıcking regulator M-CSF : Monocytic-Colony Stimulating Factor NFS : numeration formule sanguine NK : cellules naturel killer PAF : Platelet Activating Factor PCR : polymérase chain reaction PDF : produits de dégradation de la fibrine PHC : La panniculite histiocytaire cytophagique PNN : polynucléaires neutrophiles. PNP : purine nucléoside phosphorylase RHM : réticulose histiocytaire médullaire SAM : syndrome d’activation macrophagique SAP : SLAM Associated Protein sCD25(=sIL-2R): récepteur soluble de l’interleukine2 SCID : Syndrome d’immunodéficit combiné sévère SGOT : Sérum GlutamoOxaloacetate Transférase SGPT : Sérum GlutamoPyruvate Transférase SH2-D1A : SH2- Domain containing protein 1A SIS : Small Induced Secreted SLAM : Signalling Lymphocytic Activation Molecule SMG : splénomégalie SNC : système nerveux central sFasL : ligand soluble de Fas SIS : Small Induced Secreted TCA : temps de céphaline active TDM : tomodensitométrie TG : triglycérides Th : lymphocytes T helper TNF : tumor necrosis factor TP : taux de prothrombine UI/l : unités internationales par litre VCA : viral capsid antigen VGM : volume globulaire moyen VHAS : virus associated hemophagocytic syndrome VIH : virus de l’immunodéficience humaine VLDL : Very Low Density Lipoprotein VS : vitesse de sédimentation VZV : varicelle zona virus WASp : Wiskott-Aldrich syndrome protein XLP : X-linked lymphoprolifération TABLE DES MATIERES 1 TABLE DES MATIERES INTRODUCTION : ................................................................................................ 8 PARTIE I: ETUDE THEORIQUE I. DEFINITION ...................................................................................................... 11 II. HISTORIQUE ET CLASSIFICATION .................................................................... 13 III. ETIOPATHOGENIE ............................................................................................ 18 A. Rappels sur la cellule macrophagique ........................................................... 18 1. Origine des macrophages .......................................................................... 18 2. Fonction des macrophages ........................................................................ 24 3. L’activation des macrophages .................................................................... 29 B. Mécanisme du SAM ....................................................................................... 31 C. Conséquences de l’activation inappropriée des macrophages ......................... 34 IV. EPIDEMIOLOGIE ............................................................................................... 36 V. DIAGNOSTIC POSITIF ....................................................................................... 38 A. Manifestations cliniques ............................................................................... 38 1. Fièvre ........................................................................................................ 38 2. Organomégalie .......................................................................................... 38 3. Signes cutanés ........................................................................................... 38 4. Signes neurologiques ................................................................................. 39 2 5. Signes pulmonaires ................................................................................... 40 6. Signes digestifs ......................................................................................... 40 7. Autres signes ............................................................................................. 40 B. Examens biologiques ..................................................................................... 41 1. signes hématologiques .............................................................................. 42 a. Numération formule sanguine ................................................................. 42 b. Troubles de l’hémostase ......................................................................... 43 2. Bilan biochimique ...................................................................................... 43 a. Bilan hépatique ....................................................................................... 43 b. Bilan lipidique .......................................................................................... 44 c. Hyperferritinémie .................................................................................... 44 d. Bilan hydroéléctrolytique ......................................................................... 45 e. Autres ..................................................................................................... 45 C. Aspects cytologiques-histologiques ............................................................. 46 1. L’étude médullaire ..................................................................................... 47 a. Le myélogramme .................................................................................... 47 b. Biopsie ostéomédullaire .......................................................................... 50 2. Etude des autres tissus .............................................................................. 51 a. Biopsie ganglionnaire .............................................................................. 51 b. Biopsie hépatique ................................................................................... 51 c. Biopsie splénique .................................................................................... 51 d. Autres .................................................................................................... 51 D. CRITERES DIAGNOSTIQUES ............................................................................ 52 3 VI. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL ............................................................................ 60 1. La leucémie aiguë ......................................................................................... 60 2. L’histiocytose langerhansienne ..................................................................... 60 3. Troubles métaboliques ................................................................................. 60 4. Toute autre étiologie de fièvre prolongée ...................................................... 61 VII. ETIOLOGIES ................................................................................................... 64 A. Les SAM primitifs ......................................................................................... 64 1. La lymphohistiocytose familiale (LHF) ......................................................... 66 2. Le syndrome de Chediak-Higashi : .............................................................. 67 3. Le syndrome de Griscelli : ........................................................................... 67 4. Le syndrome de Purtilo : ............................................................................. 68 B. Les SAM secondaires : .................................................................................... 71 1. Les SAM post-infectieux : ........................................................................... 74 a. Les infections virales : .............................................................................. 76 b. Les infections bactériennes: .................................................................... 79 c. Les infections fongiques et parasitaires : .................................................. 80 2. Les SAM et affections malignes : ................................................................. 80 a. Les hémopathies : .................................................................................... 80 b. Les tumeurs solides : ............................................................................... 82 3. Les affections auto-immunes et les maladies de système: ........................... 82 4. Les SAM associées aux déficits immunitaires acquis : .................................. 84 a. Les SAM secondaires à la chimiothérapie et à la greffe des cellules souches autologue ou allo-génique: .......................................................................... 84 b. Les SAM et transplantation d’organe : ...................................................... 85 5. Les SAM secondaires à autres étiologies : ................................................... 86 C. Le bilan étiologique: ...................................................................................... 88 4 VIII. TRAITEMENT : ................................................................................................ 93 A. Traitement symptomatique : .......................................................................... 93 B. Traitement étiologique :................................................................................. 94 1. Les moyens : .............................................................................................. 94 a. Moyens thérapeutiques contrôlant l’inflammation excessive du SAM : ....... 94 b. Moyens thérapeutiques supprimant la cause déclenchant le SAM : ............ 99 2. Les indications :.......................................................................................... 99 a. Les SAM primaires : .................................................................................. 99 b. Les SAM secondaires : ............................................................................ 100 IX. EVOLUTION ET PRONOSTIC : ........................................................................ 104 PARTIEII: ETUDE PRATIQUE I. NOTRE OBSERVATION ...................................................................................... 112 II. DISCUSSION .................................................................................................... 119 A. Discussion de notre observation .................................................................. 119 B. Suggestion d’une conduite à tenir pratique devant un SAM .......................... 122 1. Suspecter le diagnostic du SAM ................................................................. 122 2. Affirmer le diagnostic du SAM .................................................................. 122 3. Evaluer la gravité du SAM ......................................................................... 124 4. Mener une enquête étiologique infectieuse afin de mettre en route un traitement anti-infectieux à large spectre .................................................... 124 5 5. Poursuivre l’enquête étiologique en réalisant un bilan à la recherche d’une pathologie néoplasique, auto-immune ou d’un déficit immunitaire .............. 126 6. Démarrer une stratégie thérapeutique dés le diagnostic ........................... 126 CONCLUSION ................................................................................................. 129 RESUMES .......................................................................................................... 133 REFERENCES .................................................................................................... 137 6 INTRODUCTION 7 INTRODUCTION : Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est la traduction clinico- biologique d’une activation macrophagique inappropriée avec hémophagocytose. Sa physiopathologie ferait intervenir une dysrégulation des lymphocytes T avec production excessive de cytokines. Le SAM associe des signes cliniques et biologiques non spécifiques, un examen cytologique ou histologique permet d’en confirmer le diagnostic. Ce syndrome peut être primaire principalement dans le cadre d’une lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale ou secondaire à diverses affections: un lymphome, maladie inflammatoire ou auto-immune, infections,… Il s’agit d’une pathologie grave, dont le pronostic est sévère et le traitement encore mal codifié. Rare et souvent mal diagnostiqué, nous essaierons dans ce travail de mettre la lumière sur le SAM avec ses différents aspects cliniques, para-cliniques, étiologiques et thérapeutiques, afin de conclure à une conduite à tenir pratique en cas de suspicion de SAM. A la fin, nous rapportons un cas de SAM, colligé dans le service de médecine interne au CHU HASSAN II de Fès. 8 PARTIE I : ETUDE THEORIQUE 9 I. DEFINITION 10 I. DEFINITION : Les termes du SAM ou syndrome d’activation monocyto-macrophagique ou syndrome hémophagocytaire ou encore lymphohistiocytose hémophagocytaire recouvrent la même entité. La définition du SAM est clinique, biologique et cytohistologique : Ø Les signes cliniques : Certains d’entre eux sont constants : la fièvre, l’altération de l’état général, l’hépato-splénomégalie, d’autres sont moins fréquents notamment des adénopathies, des signes cutanés et neurologiques. Ø Les signes biologiques : Ils sont représentés par des cytopénies sanguines, des troubles de la coagulation, une altération du bilan hépatique, une hypertriglycéridémie et une hyperferritinémie. Ø Les signes anatomo-pathologiques : Ils consistant en une prolifération médullaire et systémique (foie, rate, ganglions) de macrophages bénins phagocytant activement les éléments figurés du sang. Le SAM est à différencier des proliférations malignes des histiocytesmacrophages : la leucémie aiguë monocytaire (LAM5), les leucémies myélomonocytaires aiguës (LAM4) et chroniques, et l’histiocytose maligne vraie. 11 II. HISTORIQUE ET CLASSIFICATION 12 II. HISTORIQUE ET CLASSIFICATION : La définition du SAM est passée par plusieurs étapes avant qu’il ne soit conçu tel qu’il est actuellement. ü En effet, en 1939, Scott et Robb-Smith décrivent à partir de 10 observations une entité anatomo-clinique qu’ils nomment « réticulose histiocytaire médullaire »(RHM). Cette affection touchant l’adulte, sans prédominance de sexe, est caractérisée par une fièvre, un amaigrissement, une hépatosplénomégalie, des adénopathies disséminées, biologiquement par une pancytopénie et sur le plan histopathologique par une prolifération d’histiocytes érythrophagocytaires. Son évolution est rapidement fatale. [1,2] ü En 1956 : Marshall A.H.E. constate une anomalie des tests hépatiques à type de cholestase. [3] ü En 1962 : Greenberg E. souligne l’intérêt de l’étude de la moelle osseuse dans le diagnostic de cette affection. [4] ü En 1966 : Rappaport introduit le terme général d’ « histiocytose maligne » caractérisée par l’envahissement des tissus par des histiocytes morphologiquement atypiques et de leurs précurseurs. Selon sa description, l’affection peut aussi toucher l’enfant, et on peut retrouver une forme clinique à début cutané et une forme viscérale. Histologiquement, la prolifération est multifocale (ganglions, foie, rate, moelle osseuse et peau) et est constituée d’histiocytes de différents degrés de différenciation. [5,6] Par la suite, les termes de réticulose médullaire histiocytaire et histiocytose maligne sont employés comme synonymes dans la littérature. Ils correspondent à une prolifération systémique néoplasique d’histiocytes et de leurs précurseurs. Par ailleurs, quelques observations étiologie possible. Ainsi : 13 permettaient de s’interroger sur une ü En 1965, Boake décrit l’apparition de RMH chez un père et son fils à quelques semaines d’intervalle. [7] ü Zinkhan, quant à lui, rapporte en 1967, 21observations de nouveaux nés atteints d’une rougeole congénitale associée à une RHM. [8] ü En 1975, Chandra.P rapporte 2 observations de RHM, toutes deux réversibles, ce qui n’avait encore jamais été décrit, l’une associée à une tuberculose et l’autre sans infection associée. [9] C’est en 1979 que Risdall R.J. identifie le syndrome hémophagocytaire et le ü sépare de l’histiocytose maligne permettant ainsi de mieux expliquer les pathogénies à proliférations histiocytaires. [10] Selon cet auteur, le syndrome hémophagocytaire est du à une prolifération macrophagique suite à un dysfonctionnement immunitaire non malin, ayant un caractère réversible, le distinguant ainsi de l’histiocytose maligne. Risdall définie alors une entité de nature réactionnelle à une infection virale ou bactérienne et l’appelle « syndrome hémophagocytaire associé aux virus ou aux bactéries » (VHAS =virus associated hemophagocytic syndrome, BHAS=bacteria associated hemophagocytic syndrome). [10,11] D’autres étiologies ont été décrites, infectieuses : virales, bactériennes, parasitaires et mycosiques. Mais aussi non infectieuses: immunodéficience, affections néoplasiques et maladies auto-immunes. Ainsi, en 1987 Chan J.K.C introduit une appellation plus générale réactionnel ». 14 de « syndrome hémophagocytaire ü En 1987, l’ « Histiocyte Society » propose une classification permettant, selon des critères anatomopathologiques, de distinguer en 3 groupes les pathologies prolifératives histiocytaires [12,13]: v Classe I : les histiocytoses de langerhans (exprimant des protéines S100 et Cd1a+). v Classe II : les histiocytoses avec cellules phagocytaires mononuclées autres que les cellules de langerhans ou histiocytoses non langerhansiennes. v Classe III : les histiocytoses malignes. Le SAM appartenant au groupe des histiocytoses non langerhansiennes ou histiocytoses hémophagocytaires. ü Une classification contemporaine a été établie par FAVARA en 1997 [14,15]: 1) Affections de pronostic variable : a. Concernant les cellules dendritiques : § Histiocytose langerhansienne. § Affections secondaires des cellules dendritiques. § Xanthogranulome juvénile. § Histiocytose solitaire de phénotype dendritique variable. b. concernant les macrophages : § Syndromes hémophagocytaires : « Lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire familiale ou sous forme de cas sporadiques). « Syndromes hémophagocytaires secondaires. 15 (sous forme § Maladie de Rosai-Dorfman [16]: Cette affection touche tous les âges avec un pic de fréquence à 20 ans et une prédilection pour le sexe masculin. La clinique est dominée essentiellement par la présence d’une lymphadénopathie surtout cervicale et bilatérale dans un contexte fébrile. La biopsie ganglionnaire apporte le diagnostic de certitude de la maladie de Rosaï-Dorfman en montrant ganglions atteints une fibrose avec au niveau des sinus des prolifération d’histiocytes phagocytant surtout des lymphocytes. Son évolution est presque toujours spontanément favorable. § Histiocytoses solitaires avec phénotype de macrophages. 2) Affections malignes : a. Concernant les monocytes : § Leucémies. § Sarcomes monocytaires extra-médullaires. b. Sarcome histiocytaire provenant des cellules dendritiques : § Sarcome histiocytaire provenant des macrophages : ce sont des tumeurs malignes composées de dendritiques. 16 macrophages ou de cellules III.ETIOPATHOGENIE SOMMAIRE : A. Rappels sur la cellule macrophagique............18 1. Origine des macrophages...........................18 2. Fonctions des macrophages.......................24 3. L’activation des macrophages.....................29 B. Mécanisme du SAM........................................31 C. Conséquences de l’activation inappropriée des macrophages....................................................34 17 III. ETIOPATHOGENIE : A. Rappels sur la cellule macrophagique : 1. Origine des macrophages : [17] Le macrophage fait partie du système des phagocytes mononucléés. Ce système comprend: -Le macrophage et les cellules accessoires de l’immunité dans les tissus, -Le monocyte : cellule circulante dans le sang, -Leurs précurseurs dans la moelle osseuse : cellule souche, monoblaste, promonocyte. Le macrophage est donc l’équivalent intra-tissulaire du monocyte circulant. [17] v Le système des phagocytes mononuclées: (figure 1) a. Dans la moelle osseuse : Comme pour toute l’hématopoïèse, la monocytopoïése se produit dans la moelle osseuse. Elle dure environ deux jours. Il n’existe pas de réserves médullaires importantes. [17] Ø La cellule souche : CFU-GM : La CFU-GM (Colony Forming Unit Granulo-Monocyt) est le progéniteur commun aux lignées granulocytaires et monocytaire. Ce progéniteur va proliférer sous l’effet des cytokines : IL-3 et GM-CSF (Granulo- Monocytic Colony Stimulating Factor). Ensuite, la présence supplémentaire de G-CSF (Granulocytic Colony Stimulating Factor) stimule l'orientation vers les CFU-G (Colony Forming Unit-Granulocytic) qui donneront naissance à la lignée neutrophile, alors que la présence supplémentaire de M-CSF (Monocytic-Colony 18 Stimulating Factor) différencie vers les progéniteurs CFU-M (Colony Forming UnitMonocytic) puis vers les précurseurs monocytaires. [17] Ø Le monoblaste : C’est une cellule de grande taille (25-40µ), son noyau est arrondi, son cytoplasme est basophile. Le monoblaste se différencie en promonocyte. [18] Ø Le promonocyte : Il a un noyau ovoïde, replié sur lui-même ou déjà réniforme, son cytoplasme est faiblement basophile. Le promonocyte se divise deux fois pour donner quatre monocytes. [18] b. Dans le sang : Ø Le monocyte : Cette cellule mononucléée est de grande taille (15-20µ). Son noyau est irrégulier ou réniforme, avec une chromatine dense et filamenteuse. Son cytoplasme est gris-bleu, semé de fines granulations azurophiles à peine visibles. Le monocyte produit de nombreuses substances, son produit de sécrétion le plus important est le lysozyme, mis en évidence par immuno-cytochimie ou par dosage microbiologique dans le plasma. Il passe dans le sang et y reste deux à trois jours. C’est une cellule encore relativement immature, qui va se transformer dans les tissus. [18] c. Dans les tissus : Bien que cette différenciation soit artificielle, il est habituel à des fins de compréhension, de séparer les cellules matures intra-tissulaires en deux compartiments : les cellules phagocytaires et les cellules accessoires de l'immunité. [6] 19 Ø Les cellules accessoires de l'immunité : Elles sont concentrées dans le ganglion, les muqueuses, la peau et la rate. Les cellules réticulaires dendritiques sont situées dans les centres germinatifs et les follicules spléniques alors que les cellules réticulaires inter-digitées sont situées dans les zones para-corticales et les autres zones T des ganglions et de la rate. Les cellules de Langerhans sont localisées principalement dans la peau et les muqueuses. Ces cellules ont principalement un rôle de présentation de l'antigène et d'induction de la réaction mixte lymphocytaire et plus accessoirement des propriétés de phagocytose. [6] Ø Les cellules phagocytaires ou macrophages : [17,19] Le macrophage se distingue des monocytes par une plus grande taille (de diamètre parfois >70µ). Ils ont un contour irrégulier avec des expansions cytoplasmiques qui forment de véritables pseudopodes (image 1). Leur survie est prolongée (de plusieurs semaines au moins). Ils contiennent de grosses granulations cytoplasmiques, voire des particules phagocytées. Image 1 : un macrophage phagocytant des bactéries. [19’] 20 Les macrophages adoptent des morphologies différentes, et sont dénommées de façon variable, en fonction de leur localisation : *cellule de Küpffer dans le foie. *macrophage alvéolaire dans le poumon. *cellule microgliale dans le système nerveux central. *ostéoclaste dans le tissu osseux. *histiocyte dans le tissu conjonctif. *macrophage des séreuses ou des organes hématopoïétiques. Les macrophages présentent à leur surface membranaire des antigènes et des récepteurs, indispensables à leurs fonctions et à leur identification immunocytochimique : -les marqueurs membranaires comprennent : • les antigènes de membranes propres aux macrophages, • les molécules des complexes majeurs d’histocompatibilité (CMH) de classe II nécessaires à la présentation d’antigènes aux lymphocytes T, • et les antigènes de différenciation. -les récepteurs pour les opsonines du sérum : • Récepteurs pour la portion constante des immunoglobulines. On retrouve principalement des récepteurs pour les IgG et les IgE, ils permettent aux macrophages de reconnaître et de détruire les particules recouvertes de ces immunoglobulines, dites opsonisées. • Récepteurs CR1 (complement receptor 1) et CR3 (complement receptor3) reconnaissent les fragments du complément activés C3b et iC3B respectivement. Les particules recouvertes de complément (opsonisées) se fixent au macrophage via ces récepteurs. 21 - des sélectines et des intégrines (regroupées de façon plus générale sous le terme adhésines) qui permettent l’adhésion des macrophages aux cellules environnantes et à la matrice extracellulaire. -par ailleurs, on retrouve des récepteurs pour : • Des facteurs de croissance permettant la différenciation des macrophages. • Des cytokines provoquant l’activation des macrophages. • Des facteurs chimiotactiques. • Des hormones. 22 Figure1 : Le système des phagocytes mononucléés Cellules souches pluripotentes IL3, GM-CSF CFU-GM Moelle osseuse M-CSF Monolaste Promonocyte Monocyte mature Macrophages tissulaires Cellules accessoires de l’immunité -cellule de Kupffer dans le foie -macrophage alvéolaire dans le poumon -cellule micro-gliale dans le système nerveux central Sang -Cellules réticulaires dendritiques -cellules interdigitées -cellules de langerhans. -ostéoclaste dans le tissu osseux -histiocyte dans le tissu conjonctif. -macrophage des séreuses ou des organes hématopoïétiques. 23 Tissus 2. Fonction des macrophages : Le macrophage possède trois fonctions principales : [17, 18, 19,20] -la phagocytose. -La sécrétion. -l’intervention dans la coopération cellulaire immunitaire. a. La phagocytose : Elle est désintoxication une fonction essentielle qui permet une épuration en débarrassant l’organisme de particules étrangères, et une de débris cellulaires, de particules chimiques ainsi que des cellules apoptotiques. Le processus de phagocytose s’effectue classiquement en différentes étapes: Ø Chimiotactisme : Les macrophages se caractérisent par une mobilité extrême et une capacité de développer considérablement leur membrane pour former des pseudopodes et de quitter les vaisseaux sanguins (ou diapédèse). Cette mobilité est orientée par des substances nommées facteurs chimiotactiques, qui attirent de manière unidirectionnelle les macrophages et les concentrent sur un territoire donné : c’est ce qu’on appelle le chimiotactisme. Les facteurs chimiotactiques sont essentiellement le C5a, l’activateur du plasminogène, des peptides d’origine bactérienne, le PAF (Platelet Activating Factor), et la famille des cytokines SIS (Small Induced Secreted) récemment identifiée. Ø L’adhésion : L’adhésion de la particule à phagocyter est favorisée par son opsonisation, c’est –à-dire son recouvrement par des immunoglobulines ou du complément, capables d’interagir avec les récepteurs de surface spécifiques du macrophage. 24 Ø L’endocytose ou internalisation : Le macrophage émet de grands voiles plasmiques qui entourent la particule à phagocyter, l'englobe à l’intérieur d'une vésicule de phagocytose appelée : phagosome. Ø Dégradation du matériel ingéré : Le phagosome fusionne avec le lysosome pour créer un phagolysosome où les lysosomes déversent leur équipement enzymatique (Estérases, phosphatases, peroxydases, catalases) qui permet la lyse du matériel ingéré. La figure 2 représente les différentes phases de la phagocytose. 25 Figure 2: Les différentes étapes de la phagocytose 1 .Chimiotactisme. 2 .L’adhésion : spontanée ou avec l’aide des immunoglobulines (Ig) ou du complément (C3b) : phénomène d’opsonisation. 3. Endocytose ou internalisation. 4. dégradation de la particule ingérée. 1 Chimiotactisme Particule 2 Lysosomes C3b Ig Phagosome 3 Noyau Golgi Phagolysosome 4 Lysosome s Déchets 26 b. La sécrétion : Les macrophages synthétisent et libèrent dans le milieu extracellulaire plusieurs substances : ü Les enzymes : • Les enzymes hydrolytiques telle la phosphatase acide • Les lysozymes • L’activateur du plasminogène ü Les cytokines ou monokines possédant une action à distance sur certaines cellules cibles : • L’IL-1 : secrété par le macrophage activé par les endotoxines bactériennes ou par l’interféron (IFN ) lymphokine produite par les lymphocytes T. L’IL-1 a une action systémique : production de fièvre, induction de la sécrétion hépatique de protéines inflammatoires, relargage de polynucléaires neutrophiles par la moelle, enfin activation des lymphocytes. • L’IL-6 : induit la production par les hépatocytes des protéines de la phase aiguë de l’inflammation. • L’IL-8 qui est un facteur chimiotactique pour les polynucléaires, elle facilite leur recrutement sur le site inflammatoire et en active les fonctions. • L’IL-12 et l’IL-18 ü Les interférons. ü Le TNF-α (Tumor Necrosis Factor alpha) : il partage les mêmes actions systémiques de l’IL-1 exceptée l’activation des lymphocytes. D’autre part il 27 induit la production d’IL-1 par les macrophages ou par les cellules endothéliales. ü Le GM-CSF (Granulo-Monocytic Colony Stimulating Factor) facteur de croissance de l’hématopoïèse. ü Fractions du complément. ü Les facteurs de coagulations : V, VII, IX, X. ü Molécules transporteuses : transferrine, transcobalamine. ü Autres : somatomédine, fibronectine ...... c. La coopération des macrophages dans la défense immunitaire : Le macrophage est un des partenaires essentiels de la réaction immunologique, en étroite coopération avec les lymphocytes. • Présentation de l’antigène : Le macrophage, après avoir capté l’antigène le dégrade et l’associe avec les molécules HLA classe II. Le complexe antigène-HLA classe II est ensuite exprimé à la surface du macrophage. Ainsi s’établit la reconnaissance spécifique de l’antigène par le lymphocyte T CD4. De plus le macrophage exprime une IL-1 membranaire dont la présence est nécessaire pour que la cellule CD4 activée (par l’interaction avec le complexe antigène-HLA classe II) exprime des récepteurs solubles à l’IL2 (sIL-2R) et entame la synthèse d’IL2. Ces lymphocytes CD4+ secrètent alors l’IL2, responsable de leur prolifération. [18,20] • Macrophage et activité anti-tumorale : Le macrophage est une cellule effectrice pouvant exercer directement un pouvoir cytotoxique contre de cellules infectées par des micro-organismes mais également contre des cellules tumorales. L’IFN est susceptible d’être le support essentiel de cette activité anti-tumorale. La sécrétion de TNF-α serait un autre mécanisme de cytotoxicité contre les cellules tumorales. [18] 28 3. L’activation des macrophages : L’activation des macrophages désigne l’intensification de leurs propriétés physiologiques, avec un pouvoir important de sécrétion et de phagocytose bactéricide et tumoricide. Cette activation est sous la dépendance de plusieurs substances : -IFN secrété par les lymphocytes Th1 (T helper) activés et par les cellules NK (naturel killer). -GM-CSF secrété par les cellules du microenvironnement (cellules endothéliales, fibroblastes), les macrophages activés et les lymphocytes activés. -TNF-α secrété par les macrophages. -les endotoxines bactériennes. Dans la mesure où l’activation du lymphocyte Th1 est sous le contrôle de l’IL1 produite par les macrophages, il s’établit ainsi un circuit amplificateur de la réponse immunitaire (figure3). [17, 20,21] 29 Figure 3: Boucle de stimulation réciproque entre macrophages et lymphocytes. Autres cellules IL2 Th1 GM-CSF IL1 Cellule INF infecté IL12 Ma Destruction TNF-α de la cellule infectée par phagocytose e 30 Cellule infectée NK Lyse de la cellule infectée par cytotoxicité B. Mécanisme du SAM : La physiopathologie du SAM reste encore en partie mystérieuse, mais l’étude génétique des formes familiales apportent quelques éléments essentiels dans sa compréhension. [22] La coopération entre macrophages, lymphocytes Th1, lymphocytes TCD8 cytotoxiques et Naturel killer (NK), est l’élément central du mécanisme du SAM. Lors d’une agression par un agent pathogène, s’établit une boucle de coopération entre ces cellules afin d’augmenter l’efficience de cytotoxicité et la capacité de macrophagie. Cette réponse s’amplifie en boucle jusqu’à l’élimination de l’agent pathogène et disparition des cellules présentatrices d’antigène, puis elle s’éteint. Au cours du SAM, tout se passe comme si cette réponse immunitaire ne pouvait s’achever et ne cessait de s’amplifier. [1] L’activation lymphocytaire Th1 se reflète dans l’augmentation des taux plasmatiques de β2-microglobuline et de récepteur soluble de l’IL-2 (sIL-2R) ainsi que d’interféron gamma (IFN ) circulant. Les taux plasmatiques de sIL2-R et d’IFN sont d’ailleurs corrélés à la gravité de la maladie et au pronostic de l’affection. À l’inverse, les taux plasmatiques d’IL-4 sont effondrés dans ce contexte, montrant bien le déséquilibre de la balance Th1/Th2 au profit des lymphocytes Th1, impliqués dans la réponse cellulaire et cytotoxique [23]. Les lymphocytes CD8 sont ainsi en état d’activation excessive, comme en témoigne l’élévation des taux sanguins de CD8 soluble et de ligand soluble de Fas (sFasL). [22] Les monokines produites par les macrophages sont aussi retrouvées à des titres très élevés : l’IL-1, l’IL-6, l’IL-12, l’IL-18 [24], le TNF-α, et le G-CSF, ainsi que des facteurs de la coagulation (Facteurs V, VII, IX, X) et de la transferrine. [1] [25] 31 Tableau 1: cytokines potentiellement impliquées dans le SAM : [19] Cytokines IL-1 Cellules productrices fonctions -Monocytes-Macrophages -Stimulation lymphocytaire. -Cellules dendritiques -Activité pro-inflammatoire. -Cellules épithéliales -Cellules NK, -Kératinocytes, fibroblastes. IL-2 -Lymphocytes T. -Prolifération clonale des lymphocytes activés. -Monocytes-Macrophages. IL-6 -Cellules T (Th2), -Prolifération des lymphocytes B. - Fibroblastes, -Synthèse des protéines de -Cellules endothéliales, l’inflammation. -Kératinocytes IL-12 IL-18 -Monocytes/Macrophages -Immunité et inflammation. activés. -Activité anti-tumorale. -Macrophages activés, -Activation des lymphocytes T -cellules de Küppfer, CD4, -cellules dendritiques, -augmente la production d’INFγ, -kératinocytes -Activation des macrophages, -Augmentation des IgE. TNF-α INF GM-CSF -Monocytes –macrophages. -Activité anti-tumorale. -Stimulation des lymphocytes T. -Lymphocytes T. -Activation des macrophages. -NK. -Augmente l’expression du CMH -Macrophages. -Prolifération des monocytes. -Lymphocytes T -Activateur des macrophages. de classeII. -fibroblastes. -Cellules endothéliales. 32 Les SAM primaires ont permis de mieux connaitre le mécanisme de cette pathologie. La découverte par génétique positionnelle des gènes responsables a complètement modifié la compréhension de la physiopathologie du SAM. Ces déficits génétiques ont en commun d’altérer la cytotoxicité des lymphocytes T CD8 et NK sans modifier leur capacité d’activation ni leur sécrétion de cytokines. La plupart de ces déficits intéressent les granules de cytotoxicité, soit leur contenu effecteur (perforine) soit leur capacité de migration à la membrane cellulaire. [1] En présence d’un microorganisme le système immunitaire s’active normalement mais reste inefficient aboutissant à la persistance de l’agent pathogène dans l’organisme, responsable à son tour de l’activation et de la prolifération continue des lymphocytes T CD8 produisant des concentrations élevées d’IFN [26,27]. Le déficit de cytotoxicité entraînerait une perte de la régulation négative exercée par les cellules cytotoxiques (cellules NK et/ou lymphocytes T CD8) sur les macrophages, conduisant à un excès d’activation lymphocytaire Th1 et à une hypersécrétion d’IFN [28]. L’IFN , en activant les macrophages, favorise l’expansion et l’activation des lymphocytes T CD8 et NK via la sécrétion d’IL-12 et TNF-α. La boucle s’auto-amplifie ainsi sans fin expliquant la prolifération macrophagique responsable du syndrome tumoral et de l’hémophagocytose, et «l’orage cytokinique» responsable des autres signes clinico-biologiques. [1] La cytotoxicité CD8 n’a jamais été étudiée dans les formes secondaires du SAM et la cytotoxicité NK ne l’a été que rarement, mais paraît déficitaire. Le déficit de la fonction cytotoxique NK observé au cours des SAM secondaires semble être le plus souvent non pas une conséquence du SAM, mais au contraire le facteur prédisposant. C’est possiblement par le biais du déficit de la cytotoxicité NK, qui leur est fréquemment associé, que les néoplasies, les hémopathies malignes, les 33 traitements immunosuppresseurs au long cours, le lupus érythémateux disséminé ou l’arthrite juvénile chronique représentent les situations à risque de SAM secondaire. [29, 30,31] C. Conséquences de l’activation inappropriée des macrophages: § L’activation des macrophages est responsable à la fois d’un syndrome inflammatoire général et de la fièvre par la production d’IL-1, de TNF-α et d’IL6 qui affectent le centre thermorégulateur de l’hypothalamus. [22] § La pancytopénie pourrait être expliquée par un double mécanisme : d’une part par l’hémophagocytose et d’autre part par l’action myélo-suppressive du TNFα et l’IFN . Les cellules hématopoïétiques expriment le Fas sous stimulation de l’IFN , ce qui les rend sensible à l’action cytotoxique du FasL (Fas Ligand). [22] § L’organomégalie est liée à l’infiltration tissulaire par des macrophages activés et phagocytant les éléments figurés du sang. [22] § Les perturbations du bilan hépatique sont la conséquence à la fois de l’activation macrophagique intra-hépatique (cellules de Küpffer) avec cytolyse hépatique, et de l’action de l’IFN § sur les hépatocytes. [32] L’hypertriglycéridémie classique est, dans le SAM, liée à l’inhibition de la lipoprotéine lipase par l’association TNF-α et IL-1. [32] § L’hyperferritinémie résulterait de l’érythrophagocytose, de l’inflammation systémique et du dysfonctionnement hépatique engendré. [22] § La libération excessive de l’activateur du plasminogène par les macrophages activés est à l’origine des troubles de coagulation et de fibrinopénie. [33] § L’hyponatrémie serait due à une probable sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique. [34] 34 IV. EPIDEMIOLOGIE 35 IV. EPIDEMIOLOGIE Le syndrome d’activation macrophagique est une pathologie dont la prévalence est probablement sous estimée. [22] Il peut survenir à tout âge avec une légère prédominance masculine (sexe ratio entre 1,5 et 2,5).Toutes les populations sont touchées, mais la fréquence des affections associées peut être variable en fonction de la population considérée. [35] Son incidence globale au japon a été estimée en 1994 à 51,7 cas par an, incluant les SAM pédiatriques et ceux de l’adulte. [22] Les formes pédiatriques sont souvent mieux documentées et une série suédoise note une incidence d’un cas annuel par million d’enfants [22].La fréquence du SAM est moins bien connue chez l’adulte; bien qu’elle soit considérée comme plus rare, cette notion de rareté est à reconsidérer en fonction de la fréquence de sa survenue dans le cadre de sepsis sévères ou de pathologies rhumatismales. [29,36] Dans une étude portant sur 2 634 prélèvements médullaires effectués entre 1982 et 1987 à l’hôpital Johns Hopkins à Baltimore aux États-Unis, 22 malades (0,8 %), âgés en moyenne de 47,9 ans (22-77 ans), avaient une activation macrophagique. [2,37] En l’absence de données épidémiologiques récentes et pour évaluer la faisabilité d’un projet thérapeutique, un questionnaire a été adressé aux médecins internistes, infectiologues et réanimateurs français pour évaluer le nombre de patients atteints de SAM de l’adulte au cours de l’année 2000. Le nombre de SAM de l’adulte, toutes étiologies confondues, s’élevait à 85, dont 55 d’étiologie infectieuse (environ deux tiers) dans les 39 centres qui ont répondu. [37] 36 V. DIAGNOSTIC POSITIF SOMMAIRE A. Manifestations cliniques..........................................38 B. Examens biologiques...............................................42 1. Signes hématologiques........................................42 2. Bilan biochimique................................................44 C. Aspects cytologiques-histologiques........................47 1. Etude médullaire..................................................47 2. Etude des autres tissus........................................51 D. Critères diagnostiques............................................53 37 V. DIAGNOSTIC POSITIF : A. Manifestations cliniques : La présentation clinique du SAM est souvent bruyante avec un début assez brutal, on trouve une fièvre précoce quasi-constante, une altération importante de l’état général, une organomégalie, des signes cutanés, neurologiques et d’autres (Tableau 2). 1. Fièvre : Elément constant du tableau, la fièvre est présente dans 95% des cas et son absence doit remettre en cause le diagnostic du SAM [6]. Souvent élevée pouvant atteindre 40 °C, avec frissons, elle s’accompagne d’une altération profonde de l’état général, conduisant parfois à la cachexie. [22] 2. Organomégalie : • L’hépatomégalie et/ou la splénomégalie peuvent être notées au début ou apparaître secondairement et devenir monstrueuses (40à 70%). Elles témoignent de l’infiltration des organes hématopoïétiques par le contingent histiocytaire. [1] • Les adénopathies sont retrouvées dans 30à 70% des cas [22]. Elles sont disséminées dans plusieurs territoires ganglionnaires, aussi bien périphériques que profonds, leur diamètre dépasse parfois 2 cm. Elles sont non inflammatoires mais sensibles. Leur consistance est souple. [1,37’] 3. Signes cutanés : Les signes cutanés sont présents dans 20% des cas. [1] On distingue des signes non spécifiques tels un ictère lié à une atteinte hépatique, des éruptions 38 érythémateuses, purpuriques, des érosions muqueuses, des ulcères cutanés, des nodules hypodermiques, des œdèmes localisés ou généralisés. [38] La panniculite histiocytaire cytophagique (PHC) correspond à une manifestation cutanée spécifique du SAM, survenant surtout chez l’adulte (20-30ans). Elle se caractérise cliniquement, par des nodules hypodermiques qui peuvent évoluer vers des ulcérations profondes, parfois de grande taille. Le diagnostic se fait par l’examen histologique qui est caractéristique et montre une infiltration des lobules graisseux par des histiocytes avec des images de macrophages en cytophagie. Ces infiltrats macrophagiques sont d’allure bénigne par opposition à ceux des histiocytoses malignes. [39,40] 4. Signes neurologiques : L’atteinte du système nerveux central (SNC) est possible, surtout notable dans les formes infantiles (lymphohistiocytose familiale), il s’agit de troubles divers : irritabilité, somnolence, confusion voire coma, ataxie, troubles visuels, crises convulsives, syndrome méningé, hémiplégie ou tétraplégie, des signes non spécifiques d’hypertension intracrânienne, et retard de développement psychomoteur. [41,42]. Des atteintes neurologiques périphériques, essentiellement par axonopathie avec paralysies périphériques et/ou des paires crâniennes, ont également été décrites. [41]. Des études ont montré que les manifestations neurologiques au cours du SAM peuvent être expliquées par une mort neuronale et une nécrose des tissus. Ces lésions sont dues à l’infiltration du SNC par des monocytes et lymphocytes activés, et la sécrétion de cytokines neurotoxiques comme le TNF-α, de nombreux 39 macrophages cérébraux résidents (les cellules microgliales) et des astrocytes, peuvent être aussi activés et sécréter à leur tour le glutamate neurotoxique et des radicaux libres. [42,43]. 5. Signes pulmonaires : L’atteinte pulmonaire peut se traduire par une simple dyspnée avec une toux sèche ou même par un syndrome de détresse respiratoire aigue. Il n’est pas rare de mettre en évidence un infiltrat interstitiel diffus sur la radiographie des poumons. [41] 6. Signes digestifs : Ils sont inconstants et non spécifiques : nausées, vomissements, diarrhées, douleur abdominale… [22] 7. Autres signes : Des œdèmes et des épanchements séreux peuvent être observés : pleurésie, ascite. Une atteinte oculaire à type d’œdème et d’hémorragies rétiniennes a été rapportée. [29] Des signes de défaillance multi-viscérale (hémorragie viscérale dans le cadre d’une coagulation intra-vasculaire disséminée, ictère, insuffisance rénale, collapsus et détresse respiratoire) pouvant émailler l’évolution de la maladie l’hémophagocytose fulminante ou ne répondant pas au traitement. [22] 40 dans Tableau 2: Séries de la littérature médicale : signes cliniques du syndrome d’activation macrophagique [22 ,37] : Série Risdall Reiner Albert Wong Tiab Sailler Tsuda Kaito 1979 1988 1992 1992 1996 1997 1997 19 23 45 40 23 99 6/13 0/23 3/37 0/23 .Fièvre (%) 100 100 100 100 .HMG (%) 53 39 73 .SMG (%) 26 36 .ADP (%) 21 .S.cutanés (%) .S.neuro (%) Nombre de patients Enfant/Adultes De Emme- 1997 2001 2002 23 34 30 57 9/90 0/23 1/33 0/34 0/57 100 61 100 100 100 89 95 ,0 ND 50 39 ND 67 80 44 55,6 60 30 76 37 35 62 63 61 48,5 48 40 25 33 30 70 41 ND 64 41,3 21 26 ND 12,5 21 3 26 ND ND 45 22,0 10 ND 0 0 13 7 0 ND 10 ND 5,7 Kerguenec negger Total 393 Signes cliniques : HMG: hépatomégalie, SMG: splénomégalie, S: signes, Neuro: neurologiques, ND: non disponible B. Examens biologiques: 41 Les anomalies biologiques sont nombreuses, souvent majeures, mais non spécifiques. C’est leur association qui amène à évoquer le diagnostic du syndrome d’activation macrophagique (Tableau 3). 1. Signes hématologiques : a. Numération formule sanguine : Une pancytopénie est observée dans environ 70% des cas, alors qu’une bicytopénie est présente dans 100% des cas. [22] Ø L’anémie : Est la perturbation la plus fréquente de l’hémogramme, retrouvée dans 80% à 100% des cas, le taux de l’hémoglobine varie entre 8 et 9 g/dl mais peut-être bien inférieur. [10] Elle est à la fois centrale, par avortement intra médullaire lié au moins en partie à la phagocytose des précurseurs érythroblastiques, et périphérique par érythrophagocytose extra-hématopoïétique. Ceci rend compte de son caractère particulier : elle est normocytaire, normochrome, arégénérative, mais associe des stigmates d’anémie hémolytique intra-tissulaire avec érythroblastose, chute de l’haptoglobine, augmentation des lacticodéshydrogénases (LDH) de la bilirubine libre. Le test de Coombs érythrocytaire est habituellement négatif. [41] Ø La thrombopénie : retrouvée dans 70 à 100% des cas [44], souvent inférieure à 100 000 éléments/mm3. Elle est précoce et profonde, peut être d’origine centrale mais aussi périphérique par coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD). [22] Ø La leucopénie : présente dans 70% des cas, elle est plus inconstante et plus tardive. Le déficit portant sur les lymphocytes mais aussi sur les polynucléaires neutrophiles. [22] 42 b. Troubles de l’hémostase : Ils sont présents dans 50 à 70 % des cas. On note essentiellement une hypofibrinogénémie, soit isolée, soit associée à l’abaissement des taux de thrombine, de prothrombine et à l’allongement du temps de céphaline activée, témoignant d’une activation de la coagulation, voire d’une réelle CIVD, ce qui constitue un facteur de mauvais pronostic étant donné la survenue de complications hémorragiques pouvant être fatales. [22] L’hypofibrinogénémie a pu être mise sur le compte de la sécrétion d’un activateur de plasminogène par les macrophages activés, aboutissant à de hauts niveaux de plasmine clivant le fibrinogène [35]. Le tableau de CIVD est lié à une production excessive d’IFN ainsi que de TNF-α [1,10]. Ainsi, une hypofibrinémie est notée dans 5O à 100% des cas. Elle est souvent inférieure à 1 g/dl. Le TP est fréquemment abaissé, le TCA peut être allongé. On retrouve aussi des stigmates de CIVD avec l’augmentation des D-dimères et des PDF (produits de dégradation de la fibrine). [45] La diminution modérée des facteurs II, VII et X, peut être expliquée par l’installation d’une insuffisance hépato-cellulaire. [46] 2. Bilan biochimique : a. Bilan hépatique : 43 Il est habituel de retrouver des altérations du bilan hépatique (80% des cas) : une cytolyse, précoce et parfois sévère, prédominant sur les ALAT, accompagnée de signes d’insuffisance hépatocellulaire (hypoalbuminémie, diminution du facteur V). La cholestase, souvent plus tardive, avec élévation de la bilirubinémie. Elle semble plus fréquente et corrélée à un pronostic plus défavorable. L’augmentation constante des LDH (lactico-déshydrogénase) plasmatiques, reflète la lyse cellulaire. [22,47] b. Bilan lipidique: • L’hypertriglycéridémie souvent précoce, pouvant atteindre des taux à plus de 10 fois la normale [34]. En général, elle est supérieure à 2g/dl. Très caractéristique, elle s’accompagne d’une augmentation des lipoprotéines de très basse densité VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Elle correspond à un déficit en lipoprotéine lipase, inhibée par le TNF-α. [1] Elle permet de suivre l’activité de la maladie et se normalise lors de la guérison. [6, 34] • Le taux du cholestérol peut être normal [6], ou diminué [46’]. Par ailleurs, une hypercholestérolémie a pu être constatée dans au moins 1 observation dans la littérature associée à une connectivite infantile [47’]. c. Hyperferritinémie : L’hyperferritinémie est quasi constante excédant le plus souvent 3000 μg/l. Les taux de ferritine sérique semblent être corrélés avec l’activité de la maladie, en particulier au cours de l’évolution sous traitement. [48] La physiopathologie de cette hyperferritinémie n’est pas complètement élucidée mais quelques hypothèses ont été envisagées [49] : 44 § une diminution de la clairance de la ferritine liée à la diminution de ses récepteurs, § § un relargage accru par les macrophages après érythrophagocytose, ou un relargage accru par les organes riches en fer, comme le foie et la rate. d. Bilan hydroéléctrolytique : Une hyponatrémie avec natriurèse conservée et hypoprotidémie liées à une hémodilution suggérant l’existence d’une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique. On peut également observer une insuffisance rénale aigue avec augmentation des taux plasmatiques de l’urée et de la créatinine. [1,50] e. Autres : ü Une hypo- ou hypergammaglobulinémie polyclonale peut être notée. [1] ü Le sCD25 (récepteur soluble de l’interleukine 2), synthétisé par les lymphocytes T activés, est un marqueur très sensible du SAM puisque son augmentation est constante [51,52]. Les très hauts niveaux dosés dans le SAM ne sont en général pas observés lors d’affections bénignes mais peuvent être présents dans des hémopathies lymphoïdes telles que les leucémies aiguës lymphoblastiques, les leucémies liées au virus HTLV ou bien les leucémies à tricholeucocytes [51]. Le taux du sCD25 diminue en cas d’évolution favorable du SAM [51]. ü L’activité NK: rarement mesurée, elle serait diminuée au cours du SAM. [52,53] 45 Tableau 3 : Séries de la littérature : éléments biologiques du syndrome d’activation macrophagique [22,37] Série Risdall Reiner Albert Wong Tiab Sailler Tsuda Kaito 1979 1988 1992 1992 1996 1997 1997 19 23 45 40 23 99 .Cytopénies (%) 100 100 89 100 100 .Ferritine élevée(%) ND ND ND ND .LDH élevées (%) ND ND ND .TG élevés (%) ND ND .BHC anormal (%) 87 .Fibrinogène 26 Nombre de patients De Emme- 1997 2001 2002 23 34 30 57 393 ND 100 56 ND 70 89,4 90 ND 76 ND 100 100 91,5 ND 100 43 96 79 ND 82 80 ,0 63 ND 100 59 20 ND 100 ND 68,4 87 ND 66 100 59 48 97 100 89 81,4 52 54 33 66 19 30 ND ND 62 42,7 Kerguenec negger Total Signes biologiques : abaissé (%) ND: non disponible, LDH : lactodéshydrogénase, TG : triglycérides, BHC : bilan hépa que comp l et . C. Aspects cytologiques-histologiques : 46 L’aspect histologique typique est celui d’une prolifération histiocytaire et/ou macrophagique avec des images d’hémophagocytose [1]. Toutefois, l’hémophagocytose cytologique est importante au diagnostic de SAM mais pas obligatoire, comme nous allons le voir dans le sous-chapitre des critères diagnostiques. En effet, des images de phagocytose peuvent être observées chez des patients infectés par le VIH, au cours de leucémies lymphoïdes ou myéloïdes, chez des patients polytransfusés ou encore lors de syndromes hémolytiques d’origine congénitale ou acquise [1,35]. Les signes d’hémophagocytose sont très souvent recherchés sur le myélogramme mais de façon beaucoup moins fréquente dans les ganglions ou la rate, puisque la pratique d’une biopsie ganglionnaire ou d’une splénectomie ne fait pas partie, sauf complication, du bilan systématique ou du traitement du SAM [29]. 1. Etude médullaire : a. Le myélogramme : Le myélogramme est l’examen de référence, il apporte les critères morphologiques du diagnostic du SAM. [1] Il montre une moelle riche avec une infiltration médullaire par des histiocytes d’aspect cytologique bénin : il s’agit d’histiocytes matures, bien différenciés, sans atypie cytologique [35], ce qui les différencie des histiocytoses malignes. Ces histiocytes médullaires présentent de nombreuses vacuoles intracytoplasmiques, contenant des éléments cellulaires sanguins (érythrocytes, érythroblastes, granulocytes, plaquettes, lymphocytes) ou leurs précurseurs hématopoïétiques, intacts ou partiellement digérés (images 1et 2). [22] 47 a b Image 2. Aspect cytologique d’hémophagocytose dans un myélogramme [22]: On aperçoit un macrophage phagocytant un polynucléaire (a) neutrophile et plusieurs hématies (b). 48 d b a c f h e i g Image 3. Exemples d’hémophagocytose sur le myélogramme. [29] A. Macrophage phagocytant deux hématies (a). B. Macrophage contenant deux érythroblastes (b) et un métamyélocyte (c). C. Présence de plaquettes et d’une hématie dans le macrophage. (d) D. Phagocytose d’érythroblastes (e) et d’un myélocyte (f). E. Hémophagocytose de plusieurs types cellulaires : des polynucléaires (g), un érythroblaste (h). F. Image d’un lymphocyte (i) phagocyté par un macrophage. 49 Le pourcentage des histiocytes-macrophages hémophages est, pour certains auteurs, un critère diagnostic important (ils doivent représenter plus de 2% des cellules nucléées pour Wong KF et al [54] et plus de 3 % pour Tsuda et al. [55]). Cependant, aucune étude n’a prouvé la relation entre le nombre d’histiocytes médullaires et la gravité de la maladie et son évolution [22]. Une érythroblastose est fréquente, témoin de l’érythropoïèse réactionnelle à l’hémolyse intramédullaire [22]. La lignée mégacaryocytaire est quasiment toujours hyperplasique au début avec une maturation qui s’effectue correctement [1]. La lignée rouge apparaît parfois dysplasique, la lignée granuleuse préservée à la phase initiale de la maladie, peut devenir déplétive au cours de l’évolution [6]. La présence de lymphocytes de types activés, identiques à ceux du sang périphérique, peut être notée [35]. Le contexte étiologique peut être parfois évoqué sur le myélogramme lorsqu’il existe un infiltrat hémopathique lymphomateux, en plus si le myélogramme met en évidence des signes d’activation lymphoïdes, il permet d’évoquer une pathologie virale ou une lymphohistiocytose familiale (LHF) [6]. b. Biopsie ostéomédullaire : La biopsie ostéomédullaire paraît moins performante pour la mise en évidence d’histiocytose médullaire et d’hémophagocytose active. Sa réalisation peut néanmoins aider au diagnostic étiologique en montrant notamment un lymphome sous-jacent au SAM, ou encore un processus infectieux (tuberculose par exemple) [1]. La recherche du SAM peut être facilitée par les immunomarquages: les macrophages sont identifiés par l’anticorps monoclonal anti-CD68. [35] 50 2. Etude des autres tissus : a. Biopsie ganglionnaire : Les adénopathies, lorsqu'elles sont périphériques, sont accessibles et méritent d'être biopsiées car elles peuvent montrer, outre des images d'hémophagocytose souvent sinusales, des anomalies lymphoïdes, un infiltrat lymphomateux ou des stigmates d'infection virale [6]. b. Biopsie hépatique : La biopsie hépatique est souvent difficile à réaliser du fait de la thrombopénie et de la coagulopathie. Cependant, elle peut être très informative en montrant une infiltration histiocytaire des capillaires sinusoïdes, des espaces portes (image 3) et parfois une nécrose hépatocellulaire. [6, 27, 47] c. Biopsie splénique : C’est un geste inhabituel car très risqué, pratiqué selon une méthode spécialisée. On retrouve à l’histologie une expansion des cordons de la pulpe rouge avec prédominance de l’activité hémophagocytaire à ce niveau et une déplétion lymphocytaire de la pulpe blanche [1]. L’hémophagocytose peut de toute manière être identifiée après splénectomie si le diagnostic n’est pas porté précédemment. [35] d. Autres : Plus rarement, l’hémophagocytose peut être mise en évidence dans d’autres organes, tels la peau, le poumon, les reins, les surrénales, l’estomac…… [6] Il est possible, de façon très rare, de retrouver des signes d’hémophagocytose dans le liquide des épanchements séreux ou le liquide céphalorachidien. [29] 51 Image 4: Biopsie hépatique [47] (coloration à l’hématoxyline et à l’éosine, × 400) montrant des espaces sinusoïdes dilatés et infiltrés par de multiples histiocytes avec une érythrophagocytose active (Flèche). En bas (×1000) phagocytose d’un érythrocyte par un macrophage. D. CRITERES DIAGNOSTIQUES : 52 L’existence d’un aspect d’hémophagocytose sur les prélèvements cytologiques ou histologiques ne suffit pas pour porter le diagnostic de syndrome d’activation macrophagique [56]. En effet, des images d’hémophagocytose sont rencontrées dans des situations diverses. Il est donc nécessaire d’avoir une confrontation entre les données cliniques, biologiques et cyto-histologiques. [22] Ainsi, plusieurs auteurs ont proposé des critères diagnostiques s’appuyant sur des faisceaux d’arguments cliniques, biologiques et cytohistologiques. Ci-dessous sont mentionnées les trois propositions de critères diagnostiques formulées dans la littérature, avec une remise à jour proposée par Henter et al. en 2006. 53 Critères diagnostiques du SAM selon le FHL study group of Histiocyte Society (1991) [57] : tous les critères sont exigés : Critères cliniques : v fièvre > 7 jours, avec pics > 38,5 °C v splénomégalie. Critères biologiques : v cytopénie sur 2 ou 3 lignées non expliquée par une moelle pauvre ou dysplasique : ü Hémoglobine < 9 g/dl, ü neutrophiles < 100/mm³, ü plaquettes< 100 000/mm³. v hypertriglycéridémie > 2 mmol/l et/ou hypofibrinogénémie < 1,5 g/l. Critères histologiques : v hémophagocytose (médullaire, splénique ou ganglionnaire) ; v absence de signe de malignité. 54 Critères diagnostiques du SAM selon Tsuda (1997) [55]: tous les critères sont exigés : Critères cliniques : v fièvre > 7 jours Critères biologiques : v cytopénie inexpliquée sur deux ou trois lignées. Critères histologiques : v hémophagocytose médullaire avec histiocytose > 3 p. 100 (ou > 2 500/ml) ou présence d’hémophagocytose hépatique, splénique ou ganglionnaire. 55 Critères diagnostiques du SAM selon Imashuku (1997 ) [58] : tous les critères sont exigés : Critères cliniques : v fièvre > 7 jours, avec pics > 38,5 °C. Critères biologiques : v cytopénie sur 2 ou 3 lignées non expliquée par une moelle pauvre ou dysplasique : ü Hémoglobine inférieure à 9 g/dl, ü neutrophiles inférieurs à 100/mm³, ü plaquettes inférieurs à 100 000/mm³, v augmentation de la ferritine plasmatique (> 3 fois la normale ou > 1000 µg/l) ; v augmentation de la LDH (> 3 fois la normale ou > 1000 UI/l). Critères histologiques : v hémophagocytose (médullaire, splénique ou ganglionnaire). 56 Critères diagnostiques du syndrome d’activation macrophagique d’après Henter et al. (2006) [59]. Le diagnostic est retenu en présence du critère1 ou du critère 2 : Critère 1 : ü Diagnostic moléculaire de lymphohistiocytose hémophagocytaire. Critères 2 : 5 des 8 critères suivants : ü Fièvre. ü Splénomégalie. ü cytopénies affectant 2 lignées ou plus : -hémoglobine < 9g/dl, -plaquettes < 100 000/mm³, -neutrophiles < 100/mm³. ü hypertriglycéridémie et/ou hypofibrinogénémie : triglycérides >3mmol/l, fibrinogène < 1,5 g/l. ü hémophagocytose dans la moelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques. ü activité natural killer diminuée ou absente. ü ferritine > 500 µg/l. ü sCD25 ≥ 2400 U/ml. 57 On remarque que les cinq critères de la classification de 1991 persistent (fièvre, splénomégalie, bicytopénie, hémophagocytose au niveau de la moelle osseuse, des ganglions lymphatiques ou de la rate), mais que viennent s’y ajouter trois nouveaux critères qui sont une activité natural killer (NK) altérée, l’hyperferritinémie ainsi que des niveaux élevés du récepteur soluble de l’interleukine 2 (sCD25). Il faut préciser que ces critères ont été élaborés essentiellement dans un contexte pédiatrique du syndrome d’activation macrophagique primaire [29]. La fréquence à laquelle on retrouve ces divers signes au moment du début de la symptomatologie du syndrome d’activation macrophagique est la suivante [29]: ü la fièvre et la splénomégalie sont présentes dans 70 % des cas, ü une bicytopénie et des triglycérides augmentés dans à peu près 50 % des cas, ü une diminution du fibrinogène dans un peu plus de 20 % des cas, ü des signes d’hémophagocytose dans 35 % des cas environ, ü une ferritine augmentée dans un peu plus de 35 % des cas, ü une augmentation du sCD25 dans pratiquement 90 % des cas, ü une diminution de l’activité NK dans 100 % des cas. En raison du délai entre les premiers symptômes et le moment du diagnostic du syndrome d’activation macrophagique, certains signes cardinaux deviennent quasi constants au moment du diagnostic: c’est le cas de la fièvre, de la splénomégalie, de la bicytopénie ainsi que de l’augmentation du sCD25 [29]. En pratique, ces différents critères ne pourront pas tout le temps être satisfaits en entier. D’ailleurs les séries rapportées dans ce travail ne se sont pas toutes appuyées sur ces critères à 100%. [2, 10, 36, 47, 54] 58 VI.DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL SOMMAIRE : 1. La leucémie aiguë..............................................60 2. L’histiocytose langerhansienne .........................60 3. Troubles métaboliques......................................60 4. Toute autre étiologie de fièvre prolongée..........61 59 VI. DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : Le diagnostic de SAM est difficile dans la mesure où de nombreuses circonstances paraissent pouvoir favoriser son apparition (lymphome, cancer, maladie systémique, infection, etc..) et que les symptômes correspondant à ces circonstances peuvent être au premier plan masquant, ou ne suggérant pas cliniquement, ceux du SAM [45]. Le SAM peut prêter confusion avec certaines affections : 1. La leucémie aiguë : L’hépato-splénomégalie, la fièvre et la cytopénie sont des signes de leucémie aiguë, cette symptomatologie est retrouvée également dans le SAM, cependant une étude de moelle osseuse peut facilement exclure une leucémie aiguë. [60] 2. L’histiocytose langerhansienne : Le SAM et l’histiocytose langerhansienne peuvent partager des points communs. Néanmoins, l'éruption cutanée caractéristique, les lésions osseuses, la rareté de l’atteinte méningée et l’image histologique distincte de l’histiocytose langerhansienne, séparent clairement cette affection du SAM. [60] 3. Troubles métaboliques : L’organomégalie, l’altération du bilan hépatique et l’augmentation des triglycérides, retrouvées au cours du SAM peuvent suggérer un trouble de métabolisme surtout chez les nourrissons, cependant, les cytopénies progressives, la fièvre prolongée et les anomalies immunologiques caractéristiques redressent le diagnostic. [60] 60 4. Toute autre étiologie de fièvre prolongée : Le diagnostic de fièvre prolongée est souvent complexe et repose avant tout sur l’interrogatoire et la recherche des circonstances de survenue, la connaissance des antécédents en tenant compte particulièrement de ceux à type de lymphome ou de maladie hématologique, de cancer, de chimiothérapie, de maladie systémique, etc., dans lesquels se développe, avant tout, le SAM. Outre ces éléments d’interrogatoire, l’examen clinique minutieux, l’interprétation des examens biologiques, l’aide des examens radiologiques et immunologiques et finalement la ponction médullaire permettront le diagnostic. Le dosage de la ferritine paraît également d’un bon apport. [45] Palazzi et al. [61] ont proposé un modèle d’investigation de SAM dans le cadre d’une fièvre apparemment d’origine inconnue (figure 4). 61 Figure 4: modèle d’investigation de SAM dans le cadre d’une fièvre d’origine inconnue [61]. FIEVRE D’ORIGINE INCONNUE EXAMENS PARACLINIQUES SUR LE PLAN CLINIQUE: SUPPLEMENTAIRES : -Fièvre -Elévation du temps de -Hypotension. prothrombine et du temps de thromboplastine. -Détresse respiratoire. -diminution du fibrinogène. -Hépato-splénomégalie. -taux très élevé de ferritine > 4000 µg/l SUR LE PLAN PARACLINIQUE : -Anémie. POURSUIVRE LES INVESTIGATIONS : ETUDE DE LA -thrombopénie. MOELLE OSSEUSE. -Neutropénie. -ASAT et ALAT élevées. Si: images d’hémophagocytose sur -bilirubine élevée. le myélogramme, suspicion clinique et taux de ferritine > -LDH élevée. 4000 µg/l. Le SAM est probable Débuter aussitôt le RECHERCHER UNE INFECTION. 62 Traitement. VII. ETIOLOGIES SOMMAIRE : A. Les SAM primitifs...................................................................64 1. La lymphohistiocytose familiale...........................................66 2. Le syndrome de Chediak-Higashi........................................67 3. Le syndrome de Gricelli.......................................................67 4. Le syndrome de Purtilo........................................................68 B. Les SAM secondaires...............................................................71 1. Les SAM post-infectieux......................................................74 2. Les SAM et affections malignes............................................80 3. Les affections auto-immunes et les maladies de système....82 4. Les SAM associées aux déficits immunitaires acquis............85 5. Les SAM secondaires à autres étiologies..............................87 C. Le bilan étiologique...............................................................89 63 VII. ETIOLOGIES : Il est classique d’opposer deux grandes formes du SAM [60]: ü Une primitive héréditaire : c’est la lymphohistiocytose familiale ou sporadique de l’enfant. ü L’autre est secondaire souvent associée à une pathologie sous jacente. A. Les SAM primitifs : Plusieurs pathologies héréditaires du système immunitaire sont caractérisées par une activation macrophagique et lymphocytaire T appelée lymphohistiocytose hémophagocytaire, souvent déclenchée par une infection intercurrente. Ces maladies sont surtout décrites chez l’enfant et l’adulte jeune [22]. (Tableau 4) Dans la plupart de ces formes primaires, des anomalies moléculaires bien précises ont été identifiées [62], qui font dans ce cas partie des critères diagnostiques du SAM [29]. 64 Tableau 4: Principaux syndromes de déficit immunitaire primitif et SAM [29]: v Lymphohistiocytose hémophagocytaire isolée : Lymphohistiocytose hémophagocytaire familiale (LHF) ü Type 1 : anomalie génétique non connue. ü Type 2 : gène de la perforine PRF1. ü Type 3 : gène UNC13D. ü Type 4 : gène de la syntaxine STX11. v Déficits immunitaires primaires associés au SAM : ü Syndrome de Griscelli de type 2 (gène RAB27). ü Syndrome de Chediak-Higashi (gène LYST). ü Syndrome lymphoprolifératif lié à l’X (syndrome de Purtilo). v Déficits immunitaires primaires pouvant se compliquer de SAM ü Syndrome de Wiskott-Aldrich. ü Syndrome de Di George. ü Syndrome d’immunodéficit combiné sévère (SCID). ü Syndrome de déficit en purine nucléoside phosphorylase (PNP). 65 1. La lymphohistiocytose familiale (LHF) : La lymphohistiocytose familiale est la plus fréquente des SAM primaires. Elle s’exprime le plus souvent avant l’âge de 18 mois de vie selon un mode autosomique récessif [63]. Les premiers cas ont été décrits par Farquhar et Claireaux en 1952 [22]. Cette maladie semble être induite, le plus souvent, par une infection virale, les organes lymphoïdes sont alors infiltrés par une population cellulaire polyclonale mixte, faite de lymphocytes T et de macrophages, avec évolution secondaire quasiconstante vers le décès en l’absence de traitement. [22] Lorsqu’un cas d’activation macrophagique survient chez l’enfant, la lymphohistiocytose héréditaire doit être évoquée s’il existe des antécédents familiaux (50 % dans le registre international) ou une consanguinité (10% des cas). [22] De façon plus spécifique ont été décrits plusieurs types d’anomalies moléculaires liés au syndrome d’hémophagocytose lymphohistiocytaire familiale (HLF) [29]. Un premier locus de susceptibilité (9q21.3-22 pour FHL1) a été localisé mais le gène muté n’est pas encore identifié [1]. Trois autres anomalies ont été identifiées. La première est en rapport avec des mutations du gène de la perforine (FHL2), protéine effectrice majeure de la cytotoxicité [64, 65, 66]. Une seconde anomalie est induite par des mutations du gène UNC13D, qui code Munc (FHL3), protéine intervenant dans les étapes précoces de sécrétion des granules cytotoxiques [67]. Une troisième anomalie moléculaire a été identifiée, intéressant le gène STX11, qui code la syntaxine 11(FHL4), protéine impliquée dans les transferts intracellulaires [68]. Le défaut de cytotoxicité des lymphocytes CD8 résultant des mutations de ces gènes empêcherait la lyse des cellules présentatrices d’antigènes exprimant à leur surface un antigène viral ou bactérien, et par conséquent 66 entretiendrait une activation permanente d’une population lymphocytaire dirigée vis-à-vis de cet antigène. [22] Les signes cliniques et biologiques sont identiques à ceux observés dans tout SAM en dehors d’une fréquence accrue d’atteinte du système nerveux central (50 % des patients), ce qui représente un facteur de mauvais pronostic. [22] 2. Le syndrome de Chediak-Higashi : Le syndrome de Chediak-Higashi est une maladie rare de transmission autosomique récessive, caractérisée par un albinisme partiel, cutané et oculaire (reconnaissable par la couleur gris argentée des cheveux) associé à un déficit immunitaire T cytotoxique et NK. [22, 69, 70] Le syndrome d’activation macrophagique peut très souvent survenir chez ces enfants, avec des atteintes neurologiques graves et un mauvais pronostic vital. [1] Le gène muté dans cette maladie code pour une protéine appelée LYST (LYSosomal Traffıcking regulator), impliquée dans l’adressage des protéines intracellulaires. Certaines protéines membranaires lymphocytaires (perforine, CTLA4…), jouant un rôle clé dans la régulation du système immunitaire, semblent dans ce cas déviées de leur destination primitive et sont adressées vers les lysosomes cellulaires, expliquant la présence des grandes granulations intracytoplasmiques non fonctionnels, aussi bien dans les cellules mélaniques et les synapses que dans les cellules cytotoxiques (TCD8 et NK) [71]. Ces granulations géantes sont très caractéristiques de la maladie [22]. 3. Le syndrome de Griscelli : Le syndrome de Griscelli est une pathologie assez voisine du syndrome de Chediak-Higashi, et seule l’absence des grandes granulations intracytoplasmiques peut distinguer les deux maladies [22]. 67 De transmission autosomique récessive, cette maladie est caractérisée par une dépigmentation de la peau et des phanères et une susceptibilité aux infections virales. Certains patients développent des manifestations neurologiques précoces [1]. Deux gènes semblent pouvoir être mutés dans ce syndrome, MYO-VA et RAB27A, codant respectivement pour la myosine 5A et la protéine RAB27A. Ces protéines impliquées dans le trafic intracellulaire [72,73]. Les patients présentant une mutation de la protéine RAB27A [72] présentent également un déficit lymphocytaire T cytotoxique et quelquefois un syndrome d’activation macrophagique déclenché par un épisode infectieux. Cette protéine ayant une fonction importante dans la liaison de la vésicule d’exocytose avec la membrane cellulaire, on peut supposer que sa mutation conduit à un mauvais routage de certaines molécules (ex. CTLA4) contrôlant l’activation lymphocytaire T [22]. 4. Le syndrome de Purtilo : Le syndrome de Purtilo ou syndrome d’immuno-prolifération lié à l’X ou XLPsyndrome (X-linked lymphoprolifération), est un déficit immunitaire héréditaire rare caractérisé par une susceptibilité accrue à l’infection par l’EBV [74]. Près de la moitié des patients présentent des manifestations avant toute rencontre avec l’EBV (hypogammaglobulinémie, lymphome B souvent de localisation intestinale ou iléocæcale) mais l’évolution est marquée, en l’absence de traitement, par la survenue d’une mononucléose infectieuse gravissime et fatale après l’infection par ce virus. Les autres manifestations possibles sont une aplasie médullaire, une vascularite nécrosante du système nerveux central, une granulomatose lymphomatoïde pulmonaire ou une hépatite fulminante. [22] 68 Biologiquement ces patients ne développent pas d’anticorps anti–EBNA (Epstein- Barr Nuclear Antigen) et présentent histologiquement une infiltration tissulaire massive par des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) responsables des lésions nécrotiques. [22] La mortalité spontanée de cette maladie (fatale dans 100 % des cas avant l’âge de 40 ans) rend nécessaire une greffe de moelle osseuse. [22] Quant à la génétique de cette maladie, elle a été élucidée en 1998, avec la mise en évidence de mutations portant sur un gène localisé sur le bras long du chromosome X [22]. Ce gène SH2-D1A (SH2- Domain containing protein 1A) code pour la protéine SAP (SLAM Associated Protein), qui est indispensable pour le signal intracellulaire d’une famille de récepteurs SLAM (Signaling Lymphocytic Activation Molecule) présents sur les lymphocytes T [75], NK et les monocytes–macrophages. La mutation transforme la SAP, protéine normalement activatrice, en protéine d’inhibition des fonctions cytotoxiques des lymphocytes T et des cellules NK [29]. Lors d’une infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV), le patient est alors incapable de développer une réponse cytotoxique antivirale appropriée et succombe le plus souvent à une lymphoprolifération liée à l’EBV avec une augmentation de la production de l’INF [1], ce qui pourrait expliquer la fréquence du syndrome d’activation macrophagique dans cette pathologie. [1,29] Toutes ces pathologies ont donc en commun une activation primitive lymphocytaire T, souvent déclenchée par une infection opportuniste, le plus souvent virale, avec production majeure de cytokines pro-inflammatoires (IFN , IL–1, IL–6, TNF-α), puis une activation macrophagique qui participe aux lésions tissulaires disséminées. 69 D’autres déficits immunitaires primaires peuvent se compliquer de SAM, parmi lesquels on trouve : v Le syndrome de Wiskott-Aldrich [29] : c’est une immunodéficience liée à l’X touchant à la fois l’immunité humorale et cellulaire [76]. Il se manifeste, dans sa forme habituelle, par des infections récurrentes (bactériennes, virales et fongiques), de l’eczéma, une thrombopénie avec microplaquettes. Les patients atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich ont une propension au développement de pathologies auto-immunes ainsi que d’hémopathies malignes. Des aspects d’hémophagocytose, en particulier sur biopsie ganglionnaire, ont été identifiés de longue date dans ce syndrome. En plus du déficit immunitaire dans sa globalité, les cellules NK des patients atteints de syndrome de Wiskott-Aldrich présentent un défaut de cytotoxicité associé au déficit d’expression de la protéine WASp (Wiskott-Aldrich syndrome protein) et au défaut d’accumulation de F-actine (filamentous actin) dans la synapse immunologique [77]. Cette anomalie entrave les fonctions des cellules NK et pourrait participer au développement du SAM, puisque les anomalies des cellules NK sont probablement impliquées dans sa physiopathologie. v Le déficit en purine phosphorylase (PNP) est une affection autosomique récessive caractérisée par un déficit immunitaire combiné sévère et des anomalies neurologiques complexes, incluant retard de développement, ataxie et spasticité, ainsi que des anomalies hématologiques avec des aspects de dysmyélopoïèse [29]. 70 B. Les SAM secondaires : À côté des SAM primaires liés à un déficit immunitaire, le SAM secondaire (ou réactionnel) est relié à différentes situations pathologiques ayant en commun une stimulation importante du système immunitaire [29]. Les SAM secondaires s’opposent aux SAM primitifs par le fait [45] : § qu’ils surviennent habituellement chez des enfants plus âgés ou des adultes jeunes, voire des sujets âgés (par exemple, SAM associé à des lymphomes, à des cancers) ; § qu’il n’y a pas de notion familiale retrouvée ; § qu’actuellement au moins, aucune anomalie héréditaire au niveau des gènes ou des processus de l’immunité n’a été démontrée. Les différentes associations décrites concernent des hémopathies malignes, des infections virales ou bactériennes, voire parasitaires, des pathologies rhumatismales, auto-immunes ou bien des réactions médicamenteuses [29]. Les affections les plus souvent associées au SAM sont les infections et les lymphomes. Le Tableau 5 est tiré de l’article fort documenté de Karras et Hermine. Ces auteurs ont établi les facteurs étiologiques des SAM secondaires à partir de l’analyse des huit plus grandes séries publiées de ce syndrome. Le diagnostic étiologique demeure souvent négatif car le spectre des pathologies associées à ce syndrome est extrêmement large et le tableau clinique est habituellement dominé par les manifestations secondaires au SAM, occultant les signes spécifiques de la pathologie causale. [22] 71 Tableau 5 : Etiologies du SAM secondaire (analyse des 8 plus grandes séries de littérature adaptée de Karas et al.) [22] Série Risdall Reiner Albert Wong Tiab Sailler Tsuda Kaito Année 1979 1988 1992 1992 1996 1997 1997 1997 Nombre de patients 19 23 45 40 23 99 23 34 Enfant/Adultes 6/13 0/23 3/37 0/23 9/90 0/23 1/33 15 10 17 5 12 4 20 4 HSV 1 4 3 0 1 0 0 0 § CMV 10 7 5 2 5 0 3 0 § VIH 0 2 3 5 16 1 0 10 10 5 26 Bactérie 0 6 7 0 Parasite/cham 0 4 3 0 Total Pourcentage (%) 306 Infections v Infection virale : ü § § EBV Autre infection : ü § § § Myobactérie 1 0 1 0 4 0 1 4 5 9 2,9 21 32 10,5 0 0 27 8,8 10 0 2 63 20,6 17 10 0 0 40 13,1 7 0 0 2 16 5,2 0 7 28,4 2 2 1 87 0 0 7 6,9 2,3 -pignon v Néoplasie : 6 18 13 27 18 4 5 91 29,7 § Lymphome 0 3 9 11 18 16 2 2 61 19,9 § Autre hémo- 0 2 9 2 7 1 1 3 25 8,2 Cancer solide 0 1 0 0 2 1 1 0 5 1,6 1 6 3 0 3 4 3 2 22 7,2 pathie § v 0 Maladies de système v Sans étiologie 4 2 7 2 16 2 2 20 55 18,0 v Héréditaire 5 0 10 4 0 0 0 0 19 6,2 72 On remarque que le SAM est secondaire à des infections dans presque la moitié des cas. La cause néoplasique est retrouvée dans environ 30% des cas et les maladies de système dans 7,2% des cas. Par ailleurs, aucune cause n’a été décelée dans 18% des cas. (Figure Figure 5 5) Figure 5:: Distribution des étiologies du SAM selon la méta méta-analyse de Karras et Hermine 16% 6% 7% 44% infec ons néoplasies 27% maladies de système héréditaire sans é ol ogi es 73 1. les SAM post-infectieux : Pratiquement toutes les infections, bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires peuvent être associées au SAM [78] (Tableau 6). Tableau 6 : Infections associées au SAM [22] Infections virales : • • • • • • • • • • • • • • HSV VZV EBV CMV HHV6 HHV8 Parvovirus B19 Adénovirus Entérovirus HAV, HCV HIV Oreillons Rubéole Infections bactériennes : • • • • • • • • • • • • • Mycobacterium avium Salmonella typhi Leptospirose • • • • Brucellose Ehrlichiose • Legionella pneumophila Pneumocoque Dengue • Staphylocoque Bacilles à Gram négatif 74 Paludisme Strongyloidiase Candida albicans • Syphilis Toxoplasmose • • Rickettsiose Leishmaniose Pneumocystose Mycoplasma pneumoniae Coxiella burnetii Babésiose • Chlamydia psittaci • • fungiques : • Borrelia burgdorferi Myxovirus parainfluenzae • Mycobacterium tuberculosis Infections parasitaires et • Aspergillus fumigatus Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Penicillium marneffei L’analyse des quelques séries publiées (Tableau 5) montre que les infections virales sont responsables de près de la moitié des cas de SAM post-infectieux. Suivent par ordre décroissant les mycobactéries, les bactéries intracellulaires et pyogènes, puis les parasites. Il n’est pas rare de retrouver deux agents infectieux pathogènes chez le même patient au cours d’une hémophagocytose. [22] Il faut souligner qu’il est parfois difficile d’imputer la survenue d’un syndrome hémophagocytaire à une infection. D’une part, l’agent infectieux pourrait juste jouer le rôle de facteur déclenchant sur un terrain immunologique particulier, comme c’est le cas chez les enfants ayant une anomalie génétique particulière du système immunitaire ou chez les patients sous traitement immunosuppresseur chronique. D’autre part, l’immunosuppression qui résulte du SAM (secondaire à la neutropénie et parfois aux traitements administrés) peut favoriser les surinfections secondaires rendant parfois impossible le diagnostic étiologique. [22] Un grand nombre des cas rapportés dans la littérature surviennent chez des patients immunodéprimés de façon chronique (infection par le VIH, traitement immunosuppresseur pour une transplantation ou une maladie systémique, chimiothérapie anticancéreuse, splénectomie). Il est de ce fait difficile de savoir si l’immunodépression favorise l’activation macrophagique en soi ou plus simplement si c’est l’infection qui est à l’origine du SAM. On peut cependant supposer que l’immunosuppression empêche dans certains cas l’élimination de l’agent infectieux, entraînant une stimulation et une activation anormale des lymphocytes et/ou des macrophages impliqués dans la réponse anti-infectieuse et souvent infectés par ces agents pathogènes intracellulaires, viraux ou bactériens. [22] 75 a. les infections virales : Le SAM peut être associé à toute infection virale avec une prédominance pour les virus du groupe Herpes qui en constituent plus de la moitié des cas. [1] Ø Le SAM associé à EBV [79, 80, 81] se rencontre à tout âge mais prédomine chez les jeunes enfants ; les formes graves sont plus fréquentes chez l’immunodéprimé [1], ce virus peut être impliqué dans le développement d’un SAM lié au syndrome lymphoprolifératif lié à l’X [82]. La recherche des mutations de SH2D1A correspondant à ce syndrome doit faire partie du bilan à proposer aux patients ayant une forme grave d’infection à EBV car elle est positive chez un quart des patients dans la série de Sumazaki et al. [83]. À côté de cette circonstance particulière de déficit immunitaire, des formes chez l’adulte immunocompétent peuvent également être mortelles. Le SAM survient fréquemment au cours de primo-infections EBV, et plus rarement au cours de réactivation EBV. La mise en évidence de l’ADN viral par PCR est nécessaire au diagnostic [1]. L’infection par l’EBV associée au SAM est particulière car elle présente une prolifération oligo ou monoclonale de lymphocytes T ou de cellules NK infectées par l’EBV, alors que ces populations, dans la mononucléose infectieuse, sont réactionnelles à l’infection des lymphocytes B et polyclonales [29]. L’infection des lymphocytes T serait rendue possible par l’expression sur les thymocytes immatures d’une molécule apparentée au CD21 [84] et peut aboutir au développement d’un lymphome T [29]. Ø Le cytomégalovirus (CMV), impliqué dans 30 à 50 % des causes virales, est à rechercher systématiquement, un traitement spécifique étant disponible [85]. 76 Ø L’HHV6, l’herpes virus simplex (HSV), ainsi que le parvovirus sont fréquemment rapportés. Les infections à adénovirus, HBV, HAV, rubéole, VRS, rougeole, VZV [86], coxsackie sont plus anecdotiques. [1] Ø L’infection par le VIH est connue pour être associée à des syndromes hémophagocytaires depuis les années 1980. Dans une étude rétrospective la fréquence est évaluée à 0,6 % des patients infectés par le VIH [87]. Les liens entre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et le SAM sont complexes et variables dans l’évolution de l’infection, avec une implication à la fois de l’infection virale mais aussi et surtout du déficit immunitaire induit. Le SAM peut apparaître en même temps que la primo-infection par le VIH, mais il s’agit d’une situation rare. Dans ce contexte, le SAM peut répondre favorablement aux immunoglobulines intraveineuses et l’instauration d’une thérapie antirétrovirale peut prévenir sa rechute. À l’inverse, dans le cadre du syndrome de reconstitution immunitaire, un SAM peut apparaître lors de l’institution du traitement antirétroviral. Par la suite, les diverses infections opportunistes et les lymphomes pouvant émailler l’évolution de l’infection par le VIH sont autant de facteurs favorisant le développement d’un SAM [29]. En reprenant les 27 patients recensés par Grateau et al. en 1997 [87] et les 21 autres cas décrits par Sailler et al. [88] et Tiab et al. [89], nous pouvons analyser les facteurs déclenchants potentiels. (Tableau 7) 77 Tableau 7 : Étiologies des syndromes d’activation macrophagique chez les patients infectés par le VIH (48 observations [87, 88, 89]) : v Infection virale : 8 cas ü 3 CMV, ü 2 VZV, ü 1 HSV, ü 1 EBV, ü 1 adénovirus. v Infection parasitaire : ü 3 toxoplasmoses, 7 cas ü 1 pneumocystose, ü 1 cryptococcose, ü 1 leishmaniose, ü 1 candidose. v Infection à ü 4 atypiques, v Lymphomes:11 cas ü 6 lymphomes B, mycobactéries:7 cas ü 3 tuberculoses. ü 5 lymphomes T. v Pas d’étiologie (sauf VIH) :15 cas 78 b. Les infections bactériennes: Des infections bactériennes peuvent être associées au SAM. La série de Dhote et al. [90] rapporte 10 cas d’infections bactériennes sur 26 cas de SAM (en excluant les SAM liées à une pathologie cancéreuse). La série pédiatrique de Veerakul et al. [91] retrouve une étiologie bactérienne pour 9 des 27 SAM (hors pathologies néoplasiques) avec des germes très variés : staphylocoque, salmonelles, Enterobacter, Serratia, Penicillium. Les salmonelloses et la fièvre typhoïde [92] en particulier sont régulièrement rapportées en association avec le SAM mais d’autres germes ont été décrits, comme Peptostreptocccus ou Pseudomonas aeruginosa ou Escherichia coli [93]. La relation de causalité est difficile à établir. Étant donné que la neutropénie et le déficit immunitaire font partie du SAM, il n’est pas étonnant que soient rapportés chez ces patients de nombreux épisodes infectieux, dont la responsabilité dans le SAM est difficile à affirmer. Il est donc difficile de pouvoir établir la relation de cause à effet. C’est pourquoi la notion de « bacteria-associated hemophagocytic syndrome » de Risdall et al. [11] doit être retenue avec une grande prudence. Une association particulièrement fréquente avec le SAM est néanmoins indiscutable avec les infections à mycobactéries (M. tuberculosis [94, 95] ou autres) qui nécessitent un traitement spécifique, en particulier devant la possibilité d’infection par une mycobactérie du complexe avium [29]. Les infections bactériennes associées au SAM sont généralement très sévères, prenant dans ce contexte, la forme d’une défaillance multi-viscérale [22]. Une étude prospective en réanimation a montré que le myélogramme systématique chez des patients thrombopéniques au cours d’un choc septique montrait une activation macrophagique dans 60 % des cas [44]. Cela montre que l’hémophagocytose est probablement sous-estimée, surtout au cours des syndromes septiques sévères et 79 qu’elle pourrait expliquer en partie les pancytopénies observées dans cette pathologie [22]. c. Les infections fongiques et parasitaires : L’histoplasmose est parmi les infections fongiques, la plus fréquemment compliquée de SAM. La leishmaniose [96], quant à elle, constitue presque un modèle expérimental d’hémophagocytose. [1] Des syndromes d’activation ont aussi été notés au cours d’accès palustres [97]. Plus rarement et le plus souvent sur terrain immunodéprimé, ont été rapportées d’autres infections : anguillulose disséminée, pneumocystose, aspergillose, toxoplasmose, cryptococcose, candidose [98]. 2. SAM et affections malignes : L’hémophagocytose peut s’associer, compliquer ou même révéler une néoplasie évolutive. Le pourcentage de syndromes hémophagocytaires attribuables à une maladie néoplasique est difficile à préciser, variable selon les séries. L’analyse cumulée des 8 plus grandes séries publiées (Tableau 5), totalisant plus de 300 patients, montre 20 % de lymphomes et 10 % d’autres néoplasies (hémopathies ou tumeurs solides). [22] a. Les hémopathies : L’étiologie la plus fréquente dans ce groupe d’affections est le lymphome de haut grade de malignité [99,100], pouvant être de différents types, mais essentiellement (70 % des cas) non Hodgkinien de phénotype T ou NK. Dans la série de Su et al. [101], sur les 23 patients atteints de lymphome avec activation macrophagique, 15 présentaient des lymphomes T associés à l’EBV. Cette 80 entité hématologique désormais bien connue, est marquée par une hémophagocytose fréquente et extrêmement sévère puisque sur les 22 lymphomes T induits par l’EBV rapportés par Yao et al. [102], 15 patients sont décédés d’un SAM d’évolution fulminante. Dans les lymphomes B, la fréquence du SAM est bien moindre : 7 cas de SAM sur 105 lymphomes B dans la série de Miyahara et al. [99]. À signaler cependant que dans la population d’Extrême- Orient, le pourcentage de lymphomes B parmi les lymphomes compliqués d’hémophagocytose est plus élevé qu’en Occident, atteignant 48 % dans une série japonaise [103]. Dans les lymphomes, le SAM pourrait résulter d’une synthèse anormale de cytokines par les cellules tumorales, stimulant directement les macrophages ou inhibant les fonctions cytotoxiques des lymphocytes T, avec pour conséquence l’augmentation de la charge virale EBV et leur activation secondaire (comme cela est constaté dans les lymphohistiocytoses familiales de l’enfant) [22]. Les lymphomes B et T se distinguent, du point de vue du SAM, par des profils cytokiniens différents, avec en particulier des niveaux plus élevés d’IL-6, d’IL-10 et de TNF-α pour les lymphomes B [29]. D’autres hémopathies diverses, ont été associées à la survenue d’un syndrome hémophagocytaire [22] : • les leucémies aiguës myéloblastiques, • les leucémies aiguës lymphoblastiques, • les syndromes myéloprolifératifs, • le myélome multiple. 81 b. Les tumeurs solides : Le SAM a été décrit, de façon assez rare et souvent à des stades avancés, en association avec de multiples cancers solides tels que: [22, 29,41] Ø Mélanome, Ø cancer de la prostate [104], Ø cancer du pancréas [105], Ø carcinome gastrique ou colique, Ø thymome, Ø sarcomes divers : rhabdomyosarcome, angiosarcome, Ø cancer pulmonaire à petites cellules, Ø cancer de l’ovaire, Ø cancer du nasopharynx, Ø tumeurs germinales……… 3. Les affections auto-immunes et les maladies de système: L’analyse des 8 plus grandes séries publiées (Tableau 5) trouve une maladie systémique chez 7,2 % des malades. Il est souvent difficile de préciser si l’activation macrophagique est secondaire à la maladie auto-immune ou à une infection latente survenant chez des patients recevant très souvent un traitement immunosuppresseur au long cours. Cependant, dans plusieurs cas décrits dans la littérature, l’hémophagocytose révèle la maladie auto-immune et répond de façon étonnante aux immunosuppresseurs, ce qui semble écarter un SAM réactionnel à une infection secondaire. [22] Plusieurs cas de lupus érythémateux systémique avec hémophagocytose sont signalés dans la littérature, avec une fréquence de 2,4 % dans la série de Wong et al. 82 [106], comprenant 250 patients lupiques suivis pendant 3,5 ans. Les autres affections rapportées sont diverses. [22] La plus importante série publiée de maladies de système compliquées de SAM est celle de Dhote et al. [90] en 2003 qui retrouvent sur une série de 26 patients atteints d’immunopathies avec SAM 14 cas de lupus, quatre maladies de Still, deux cas de polyarthrite rhumatoïde et deux cas de périartérite noueuse puis des cas isolés de maladie de Kawasaki [107], de connectivite mixte, de sarcoïdose pulmonaire et de syndrome de Gougerot-Sjögren (Tableau 8) Tableau 8: les maladies de système compliquées de SAM selon la série de Dohte (2003) et al. : [90] Les maladies Nombre de cas pourcentage 14 53,8 v Maladie de Still de l’adulte 4 15,3 v Polyarthrite rhumatoïde 2 7,6 v sarcoïdose 2 7,6 v Sclérodermie 1 3,8 v Connectivites mixtes 1 3,8 v Gourgerot-Sjögren 1 3,8 v Syndrome de Kawasaki 1 3,8 v Lupus 83 La polyarthrite rhumatoïde est fréquemment associée au SAM, surtout dans sa forme juvénile ou dans la forme adulte de la maladie de Still [108, 109, 110]. Avec selon l’expérience de Janka : une protéine C réactive très élevée, une cytopénie modérée, des taux de ferritine extrêmement élevés, une érythropoïèse diminuée sur le myélogramme, des taux plus élevés d’IL-1, de TNF-α et d’IL-6 [29]. L’association du SAM avec le lupus érythémateux disséminé présente aussi certaines caractéristiques : une protéine C réactive peu élevée, la rareté de l’hépatosplénomégalie et surtout la fréquence de l’atteinte cardiaque, qui touche deux patients sur trois, à type de péricardite ou de myocardite. [29] 4. Les SAM associées aux déficits immunitaires acquis : Ces déficits immunitaires acquis peuvent être en rapport avec [29] : Ø Chimiothérapie intensive. Ø Auto-/allogreffe de cellules souches. Ø Transplantation d’organes. Ø Traitement immunosuppresseur au cours des maladies systémiques. Ø Infection par le VIH. a. SAM secondaire à la chimiothérapie et à la greffe des cellules souches autologue ou allo-génique: De nombreux cas de développement de SAM après chimiothérapie ont été rapportés, par exemple dans le myélome [111], la leucémie aiguë lymphoblastique ou myéloblastique, le lymphome de Burkitt [112]. Il est difficile de faire la part entre ce qui revient à la pathologie néoplasique à proprement parler, aux complications infectieuses qui lui sont liées et à la chimiothérapie [111]. Néanmoins, il faut savoir penser au développement d’un SAM devant un tableau de neutropénie fébrile persistant, car dans ce cas un traitement par corticoïdes peut amener à une récupération hématologique rapide [112]. 84 Certaines drogues semblent plus particulièrement aptes à déclencher un SAM, comme le méthotrexate [113]. À côté des chimiothérapies par elles-mêmes, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, autologue ou allo-génique, peut être un facteur déclenchant du SAM [111, 114, 115], alors même qu’il peut s’agir par ailleurs d’une option thérapeutique dans le SAM. Une hypothèse physiopathologique serait la déplétion des lymphocytes T régulateurs par le conditionnement à la greffe [114]. L’intérêt de la reconnaissance précoce du SAM réside dans les possibilités thérapeutiques ouvertes par ce diagnostic dans un contexte de fièvre inexpliquée, d’absence de récupération hématologique ou même de rejet du greffon [29]. Un traitement par corticoïdes ou par immunoglobulines intraveineuses donne des résultats favorables dans certains cas [29]. Bien que l’on retrouve souvent un contexte infectieux pour ces SAM, un mécanisme allo-immun pourrait être impliqué [115]. b. SAM et transplantation d’organe : Le SAM constitue une complication rare de la transplantation d’organe et a été décrite dans la greffe hépatique [116], rénale [117], cardiaque [118] ou intestinale [29]. La série de Karras et al. [117] rapporte 17 observations chez des patients greffés rénaux transplantation et permet d’organe. de Les préciser deux les tiers caractéristiques des patients du SAM avaient post- reçu un conditionnement à la greffe par sérum anti-lymphocytaire. Le délai moyen entre la transplantation et le SAM était de 52 jours. La présentation clinique correspondait aux critères classiques de définition du SAM. Une cause infectieuse était retrouvée dans la majorité des cas : virale chez neuf patients (CMV, EBV, HSV6 ou HSV8), 85 bactérienne chez trois patients (tuberculose ou infection à Bartonella), parasitaire chez deux autres (toxoplasmose ou infection à Pneumocystis carinii). Un traitement immunosuppresseur ou une infection pouvant par eux-mêmes déclencher un SAM, il est difficile de faire la part de ce qui revient à la greffe elle-même mais il n’est pas déraisonnable de penser que le conflit immunologique hôte-greffon puisse faciliter le développement du SAM. [29] 5. Les SAM secondaires à autres étiologies : Divers facteurs ont été incriminés dans la survenue d’une activation macrophagique, sans que leur rôle ne soit reconnu de façon certaine. On note ainsi plusieurs cas d’hémophagocytose associée à [22] : Ø la prise de certains médicaments (phénytoïne, acide valproïque, glycopeptides, triméthoprime-sulfaméthoxazole [119]), Ø la nutrition parentérale avec des solutés lipidiques [120], Ø une transfusion sanguine, Ø une vaccination, Ø certaines anomalies innées du métabolisme, telles les glycogénoses, Ø La splénectomie [41], Ø Intoxication éthylique chronique [41]. Enfin, dans de rares cas, aucune étiologie n’est mise en évidence : syndrome d’activation macrophagique « idiopathique » [41]. Le tableau 9 résume les principales étiologies du SAM secondaire. 86 Tableau 9: Principales étiologies du SAM secondaire. [29] v Déficits immunitaires acquis ü Chimiothérapie intensive. ü Auto-/allogreffe de cellules souches. ü Transplantation d’organes. ü Traitement immunosuppresseur. ü Infection par le VIH. v Infections ü virales en particulier EBV, ü bactéries, mycobactéries, ü parasites (leishmanioses), ü infection fongique. v Affections néoplasiques ü Lymphomes, en particulier de sous-type T ou NK. ü Autres hémopathies néoplasiques. ü Tumeurs solides. v Maladies de système/auto-immunes ü Polyarthrite rhumatoïde, en particulier dans sa forme pédiatrique (maladie de Still). ü Lupus érythémateux disséminé. ü Sarcoïdose. ü Sclérodermie, dermatomyosites. ü Maladie de Kawasaki. ü Maladie de Crohn. ü Glomérulonéphrites. ü Thyroïdite d’Hashimoto. 87 C. Le bilan étiologique: Le rôle potentiel de certains agents infectieux, du déficit immunitaire, de certaines maladies auto-immunes et d’hémopathies lymphomateuses, dans la survenue d'une activation inappropriée du système monocyte-macrophage, a été envisagé. Il apparaît, au terme de cette énumération, nécessaire d'insister sur la possible et fréquente intrication des phénomènes. L'enquête étiologique doit être systématique et exhaustive et ne pas s'arrêter lorsqu'un facteur étiologique a été mis en évidence car il peut en masquer un autre. Le diagnostic étiologique est urgent car il conditionne la prise en charge thérapeutique et le pronostic. L'enquête étiologique doit comporter ainsi systématiquement les quatre versants essentiels : [6] v recherche d'un déficit immunitaire v bilan de maladies auto-immunes v recherche d'hémopathie en particulier un lymphome. v enquête microbiologique en particulier centrée sur l'enquête virale. La démarche diagnostique peut se concevoir comme suit [37] : ü un examen clinique quotidien centré sur la recherche d’adénopathies périphériques et d’une hépato-splénomégalie, sur un examen neurologique complet et sur un examen cutané notant la présence d’un rash ou de manifestations hémorragiques cutanéo-muqueuses ; ü des examens biologiques comportant initialement : numération formule sanguine (NFS), plaquettes, protéine C réactive (CRP), fibrinogène, hémostase complète (TP, TCA, facteurs de coagulation, D dimères latex), urée, créatinine, ionogramme sanguin, électrophorèse des protéines plasmatiques, bilan hépatique complet, lacticodéshydrogénase (LDH), β-2 microglobuline, triglycérides, ferritinémie, 88 ü des examens microbiologiques comportant : hémocultures et examen cytobactériologique des urines, recherche de bacille de Koch (BK) dans les expectorations, les urines, le sang et la moelle. Les sérologies du virus EpsteinBarr (EBV) avec la recherche d’IgM VCA ( viral capsid antigen), du virus de l’immunodéficience humaine (VIH), de l’herpes virus 8 (HHV8) si la sérologie VIH est positive, du cytomégalovirus (CMV), de l’herpes virus 6 (HHV6) avec les IgM en cas de défaillance multiviscérale, de l’herpès simplex virus, du parvovirus B19, des hépatites A, B, et C sont systématiquement demandées. Il faut d’emblée rechercher les génomes viraux par PCR (polymerase chain reaction) pour l’EBV (PCR quantitative), l’HHV8 si le patient est VIH positif, la charge virale VIH si le patient est VIH positif en sérologie, et la PCR HHV6 en cas de défaillance multiviscérale. Une infection à CMV est recherchée par l’antigénémie CMV pp65 ou la PCR. Les autres sérologies, PCR, leucoconcentration dépendent de l’anamnèse du patient et de son terrain (immunodépression, etc...). Le diagnostic de SAM infectieux est en général assez facile, en n’oubliant pas que le patient peut être infecté avec plusieurs agents et qu’une infection peut compliquer un lymphome ou une maladie inflammatoire ou auto-immune. ü le myélogramme est réalisé par ponction sternale ou en crête iliaque, avec une myéloculture BK systématique. Il est fondamental de prévenir les cytologistes et de leur expliquer l’urgence diagnostique. Les cellules atypiques doivent être recherchées soigneusement de champignons en intracellulaire. La même que les bactéries, parasites ou présence de cellules lymphoïdes atypiques doit conduire très rapidement à la recherche d’un lymphome. Le SAM est une entité dynamique qui évolue avec le temps. Il est donc indispensable de surveiller le patient cliniquement et biologiquement. Une 89 surveillance biologique est proposée tous les deux jours, voire tous les jours en fonction de la gravité du patient avec NFS, plaquettes, CRP, fibrinogène, TP, TCA, urée, créatinine, ionogramme sanguin, bilan hépatique complet, LDH, β-2 microglobuline, et triglycérides. La ferritinémie peut être demandée une fois par semaine. Les examens bactériologiques standards seront répétés, d’autant plus si le patient est hospitalisé dans un service de réanimation. Si le cytologiste trouve une ou des cellules atypiques sur le frottis médullaire ou si l’étiologie du SAM n’est pas évidente après 10 jours de fièvre, il faut compléter le bilan avec la recherche d’une hémopathie lymphoïde. La réalisation d’une biopsie médullaire avec des immunomarquages (EBER et/ou LMP doivent être faits systématiquement étant donné la fréquence des lymphomes liés à l’EBV), et la recherche d’une clonalité T et B et, au mieux, un caryotype semblent très utiles. Si le bilan hépatique est anormal et si le geste est techniquement réalisable, la biopsie hépatique montre une dilatation sinusoïdale et une hémophagocytose dans 100 % des cas : elle permet de faire le diagnostic étiologique dans 50 % des cas [47]. Le Tableau 10 récapitule cette démarche diagnostique. 90 Tableau 10 : récapitulatif de la démarche diagnostique devant un SAM : [37] v Examen clinique complet. v NFS, plaquettes, CRP, fibrinogène, hémostase complète, urée, créatinine, ionogramme sanguin, électrophorèse des protéines plasmatiques, bilan hépatique complet, LDH, J0 β-2 microglobuline, triglycérides, ferritinémie, hémocultures, ECBU, recherche de BK. Sérologies : EBV, HHV8, CMV, HSV, HHV6, VIH, parvovirus B19, hépatites A B, et C. PCR quantitative EBV, HHV8, HHV6, charge virale VIH. Antigénémie CMV pp65 ou PCR CMV. v Myélogramme ± biopsie médullaire. v ± Clonalité sang + moelle, caryotype. v Examen clinique complet. v NFS, plaquettes, CRP, fibrinogène, TP, TCA, D dimères (latex), bilan hépatique complet, J1, J2, J4, J6, J8, J10 LDH, triglycérides, urée, créatinine, ionogramme sanguin, ferritinémie. v ± Myélogramme, biopsie médullaire, biopsie hépatique. v ± Clonalité sang + moelle, caryotype. v Examen clinique complet. J15, J20, J25, ≥30 v NFS, plaquettes, CRP, fibrinogène, TP, TCA, D dimères (latex), bilan hépatique complet, LDH, triglycérides, urée, créatinine, ionogramme sanguin, ferritinémie. 91 VIII. TRAITEMENT SOMMAIRE : A. Traitement symptomatique............................................................................93 B. Traitement étiologique...................................................................................94 1. Moyens.......................................................................................................94 a. Moyens thérapeutiques contrôlant l’inflammation excessive du SAM.......94 b. Moyens thérapeutiques supprimant la cause déclenchant le SAM.............99 2. Indications.................................................................................................99 a. SAM primaires..........................................................................................99 b. SAM secondaires....................................................................................100 92 VIII. TRAITEMENT : Tout clinicien confronté à un patient atteint de SAM doit garder en mémoire trois maximes qui s’appliquent à la majorité des cas de SAM [37]: v le SAM est une urgence diagnostique, il faut tout faire pour trouver rapidement le ou les étiologies du SAM ; v le SAM est une urgence thérapeutique, il faut traiter le ou les étiologies du SAM dans les meilleurs délais ; v le problème majeur reste le délai diagnostique du SAM : Dans les formes sévères (avec facteurs de mauvais pronostic), le traitement est urgent. Dans les cas moins graves, l’enquête étiologique peut être menée avant, afin de ne pas gêner l’interprétation des prélèvements histologique; les prélèvements doivent néanmoins être réalisés rapidement, l’aggravation clinique pouvant être rapide et brutale [1]. Le traitement des syndromes hémophagocytaires est assez mal codifié et aucune étude thérapeutique n’a été réalisée, en dehors du cadre des hémophagocytoses héréditaires de l’enfant. Le traitement associe: un traitement symptomatique toujours nécessaire, un traitement pathogénique et un traitement spécifique chaque fois que l’étiologie de la maladie a pu être élucidée. A. Traitement symptomatique : [35] Le traitement symptomatique constitue le premier temps de la stratégie thérapeutique et doit être débuté rapidement. Ce traitement vise à palier l’hémodilution, les troubles de l’hémostase, l’anémie et les infections associées. Il consiste en : ü une restriction hydrique, ü des antipyrétiques, 93 ü un support transfusionnel fait de plaquettes, d’érythrocytes et de fibrinogène, ü un traitement anti-infectieux empirique nécessaire devant tout épisode de leucopénie fébrile, ü parfois des anticonvulsivants. Une splénectomie peut être envisagée, en dernier recours si la cytopénie sanguine est profonde et surtout s’il existe un hypersplénisme. Mais son efficacité est transitoire. L’évolution est favorable en 1à 8 semaines dans 46 à 70% des cas avec un traitement anti-infectieux adapté et des mesures symptomatiques. B. Traitement étiologique : 1. Les moyens : Le principe de traitement du SAM est de contrôler d’une part l’inflammation excessive et d’autre part de supprimer la cause déclenchante quand il s’agit de forme secondaire. a. Moyens thérapeutiques contrôlant l’inflammation excessive du SAM : ü Les corticoïdes : Le traitement anti-inflammatoire repose essentiellement sur les corticoïdes, qui inhibent les fonctions lymphocytaires cytotoxiques, la sécrétion de cytokines ainsi que les fonctions des cellules dendritiques. [29] Étant donné que la dexaméthasone traverse mieux la barrière hématoencéphalique que d’autres corticoïdes, son utilisation est à privilégier dans les cas où existe une atteinte neurologique. Néanmoins, il pourrait être utile d’effectuer des injections intrathécales de dexaméthasone chez les patients présentant des signes neurologiques non rapidement résolutifs par le traitement systémique. [29,49] 94 L’intérêt des formes liposomiques de corticoïdes, qui auraient l’avantage théorique de mieux pénétrer dans les macrophages, reste à démontrer. [29] ü Les immunoglobulines : Les gammaglobulines intraveineuses sont souvent utilisées dans les SAM, bien que l’on ne dispose pas d’essai randomisé démontrant leur réelle efficacité, mais un taux de réponse global de près de 60 % est avancé. [29] Larroche et al. [121] ont ainsi rapporté 17 cas de SAM avant tout associés à une affection virale traités avec bénéfice par gammaglobulines à forte dose (dose moyenne utilisée 1,6 mg/kg —1 ou 2 cycles). Le taux de réponse était de 78 % pour les SAM d’origine infectieuse et de 39% dans les autres étiologies, avec une inefficacité notable dans les SAM associées aux lymphomes ou autres pathologies malignes. Il est nécessaire d’instituer le traitement par immunoglobulines pendant la phase précoce d’installation du SAM, correspondant à la période d’augmentation des taux de ferritine, dont la diminution sert de marqueur d’efficacité du traitement [122]. Les mécanismes présumés de l’efficacité des immunoglobulines intraveineuses sont multiples : clairance des agents pathogènes ayant déclenché le SAM ou de superantigènes, régulation du réseau anti-idiotypique et cytokinique, saturation des récepteurs Fc [29]. ü La ciclosporine A : La ciclosporine est un agent immunosuppresseur, elle intervient dans les premières étapes de l’activation des lymphocytes T entraînant une défaillance de la transcription des gènes responsables de l’activation dite « précoce » tels les gènes codant pour les cytokines [123], elle agit également en inhibant l’expression de 95 l’IL-6, l’IL-1, TNF-α, la nitrite-oxyde synthétase et la cyclo-oxyénase 2 [49]. La posologie utilisée est de 3 à 7 mg/kg/j avec une résolution rapide des symptômes : disparition de la fièvre dans les 24h et normalisation des anomalies biologiques dans les jours qui suivent [123,124]. La durée du traitement par la ciclosporine A n’est pas encore bien définie, la majorité des auteurs l’utilisent jusqu’à normalisation des marqueurs biologiques [33]. ü L’étoposide (VP16) : [29] Une drogue cytotoxique joue un rôle majeur dans les SAM, l’étoposide. L’étoposide présente un effet cytostatique en particulier sur les lymphoproliférations T, et son utilisation, en association à la ciclosporine, est naturellement justifiée dans ce contexte. De plus, l’étoposide peut avoir un effet antiviral sur l’EBV en bloquant l’expression de l’EBNA (Epstein Barr Nuclear Antigen). Ces données in vitro se traduisent in vivo par une mortalité très élevée des patients atteints de SAM liée à l’EBV et ne recevant pas d’étoposide de façon précoce [125]. Ce produit est généralement administré par voie veineuse, dans un premier temps, à des doses généralement de 100 à 150 mg/m² par 24 heures, puis par voie orale, le plus souvent à des doses de l’ordre de 50 mg/m² par jour. [45, 126] Cependant, les effets secondaires gonadotoxiques, myélotoxiques, cardiotoxiques et l’incapacité de traverser la barrière hématoméningée de ce produit, en limitent l’utilisation, mais ne sauraient être des obstacles à sa prescription en urgence dans les formes graves, compte tenu de sa rapidité d’action qui est de 24 à 48 heures. [126] 96 ü Les globulines anti-thymocytes : Bien que les globulines anti-thymocytes puissent être l’équivalent de l’étoposide dans des situations où la maladie est réfractaire, le coût et les effets secondaires potentiels (comme les réactions allergiques, et l’immunodépression sévère) limitent leur utilisation. [49,127] ü Les échanges plasmatiques et les plasmaphérèses : Les échanges plasmatiques on été décrits dans plusieurs séries avec des résultats positifs dans la plupart des cas. Ils sont actifs sur l’hypercytokinémie qu’ils peuvent atténuer. [49,128] ü Traitement anti-TNF α : Divers autres types de traitements ont été appliqués au SAM, en particulier le blocage du système du TNF par des anticorps anti-TNF α (infliximab Remicade*) [129] et par le récepteur soluble de TNF-α (etanercept Enbrel*). L’utilisation de l’Etanercept à la dose de 0,4 mg deux fois par semaine pendant quatre semaines après le diagnostic de SAM a montré son efficacité avec une diminution des symptômes dans les 24 heures suivant l’injection [130]. Si des succès ont été obtenus, la plus grande circonspection doit être de mise dans ce type de traitement dont on a pu montrer, dans la polyarthrite rhumatoïde, qu’il pouvait au contraire déclencher un SAM, peut-être par le biais d’un effet facilitant sur le développement d’infections, d’où l’importance de n’appliquer ce genre de traitement que si toute infection est exclue et notamment une tuberculose dans notre pays. [29, 53, 131,138] 97 ü Greffe allo-génique de la moelle osseuse : Représente le traitement de choix dans la lymphohistiocytose familiale et dans les autres formes héréditaires du SAM. Cependant, elle est rarement indiquée chez l’adulte : en cas de SAM réfractaire associé à l’EBV ou dans un contexte de transplantation pour une néoplasie hématologique sous-jacente. [49,126] ü Autres : L'administration de fludarabine, un antimétabolite purinique, entraîne une immunosuppression profonde en agissant en particulier sur les lymphocytes T et les cellules NK. Ce produit a démontré son efficacité dans la lymphohistiocytose familiale. [132] Le Méthotrexate a été employé par voie intra-thécale dans le protocole HLH-94 [133] et pourrait être une option thérapeutique dans les maladies rhumatismales associées au SAM, étant donné que le méthotrexate est un moyen thérapeutique standard dans les arthrites inflammatoires chroniques. Cependant, ce produit peut potentiellement déclencher un SAM. [113,134] La chimiothérapie par le 2-CdA (2 chlorodéoxydénosine) peut être un moyen thérapeutique du SAM. C’est un dérivé chloré de la déoxydénosine, résistant à l’adénosine-désaminase et transformé en chlorodésoxy-ATP entrainant une apoptose des lymphocytes. [6,22] Daclizumab, un anticorps anti-CD25, et l’interféron α, doivent encore trouver leur place dans le traitement du SAM, bien qu’il existe de fortes raisons pour qu’ils soient utilisés. [49] Finalement, une thérapie dirigée contre la cellule B via un anticorps Anti-CD20 (rituximab*) pourrait être une approche prometteuse dans quelques cas de SAM secondaire à une infection par l’EBV. [49] 98 b. Moyens thérapeutiques supprimant la cause déclenchant le SAM : Bien entendu, le traitement spécifique de l’affection ayant déclenché le SAM doit être institué sans délai. Ø Traitement anti-infectieux : Avant même les résultats de l’enquête infectieuse, il est utile d’instituer un traitement antibiotique particulièrement les à large germes spectre, en intracellulaires. veillant Les aussi à couvrir traitements plus antiviraux, antirétroviraux, antifongiques ou antiparasitaires sont rapidement introduits au moindre doute en fonction du contexte clinique. Ceci est d’autant plus vrai que les traitements spécifiques du SAM ont une action immunosuppressive qui pourrait aggraver l’évolution de la pathologie infectieuse. Ø Traitement anti néoplasique : Le contexte de néoplasie avérée relève du traitement spécifique de la tumeur. Ø Traitement immunosuppresseur : En cas de maladie systémique. 2. Les indications : a. Les SAM primaires : Le traitement des formes du SAM associées à un déficit immunitaire primitif relève essentiellement de la greffe de cellules souches allo-géniques. Les résultats du protocole HLH-94, destiné à des enfants ayant une forme familiale du SAM, mais aussi une forme récurrente ou persistante [133,135], permettent de disposer d’une base rationnelle dans la gestion des SAM de l’enfant. Le protocole comprenait une phase de 99 chimiothérapie par étoposide et dexaméthasone d’une durée de 8 semaines, suivie d’un entretien comprenant des bolus de dexaméthasone alternant avec de l’étoposide, associés à de la ciclosporine A [133]. Ce protocole de chimiothérapie et son entretien ont permis d’obtenir un taux de réponse complète de 78%, les décès constatés (25 patients sur 113) étant dus dans leur grande majorité (20 sur 25) à la progression du SAM [133]. Cette phase de chimiothérapie est indispensable avant la greffe, même autologue, car « l’orage cytokinique » déclenché par cette procédure peut exacerber le SAM. L’allogreffe de cellules souches, réservée aux patients ayant une forme familiale ou réfractaire, a donné dans l’étude de Henter un taux de survie sans maladie à 3 ans de 62 %, la majorité des décès (17 sur 25) étant dus aux complications de l’allogreffe. Étant donné que la distinction entre SAM familial primitif par déficit immunitaire et SAM secondaire est parfois difficile, Horne et al. [136] ont essayé de prévoir, en se fondant sur le type de déficit des cellules NK, quels sont les patients qui auront a priori besoin d’une allogreffe. Parmi les quatre types définis par Schneider et al. [52], le type 3 correspond à un déficit complet de la cytotoxicité. Sur les 22 patients de type 3 allo-greffés, 14 ont survécu alors qu’à l’opposé sur les 14 patients de type 3 non allo-greffés, 11 sont décédés, suggérant la nécessité de l’allogreffe plus particulièrement pour ce sous-type de gravité majeure [136] b. Les SAM secondaires : Ø SAM et infections : [37] Dans les SAM d’étiologie infectieuse, à coté d’un traitement anti-infectieux à large spectre (antibactérien, antiviral, antifungique et antiparasitaire), le traitement par des immunoglobulines intraveineuses (Ig IV) a été proposé en première intention sur la base d’une étude rétrospective réalisée avec l’aide du groupe d’experts sur les 100 Ig IV du Comité d’évaluation et de diffusion des innovations technologiques de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris [121]. La dose préconisée est de 2 grammes par kilo et par cure, en réalisant une seule cure. La réponse aux Ig IV est rapide avec disparition de la fièvre et amélioration des cytopénies, en moyenne dans les 8 jours suivant la perfusion des Ig IV. En cas d’inefficacité, une corticothérapie générale est recommandée par des injections quotidiennes de méthylprednisolone habituellement à fortes doses (500 à 1 000 mg/j). Si le SAM est réfractaire, le pronostic du patient est engagé et l’utilisation de l’étoposide seul ou associé à d’autres thérapeutiques paraît légitime. Les patients atteints de SAM lié au virus Epstein- Barr doivent impérativement recevoir de l’étoposide dans le régime thérapeutique, comme l’ont parfaitement démontré Imashuku et al. [125]. Ø SAM et hémopathies : Dans les SAM d’étiologie lymphomateuse, le pronostic du patient est malheureusement très réservé. En attente de la caractérisation exacte de la prolifération lymphoïde, il paraît justifié d’utiliser d’emblée l’association de corticoïdes et de l’étoposide. [37] Les anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab) peuvent être d’un grand apport dans les lymphoproliférations B. [37] Ø SAM et maladies auto-immunes ou maladies de système: Dans les SAM compliquant les maladies auto-immunes ou inflammatoires (principalement le lupus érythémateux systémique et la maladie de Still en poussée) en l’absence d’infection à l’origine du SAM, la corticothérapie générale est habituellement suffisante. 101 Les Ig IV peuvent être une alternative thérapeutique intéressante dans ces situations. Les anticorps monoclonaux anti-TNF semblent être prometteurs dans la maladie de Still [137]. Un cas d’aggravation d’un SAM après deux injections d’étanercept a été rapporté chez une jeune femme de 22 ans ayant une maladie de Still d’après les auteurs, mais surtout une primo-infection EBV qui explique cet échec. [37] Ainsi, il n’y a pas de protocole définitivement établi pour le traitement du SAM. La prise en charge des syndromes hémophagocytaires doit être précoce. Le traitement de l’affection déclenchante (infection virale, hémopathie maligne, cancer solide) est nécessaire mais non suffisant. En effet le traitement du SAM doit interrompre la réaction hyper-inflammatoire qui s’auto-entretient. Ceci amène à utiliser, sous couvert du contrôle d’éventuels processus infectieux, différents traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs (corticoïdes, ciclosporine, immunoglobulines intraveineuses), voire, en particulier dans les cas où l’EBV est impliqué, une chimiothérapie par l’étoposide. 102 IX. EVOLUTION ET PRONOSTIC 103 IX. EVOLUTION ET PRONOSTIC : Sous traitement, l’évolution peut être favorable, une rémission ou une guérison du SAM est alors obtenue, la résolution des symptômes et des anomalies biologiques s’effectue assez rapidement, en moyenne entre 1 et 8 semaines. La disparition totale des signes d’hémophagocytose au niveau médullaire peut être plus tardive et persister plusieurs semaines ou mois sans que cela ait une signification particulière. Les rechutes, une fois la guérison obtenue, sont possibles en particulier au cours de la maladie lupique ou de certains lymphomes. Les évolutions chroniques sont possibles, notamment au cours du sida. [35,41] Non traité, l’évolution du SAM est fatale. Le décès est précoce dans les quatre à huit semaines, souvent en rapport avec une défaillance multi-viscérale, une hémorragie, ou un sepsis. [1] Le pronostic vital du SAM reste globalement réservé, et est essentiellement lié à la maladie associée. Dans les SAM héréditaires, la greffe de moelle allo-génique a totalement modifié le pronostic. Ainsi, selon le registre international de lymphohistiocytose familiale (122 patients) la survie à 5 ans est à peine de 10 % pour les patients traités par chimiothérapie conventionnelle (VP16- corticoïdes–méthotrexate intrathécal), alors qu’elle est de 66 % pour les patients ayant pu bénéficier d’une allogreffe [139]. Le schéma de conditionnement idéal pour l’allogreffe n’étant pas encore établi, des avancées peuvent encore être espérées dans ce domaine. 104 Dans les SAM réactionnels, le pronostic dépend de plusieurs paramètres : [22] • précocité du diagnostic, • positivité du bilan étiologique, • mise en route précoce d’un traitement anti-infectieux adapté, • étiologie néoplasique associée, • statut immunitaire antérieur (HIV, immunodéprimé). Dans la méta-analyse cumulant les principales séries publiées, le pronostic est défavorable dans environ 48 % des cas, montrant bien la gravité de cette pathologie [22]. Le Tableau 11 montre la mortalité du SAM selon ces différentes séries. 105 Tableau 11: mortalité du SAM selon différentes études. [1,22] Nombre de Nombre cas de décès Pourcentage de décès(%) v Risdall, 1979 19 5 26 v Reiner, 1988 23 7 30 v Albert, 1992 45 28 62 v Tiab, 1996 23 17 74 v Wong, 1992 40 18 45 v Sailler, 1997 99 49 49 v Tsuda, 1997 23 5 22 v Kaito, 1997 34 20 59 v Dhote, 2002 26 10 38 332 159 48 v Total 106 En essayant d’analyser les différents sous groupes de patients, il apparaît que les patients dont le pronostic est le plus réservé sont ceux qui sont infectés par le VIH ou atteints d’une hémopathie maligne [22]. Ainsi, sur les 26 patients infectés par le VIH étudiés rétrospectivement par Grateau et al. [87], 19 étaient décédés en moins d’un an. Les lymphomes associés à une hémophagocytose ont également un pronostic extrêmement péjoratif : la médiane de survie est de 44 jours pour les 12 lymphomes T induits par l’EBV rapportés par Yao et al. [102], et de 9 mois pour les 25 lymphomes B repris par Shimazaki et al. [140]. Ces chiffres seraient confirmés par l’analyse rétrospective japonaise de 134 cas de lymphome avec activation macrophagique [103], où la médiane de survie est de 69 jours pour les lymphomes T et 242 jours pour les lymphomes B. De façon générale, la survenue d’un SAM est un facteur de très mauvais pronostic dans les hémopathies malignes [100]. Seule la possibilité d’une allogreffe de moelle semble pouvoir offrir un traitement efficace dans ces cas, tout en s’exposant aux risques inhérents à cette transplantation à haut risque. [22] Ø Facteurs de pronostic : [22,37] L’analyse de quelques grandes séries a permis de dégager certains autres facteurs de mauvais pronostic, en plus de la pathologie associée. Ainsi Kaito et al. [87] ont élaboré des facteurs de risque corrélés au décès des patients dans une série de 34 malades âgés de plus de 15 ans. v Les facteurs corrélés au décès à l’admission du patient sont : ü un âge de plus de 30 ans, ü la nature de la pathologie sous-jacente, ü une hémoglobine inférieure à 10 g/dL, ü des plaquettes à moins de 100 000/mm³, 107 ü une ferritinémie supérieure à 500 μg/L, ü des produits de dégradation de la fibrine supérieurs à 10μg/mL et ü une β-2 microglobuline supérieure à 3 μg/mL. v Pendant l’hospitalisation les facteurs de mauvais pronostic sont : ü une chute de l’hémoglobine, ü une baisse des plaquettes et ü l’apparition d’une cholestase (bilirubine > 22 μmol/l, phosphatases alcalines > 740 UI/l). La sévérité de la cholestase (et non de la cytolyse hépatique) est également corrélée à un pronostic fatal pour Kerguenec et al. [47] dans leur série comprenant 30 patients avec SAM et atteinte hépatique, tout comme l’hypofibrinogénémie et la diminution du facteur V plasmatique Dans des plus petites séries, l’augmentation d’autres paramètres, non dosés de façon usuelle semble liée à une gravité plus importante: taux plasmatiques de TNF-α, d’IFN , et le récepteur soluble à l’IL-2. 108 PARTIE II : ETUDE PRATIQUE 109 PARTIE II: ETUDE PRATIQUE Nous rapportons dans ce chapitre un cas de SAM secondaire à une maladie cœliaque, colligé dans le service de médecine interne au CHU HASSAN II de Fès. A travers l’analyse de cette observation, nous comparerons les éléments diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques retrouvés chez notre patiente aux données actuellement disponibles dans la littérature. Nous proposerons une conduite à tenir pratique en cas de suspicion de SAM. 110 NOTRE OBSERVATION 111 I. NOTRE OBSERVATION Madame Hayat Z. âgée de 42 ans, divorcée et nullipare, originaire et habitant Fès, est hospitalisée le 21 septembre 2007, au service de médecine interne au CHU HASSAN II de Fès, pour un syndrome hémorragique. Elle est suivie depuis 12 ans pour une anémie ferriprive, secondaire à une géophagie, mise sous traitement martial qu’elle prend toujours. Elle rapporte une notion d’hémorroïdes traitées, elle n’a pas d’antécédents d’ictère ni de prise médicamenteuse ni de transfusion. Depuis 2 ans la patiente présente une notion de diarrhées liquidiennes chroniques à raison de 6 selles par jour sans glaire ni sang ni autre signe digestif. Le 10 septembre 2007 un syndrome hémorragique cutané s’est installé de façon brutale chez notre patiente, fait de grosses ecchymoses intéressant les membres supérieurs et un grand placard hémorragique au niveau de la cuisse gauche avec des œdèmes des membres inférieurs surtout à gauche. Le tout évolue dans un contexte de fièvre et d’altération de l’état général. A l’admission l’examen clinique a noté : § Un état général altéré, avec un subictère conjonctival et une pâleur cutanéomuqueuse. Une fièvre à T°=38,5°C. § Des œdèmes des membres inférieurs surtout à gauche prenant le godet. § L’examen cutanéo-muqueux trouve des ecchymoses étendues au niveau des membres supérieurs et inférieurs sans d’autres lésions. § L’abdomen est souple légèrement augmenté de volume, sans masse palpable. Il n’y avait pas d’hépatomégalie ni de splénomégalie. A la percussion on retrouve une ascite de moyenne abondance. § Par ailleurs, il n’y a pas de signes respiratoires, l’examen cardiovasculaire et neurologique sont sans particularités. 112 Un bilan paraclinique a été réalisé • Une numération formule sanguine montrant : -Une anémie normochrome normocytaire avec Hb=7,8g/dl, VGM=96µm ³, CCMH=30,8% et un taux de réticulocytes à2%, -Une hyperleucocytose à 19 400 éléments /mm³ avec une prédominance des PNN. -Une thrombocytose à 591 000 éléments /mm³. -Le frottis est sans constat de schizocytes. • Le bilan d’hémostase a montré un taux de prothrombine abaissé à 25%. Le TCA est allongé à 55/34’’. Le taux de fibrinogène est bas à 2,42g/l. • Le bilan hépatique : -Transaminases augmentées: SGOT=70UI/l (1,75 fois la valeur normale) SGPT=121UI/l (3 fois la valeur normale) -Bilirubine : Totale augmentée à 72,5 µmol/l Directe=46,17 µmol/l Indirecte= 26,3 µmol /l -Gamma glutamyl transférase augmentée à 242U/l - LDH augmenté à 1439UI/l. • Le bilan lipidique : -Les triglycérides sont augmentés à 2,63g/l (soit 3mmol/l). -le cholestérol total est élevé à 4 g/l, avec un taux de LDL cholestérol à 3,5g/l, et un taux d’HDL cholestérol à 0,1g/l. • Le bilan inflammatoire : -VS=27 mm à la première heure, 63mm à la deuxième heure. -CRP négative à 4,8 mg/l. 113 • La fonction rénale est normale avec une urée sanguine à 0,18g/l. • L’ECBU a montré une leucocyturie à 240.000 éléments/ml avec culture positive à E.coli. • Les sérologies des hépatites A, B et C sont négatives. • La protéinurie de 24h est à 638mg/24h (expliquée par l’infection). • Sur l’ionogramme sanguin on note une glycémie normale à 1,02 g/l, une hypocalcémie à 69ng/l, une hypoprotidémie à 56,4g/l. La natrémie et la kaliémie sont normales. • L’échographie abdomino-pelvienne retrouve : -Une stéatose du foie, -un épanchement intrapéritonéal libre de moyenne abondance. • Une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne a montré un épaississement digestif étendu circonférentiel et asymétrique, avec de multiples adénopathies intrapéritonéales dont les plus volumineuses siégeant au niveau de la fosse iliaque droite, faisant 15 mm de diamètre. Vu le syndrome de malabsorption : • une FOGD a été réalisée avec biopsie jéjunale, l’étude histologique a été compatible avec une maladie cœliaque (image 5), • les taux des anticorps anti-gliadine demandés se sont révélés fortement positifs confortant ainsi le diagnostic de maladie cœliaque. 114 Image 5 : Exocytose lymphocytaire (flèche) intra épithéliale de la muqueuse duodénale estimée à 40 lymphocytes/ 100 entérocytes (coloration à l’hématoxyline et à l’éosine, x 400) compatible avec une maladie cœliaque. Devant l’association d’une fièvre, d’ictère dans un contexte d’altération de l’état général, d’adénopathies profondes retrouvées à la TDM abdominopelvienne, avec biologiquement une cytopénie, les troubles du bilan de l’hémostase, l’hypofibrinémie, l’hypertrigycéridémie, cytolyse hépatique, l’augmentation de LDH, l’hypothèse d’un SAM secondaire à une maladie cœliaque a été retenue. La prise en charge thérapeutique a consisté en un traitement associant: • Transfusion : la patiente a reçu 3 culots de plasma frais congelé (PFC) et 1culot globulaire. • Antibiothérapie pour l’infection urinaire: ciprofloxacine 200mg/12 heures. 115 • Traitement de l’hyperlipémie : -régime hypolipidique. -fibrates : une gélule par jour. • traitement de la maladie cœliaque : -régime sans gluten. L’évolution a été marquée par une amélioration spectaculaire sur le plan clinique (patiente est apyrétique avec amélioration de l’état général et disparition du syndrome hémorragique cutané) et paraclinique : diminution de la VS, SGOT, SGPT et normalisation du bilan lipidique et du bilan de la crase. 116 TABLEAU 12 : TABLEAU RECAPITULATIF DE L’OBSERVATION MEDICALE J1 clinique J3 J7 J10 Fièvre+AEG ecchymose OMI Hb en g/dl GB/ml Plaquettes/ml Ionogramme Autres J32 Apyrexie Amélioration de l’état Bon état Régression Apyrexie général des OMI 12,9 10,1 11 11 19400 17200 12300 11000 9500 560 000 577 000 537 000 410 000 34 70 100 100 591000 25 général 2 ,4 glycémie 1 Na 139 Urée 0,18 Protides 56,4 calcémie 69 SGOT/SGPT Bilirubine totale µmol/l 0, 8 0,3 70/121 244/75 LDH U/l 242 Choles total/LDLch g/l TDM 2,63 2,52 4/3,54 3,97/3,36 2 1,61/0,95 27/63 ECBU échographie 131/71 1439 Triglycérides g/l VS(1ére heure/2éme h) 185/77 72,5 α-GT U/l Traitement J19 7,8 TP% Fibrinogène g/l J18 Subictère sub-ictère NFS J14 57/72 positif à E.coli Épanchement moyen ADP intra-péritonéales transfusion+antibiothérapie+ traitement de la maladie cœliaque 17/47 DISCUSSION SOMMAIRE : A. Notre observation..................................................................119 B. Suggestion d’une conduite à tenir pratique devant un SAM....122 118 II. DISCUSSION A. Discussion de notre observation: Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une entité anatomoclinique caractérisée par une symptomatologie associant des anomalies cliniques, biologiques et anatomopathologiques. Il peut être primaire essentiellement chez l’enfant, ou secondaire à diverses affections : hématologiques, infectieuses ainsi qu’à des maladies auto-immunes variées. Le SAM survient le plus souvent sur un terrain d’immunodépression, ou plus largement de dysrégulation immunitaire. Le mécanisme physiopathologique serait au départ une anomalie de la collaboration lymphocyte T-macrophage. Il en résulterait une hypersécrétion de cytokines avec une phagocytose anormale des éléments figurés du sang. Dans notre observation, la patiente avait une infection urinaire confirmée par l’ECBU qui s’est révélé positif à E.coli. Ceci rejoint les données de la littérature qui suggèrent que le facteur déclenchant du SAM est le plus souvent une infection intercurrente. Notre patiente a présenté un ensemble de signes cliniques et biologiques définissant le SAM qui est dans notre cas secondaire à une maladie cœliaque. Nous retrouvons les principaux signes du syndrome : la fièvre, l’altération de l’état général, qui sont quasi-constants dans tous les cas rapportés dans la littérature. L’ictère quant à lui n’est pas constant. Les manifestations cutanées sont essentiellement des ecchymoses secondaires au trouble de l’hémostase, et des œdèmes. Par ailleurs l’absence de signes neurologiques, qui peuvent parfois être inauguraux, témoigne de la gravité moyenne du SAM. 119 L’ascite de moyenne abondance retrouvée chez notre patiente sur le plan clinique et radiologique, peut être observée au cours du SAM. L’organomégalie faite d’hépato-splénomégalie et d’adénopathies, était absente chez notre patiente, néanmoins des adénopathies profondes ont été objectivées sur la tomodensitométrie abdomino-pelvienne. Le tableau biologique est fortement évocateur du SAM. La cytopénie, l’hypertrigycéridémie, l’hypofibrinémie, l’augmentation de LDH, les perturbations du bilan hépatique, les troubles de l’hémostase, sont des signes rencontrés habituellement dans le SAM, et ont été retrouvés chez notre patiente. Cependant, nous ne disposons pas du taux de ferritine dans notre observation, dont l’interprétation risquait d’être difficile à cause de la malabsorption. La preuve histologique mettant en évidence des images d’hémophagocytose manque dans notre cas. Toutefois, l’hémophagocytose n’est pas obligatoire pour faire le diagnostic : un tableau clinico-biologique cohérent est par contre primordial. Signalons que les images d’hémophagocytose peuvent être inconstantes. La répétition du myélogramme est indispensable s’il est d’abord négatif. Ceci donc peut engendrer un retard du diagnostic voire l’absence du diagnostic. Le degré de gravité du SAM dans notre observation peut être évalué en confrontant les paramètres retrouvés chez notre patiente aux données de la littérature. Sans oublier de signaler que certains éléments dits pronostiques dans la littérature ne sont pas dosés de façon usuelle et n’ont pas été recherchés chez notre patiente, il s’agit du taux de bêta 2 microglobuline, les taux plasmatiques de : l’IFN , de TNF-α et du récepteur soluble de l’IL-2. Dans notre cas on trouve : • L’âge plus de 30 ans est facteur de mauvais pronostic. 120 • La pathologie sous jacente est une maladie auto-immune ce qui est de bon pronostic. • Sur le plan clinique : -l’altération de l’état général dont le terrain clinique est fragilisé par le syndrome de malabsorption due a la maladie cœliaque. -la présence d’un subictère d’intensité moyenne sans autres signes de défaillance viscérale. -la présence d’une ascite de moyenne abondance. -l’absence de signes neurologiques. • Sur le plan paraclinique : -l’hémoglobine inférieure à 10g/dl mais sans thrombopénie. -la perturbation du bilan de l’hémostase avec hypofibrinémie. -la présence d’une cholestase qui est corrélée à un pronostic fatal selon Kerguenec et al. [47] -L’hypercholestérolémie qui peut être considérée comme un facteur de mauvais pronostic comme le rapportent Wada Y. et al. [47‘] Au bout de cette confrontation des paramètres pronostiques aux données recensées de la littérature, ce SAM secondaire à la maladie cœliaque chez notre patiente peut être qualifié de moyennement grave. Les options thérapeutiques décrites dans la littérature, ont été utilisées chez notre patiente, elle a bénéficié d’un traitement symptomatique avec une antibiothérapie pour l’infection urinaire, et d’un traitement étiologique spécifique de la maladie cœliaque. Signalons qu’on n’a pas eu recours à un traitement immunomodulateur. En effet, la patiente s’est améliorée d’une façon spectaculaire sur le plan clinique (apyrexie et amélioration de l’état général) et paraclinique: diminution de la 121 VS, SGOT, SGPT et normalisation du bilan lipidique et du bilan de la crase. Ce qui suggère qu’une utilisation rapide du traitement adéquat confère au SAM une issue favorable. Il est nécessaire de rappeler que le SAM est une pathologie grave, souvent méconnue, pouvant mettre en cause le pronostic vital, d’où l’importance de cerner les éléments permettant une orientation diagnostique rapide, et donc la mise en route d’une thérapeutique efficace le plus rapidement possible dans le but d’améliorer l’issue de ce syndrome. B. Suggestion d’une conduite à tenir pratique devant un SAM : 1. Suspecter le diagnostic du SAM: Devant l’association des signes suivants, le diagnostic du SAM doit être suspecté : ü Fièvre. ü Organomégalie. ü Cytopénie inexpliquée touchant une ou plusieurs lignées. ü Une perturbation du bilan de coagulation avec une hypofibrinémie. ü Une hyperferritinémie. ü Une hypertriglycéridémie. ü Une augmentation du taux de LDH. La présence d’une cytolyse hépatique appuie l’hypothèse du diagnostic du SAM. 2. Affirmer le diagnostic du SAM : Le diagnostic est habituellement affirmé par une étude anatomopathologique qui est nécessaire pour la mise en évidence d’images d’hémophagocytose. 122 Le myélogramme est l’examen de référence apportant les critères morphologiques du diagnostic du SAM, il sera réalisé en premier lieu. Néanmoins, il peut être normal ce qui n’élimine pas le diagnostic. Si le contexte clinique et biologique est fortement suggestif, la répétition du myélogramme s’impose même s’il avait été considéré comme négatif. Il faut savoir que le diagnostic des syndromes d’hémophagocytose a récemment évolué avec l’introduction en particulier de nouveaux critères en rapport direct avec la physiopathologie, à savoir la recherche d’anomalies génétiques en cas de SAM primaire, l’augmentation des taux du récepteur soluble de l’IL-2 (sCD25), reflet de l’hyper-activation du système immunologique, et la diminution des fonctions de cytotoxicité des cellules de l’immunité innée appelées « natural killer ». Des critères de diagnostic ont été proposés par Henter et al. en 2006 : Ø Critère de type 1 Diagnostic moléculaire en cas SAM primaire, la présence de ce critère à lui seul permet de retenir le diagnostic. Ø Critère de type 2 La présence de 5 des 8 critères suivants permet de retenir le diagnostic : - fièvre - splénomégalie - cytopénies affectant 2 lignées ou plus : hémoglobine < 90 g/l, plaquettes < 100 000/ml, neutrophiles < 100/ml. - hypertriglycéridémie et/ou hypofibrinogénémie : triglycérides >3mmol/l, fibrinogène < 1,5 g/l - hémophagocytose dans lamoelle osseuse, la rate ou les ganglions lymphatiques. - activité natural killer diminuée ou absente 123 - ferritine > 500 µg/l - sCD25 ≥ 2400 U/ml. 3. Evaluer la gravité du SAM : La synthèse des différents signes cliniques et paracliniques permet de repérer certains éléments qui peuvent être considérés comme des facteurs de mauvais pronostic permettant ainsi d’évaluer le degré de gravité du SAM et de décider de la stratégie thérapeutique à mettre en œuvre. 4. Mener une enquête étiologique infectieuse afin de mettre en route un traitement anti-infectieux à large spectre : Un bilan infectieux complet doit être réalisé, comprenant : • D’une manière systématique : Ø Hémocultures. Ø ECBU. Ø Radiographie thoracique Ø Sérologies EBV, CMV et HIV. • Selon l’orientation : Ø Intradermoréaction à la tuberculine avec recherche de BK dans les expectorations. Ø Sérologies à la recherche d’une infection virale : VZV, HSV. Ø Recherche d’une infection fongique : en particulier une candidose, une aspergillose, une histoplasmose, ou une cryptococcose, des examens peuvent alors être utilisés : ü Sérologies d’aspergillose, d’histoplasmose, ou de cryptococcose. ü Recherche d’aspergillus sur un prélèvement bronchique distal, un lavage broncho-alvéolaire ou dans les expectorations. 124 ü Recherche d’histoplasmose par examen direct des expectorations, d’hémoculture, des selles, de biopsies de peau ou d’organes profonds. ü Recherche du cryptocoque à l’examen direct ou après coloration à l’encre de chine ou en culture dans le sang ou dans le LCR. Ø Recherche de parasitose surtout la toxoplasmose, la leishmaniose, la pneumocystose et l’anguillulose grâce à : ü La sérologie de la toxoplasmose. ü Un examen parasitologique des selles à la recherche de candidose ou d’anguillulose. ü Mise en évidence de kystes de Pneumocystis carnii dans le lavage broncho-alvéolaire après coloration de Gomori-Grocott ou en immunofluorescence. ü Recherche de leishmaniose par la sérologie de leishmaniose ainsi que la mise en évidence de corps de leishmanies par ponction médullaire. Après la réalisation de ce bilan infectieux, un traitement anti-infectieux à large spectre peut alors être mis en route : v Une antibiothérapie de façon systématique. v Si infection virale : débuter un traitement antiviral (vidarabine ou aciclovir à titre d’exemple) puis démarrer les immunoglobulines qui semblent être efficaces dans ce contexte, associées à une corticothérapie générale et en dernier recours l’étoposide en cas de SAM réfractaire. v Un traitement antifongique systématique en cas d’infection fungique. Cette première étape de l’attitude thérapeutique contribue dans le contrôle de certains SAM d’origine infectieuse. 125 5. Poursuivre l’enquête étiologique en réalisant un bilan à la recherche d’une pathologie néoplasique, auto-immune ou d’un déficit immunitaire : Les examens pouvant faire partie de ce bilan sont : • Une biopsie médullaire à la recherche de stigmates d’une hémopathie sousjacente, une ponction d’une adénopathie peut aussi être utile si elle n’a pas été déjà faite. • Un bilan d’imagerie à la recherche d’une néoplasie profonde: une radiographie thoracique, une échographie abdominopelvienne, une tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne. • Une électrophorèse des protides sériques, recherche des anticorps antinucléaires ainsi que de marqueurs de maladies systémiques. 6. Démarrer une stratégie thérapeutique dés le diagnostic : Les formes graves ayant des facteurs de mauvais pronostic constituent des urgences thérapeutiques. Dans les formes moins graves, l’enquête étiologique peut être menée avant, afin de ne pas gêner l’interprétation des prélèvements histologiques, cependant la réalisation des prélèvements doit être précoce permettant ainsi une prise en charge thérapeutique dans les meilleurs délais. La stratégie thérapeutique comprend trois volets : 1. Un traitement symptomatique systématique et précoce. 2. Un traitement pathogénique. 3. Un traitement à visée étiologique sera envisagé après avoir déterminé le facteur déclenchant l’activation inappropriée des macrophages. La figure 6 représente un résumé de la prise en charge diagnostique et thérapeutique du SAM sous forme d’un arbre décisionnel. 126 Figure 6: arbre décisionnel résumant le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des SAM. [29] Suspicion de SAM Primitif : Secondaire : diagnostic diagnostic retenu sur 5 des 8 moléculaire critères de Henter et al. Traitement immunosuppresseur +étoposide -Traitement symptomatique. -Traitement pathogénique. Traitement du facteur déclenchant, à titre d’exemple en cas d’infection : corticothérapie et IgIV. Si SAM réfractaire lié à l’EBV. Allogreffe à Étoposide +/_ envisager polychimiothérapie 127 CONCLUSION 128 CONCLUSION : Le SAM est une entité clinique et biologique caractérisée par l’activation non spécifique du système monocyte-macrophage dont la traduction est une infiltration tissulaire par des macrophages activés. Il peut être classé en deux catégories : ü le SAM primaire associé à des déficits immunitaires primitifs. ü Le SAM secondaire réactionnel à une infection, une pathologie maligne ou auto-immune, ou un médicament. L’incidence du SAM demeure sous estimée, ceci s’expliquerait, en partie, par la méconnaissance de ce syndrome, l’absence de spécificité des signes cliniques et biologiques, étiologies multiples, et l’évolution fulminante sans preuve diagnostique. Les mécanismes physiopathologiques, mieux explorés depuis les découvertes des molécules impliquées dans les formes héréditaires de ce syndrome, semblent incriminer plutôt un dérèglement initial des lymphocytes T, qui déclenche une «tempête» cytokinique et stimule les monocytes-macrophages. Sur le plan clinique, une fièvre précoce et quasi-constant, présentant des clochers à 39–40°C, une altération de l’état général, un syndrome tumoral associant une hépatomégalie, une splénomégalie et des adénopathies périphériques, des signes neurologiques, des signes cutanés. D’autres signes peuvent s’ajouter au tableau clinique donnant parfois un tableau de défaillance multi-viscérale. 129 La para-clinique peu spécifique mais caractéristique redresse le diagnostic. L’hémogramme montre une bi- ou pancytopénie (75 % des cas). L’hémostase décèle un taux de TP abaissé, un allongement de TCA, une hypofibrinogénémie, une baisse modérée des facteurs II, VII et X, qui peut traduire une insuffisance hépatocellulaire parfois une CIVD. Les signes biochimiques sont une augmentation des lactate déshydrogénases (LDH), une hypertriglycéridémie sans hypercholestérolémie, une cytolyse, une cholestase et/ou une insuffisance hépatocellulaire, une hyponatrémie avec natriurèse conservée et hypoprotidémie, une augmentation de la créatinine dans le sang et enfin une hyperferritinémie. Après confrontation des données cliniques et biologiques, le myélogramme est indiqué, ce dernier est caractéristique en montrant une moelle riche avec une prolifération médullaire et systémique d’histiocytes bénins activement macrophagiques, et surtout l’englobement par les macrophages médullaires de débris cellulaires ou de cellules figurés de sang, plaquettes, érythroblastes ou de cellules lymphoïdes. Dans la littérature, des critères diagnostiques du SAM ont été élaborés. Une remise à jour a été récemment établie avec l’introduction en particulier de nouveaux critères en rapport direct avec la physiopathologie, à savoir l’augmentation des taux du récepteur soluble de l’IL-2 (sCD25), reflet de l’hyperactivation du système immunologique, et la diminution des fonctions de cytotoxicité des cellules de l’immunité innée appelées « Natural Killer ». Le pronostic du SAM reste compromis dans environ la moitié des cas, principalement dans les SAM d’origine lymphomateuse. 130 La difficulté réside dans la caractérisation rapide de ou des étiologies et dans la prise en charge thérapeutique. Celle-ci associe trois volets : v un traitement symptomatique qui vise à pallier l’hémodilution, les troubles de l’hémostase, l’anémie et les infections associées. v Le traitement de la cause du SAM : traitement anti-infectieux en cas d’infection, traitement spécifique d’un lymphome ou d’une maladie de système. v Le traitement du SAM lui-même : corticoïdes, immunoglobulines intraveineuses, cyclosporine A. Cependant il n’existe pas de protocole définitivement établi pour le traitement du SAM. Les avancées récentes dans la compréhension de l’origine cellulaire du SAM permettront peut être de mieux adapter les traitements et d’améliorer la survie de ces patients. 131 RESUMES 132 RESUME Le syndrome d’activation macrophagique (SAM) est une entité anatomoclinique due à une stimulation inappropriée des macrophages. Il demeure une pathologie rare dont la prévalence est probablement sous estimée. Le SAM associe des signes cliniques peu spécifiques (fièvre, altération de l’état général, hépatosplénomégalie, adénopathies) et des éléments biologiques évocateurs (bi- ou pancytopénie, altération du bilan hépatique, coagulopathie, augmentation des LDH, de la ferritine et des triglycérides). Le diagnostic est confirmé par un examen cytologique ou histologique retrouvant l’hémophagocytose. Ce syndrome peut être primaire essentiellement chez l’enfant, ou secondaire à diverses affections. Les progrès récents réalisés en matière des études génétiques des formes héréditaires, ont permis de mieux comprendre la physiopathologie du SAM, ils ont ouvert aussi la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques dont le développement pourrait améliorer le pronostic encore sombre du SAM. En pratique, l’hypothèse du SAM doit inciter à l’obtention d’une preuve histologique (données du médullogramme). Une enquête étiologique doit être démarrée recherchant une infection, une néoplasie, ou une maladie de système. Le traitement symptomatique est avant précoce tout adapté étiologique à la biologiques. 133 sans sévérité oublier des un troubles traitement cliniques et SUMMARY Macrophage activation syndrome (MAS) is a clinicopathological entity due to an inappropriate stimulation of macrophages. It remains a rare pathology, its prevalence is probably under estimated. This life–threatening disease combines non-specific clinical signs (fever, cachexia, hepatomegaly, enlargement of spleen and lymph nodes) as well as typical laboratory findings (bi- or pancytopenia, abnormal hepatic tests, hypofibrinemia, elevation of serum LDH, ferritinemia and triglyceride levels). Diagnosis is confirmed by cytological or pathological examination of bone marrow or tissue specimens. Hemophagocytosis may be primitive, essentially in pediatric population, or secondary, related to various diseases. Recent advances, essentially due to genetic studies of familial hemophagocytic syndrome, allowed to understand better the pathogenesis of HS, they also open the way to the emergence of new therapeutic options which their development could improve the still dark prognosis of HS. In practice, the hypothesis of HS has to lead to the obtaining of a histological proof (given by the myelogram). An etiologic inquiry must be started looking for an infection, a neoplasia, or a systemic disease. The treatment aims essentially to control the etiology and to provide an early supportive care adapted to the severity of the clinical and biological disorders. 134 ﻣﻠﺨﺺ إن ﻣﺘﻼزﻣﺔ اﻟﺘﻨﺸﯿﻂ اﻟﺒﻠﻌﻤﻲ ھﻲ ﻋﺒﺎرة ﻋﻦ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ أﻋﺮاض ﻧﺎﺗﺠﺔ ﻋﻦ ﺗﺤﻔﯿﺰ ﻏﯿﺮ اﻋﺘﯿﺎدي ﻟﻠﺒﻠﻌﻤﯿﺎت ٠ﻻ ﺗﺰال ﺗﻌﺘﺒﺮ ﻣﺮﺿﺎ ﻧﺎدرا و ﻣﻦ اﻟﻤﺤﺘﻤﻞ أن ﯾﻜﻮن ھﻨﺎك ﻧﻘﺺ ﻓﻲ ﺗﻘﺪﯾﺮ اﻧﺘﺸﺎرھﺎ٠ إن ﻣﺘﻼزﻣﺔ اﻟﺘﻨﺸﯿﻂ اﻟﺒﻠﻌﻤﻲ ﺗﺠﻤﻊ ﺑﯿﻦ أﻋﺮاض ﺳﺮﯾﺮﯾﺔ )ﺣﻤﻰ ،ﺗﺪھﻮر اﻟﺤﺎﻟﺔ اﻟﺼﺤﯿﺔ اﻟﻌﺎﻣﺔ، ﺗﻀﺨﻢ اﻟﻄﺤﺎل و اﻟﻜﺒﺪ و اﻟﻌﻘﺪ اﻟﻠﻤﻔﺎوﯾﺔ ( و أﻋﺮاض ﺑﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ )اﻧﺨﻔﺎض ﻋﺪد ﻛﺮﯾﺎت اﻟﺪم ،ﺗﺪھﻮر ﺣﺼﯿﻠﺔ اﻟﻜﺒﺪ و ﺣﺼﯿﻠﺔ اﻹرﻗﺎء ،ارﺗﻔﺎع ﻧﺴﺒﺔ أﻧﺰﯾﻤﺔ ،LDHﻣﻊ ارﺗﻔﺎع ﻧﺴﺒﺔ اﻟﻔﯿﺮﯾﺘﯿﻦ و ﺛﻼﺛﻲ اﻟﻐﻠﯿﺴﯿﺮﯾﺪ( ٠و ﯾﺘﺄﻛﺪ ﺗﺸﺨﯿﺺ اﻟﻤﺮض ﻣﻦ ﺧﻼل دراﺳﺔ ﺧﻠﻮﯾﺔ أو ﻧﺴﯿﺠﯿﺔ ﺗﻈﮭﺮ ﺑﻠﻌﻤﺔ ﺧﻼﯾﺎ اﻟﺪم٠ ﯾﻤﻜﻦ ﻟﮭﺬه اﻟﻤﺘﻼزﻣﺔ أن ﺗﻜﻮن أوﻟﯿﺔ ﺧﺼﻮﺻﺎ ﻟﺪى اﻷﻃﻔﺎل أو ﺛﺎﻧﻮﯾﺔ ﻷﻣﺮاض ﻣﺘﻌﺪدة٠ و ﻗﺪ ﺳﺎﻋﺪت اﻟﺘﻄﻮرات اﻟﺤﺪﯾﺜﺔ ﻓﻲ ﻣﺠﺎل اﻟﺪراﺳﺎت اﻟﺠﯿﻨﯿﺔ ﻟﻸﺷﻜﺎل اﻟﻮراﺛﯿﺔ ﻓﻲ ﻓﮭﻢ آﻟﯿﺔ ﻣﺘﻼزﻣﺔ اﻟﺘﻨﺸﯿﻂ اﻟﺒﻠﻌﻤﻲ و ﻓﺘﺤﺖ آﻓﺎق ﻋﻼﺟﯿﺔ ﺟﺪﯾﺪة ﺣﯿﺚ ﻣﻦ اﻟﻤﻤﻜﻦ أن ﯾﺆدي ﺗﻄﻮﯾﺮ ھﺬه اﻷﺧﯿﺮة إﻟﻰ ﺗﺤﺴﯿﻦ اﻟﻤﺂل اﻟﻘﺎﺗﻢ ﻟﮭﺬا اﻟﻤﺮض٠ ﻋﻤﻠﯿﺎ ﯾﺠﺐ أن ﺗﺆدي ﻓﺮﺿﯿﺔ ﻣﺘﻼزﻣﺔ اﻟﺘﻨﺸﯿﻂ اﻟﺒﻠﻌﻤﻲ إﻟﻰ اﻟﺤﺼﻮل ﻋﻠﻰ دﻟﯿﻞ ﻣﻦ ﺧﻼل ﺗﺨﻄﯿﻂ اﻟﻨﺨﺎع•ﻛﻤﺎ ﯾﺠﺐ ﺑﺪء ﻋﻤﻠﯿﺔ ﺗﻨﻘﯿﺐ ﻋﻦ أﺳﺒﺎب اﻟﻤﺮض ﺑﺤﺜﺎ ﻋﻦ ﺗﻌﻔﻨﺎت ،أورام أو أﻣﺮاض ﺑﺎﻃﻨﯿﺔ٠اﻟﻌﻼج ﯾﺮﺗﻜﺰ أﺳﺎﺳﺎ ﻋﻠﻰ ﻣﻌﺎﻟﺠﺔ اﻟﺴﺒﺐ اﻟﻤﻨﺸﻂ ﻣﻊ ﺗﻮﻓﯿﺮ ﻋﻼج أوﻟﻲ ﻣﻨﺎﺳﺐ ﻷﻋﺮاض اﻟﻤﺮض اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ واﻟﺒﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ٠ 135 REFERENCES 136 REFERENCES 1. 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