MISE EN RESERVE DE L`ENERGIE PAR LA CELLULE
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MISE EN RESERVE DE L’ENERGIE PAR LA CELLULE 1. Sous forme de GLYCOGENE 1.1 Néoglucogenèse ou gluconéogenèse 1.2 Glycogénogenèse 2. Sous forme de TRIACYLGLYCEROLS (Triglycérides) 2.1 Biosynthèse des acides gras 2.2 Biosynthèse des triacylglycérols (Triglycérides) MISE EN RÉSERVE DE L'ÉNERGIE SOUS FORME DE TRIGLYCÉRIDES BIOSYNTHÈSE DES ACIDES GRAS • Biosynthèse cytoplasmique des acides gras saturés • Allongement des acides gras saturés • Biosynthèse des acides gras insaturés • Régulation BIOSYNTHÈSE DES TRIGLYCÉRIDES • Les précurseurs • Les différentes étapes BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS GENERALITES RESERVES ENERGÉTIQUES DE L'ORGANISME : Une grande partie de l'énergie est stockée sous forme de graisse Une grande partie de l'apport calorique : sous forme de glucides Mais le stockage sous forme de glucides est limité LIPOGENÈSE OU BIOSYNTHÈSE D'ACIDES GRAS : Transformation de glucides d'origine alimentaire en lipides réserves énergétiques LES RÉSERVES ENERGÉTIQUES DE L'ORGANISME Ces réserves sont évidemment variables d'un individu à l'autre. Les chiffres concernent un sujet type de 70 Kg, de corpulence moyenne, ayant une activité physique modérée En regard de chaque catégorie de réserves figurent les Calories correspondantes Réserves Lipides adipocytaires Glycogène hépatique Glycogène musculaire Glucose des liquides extracellulaires Protéines musculaires Grammes 15 000 Facteur de conversion Calories x9 135 000 X4 2 080 X4 24 000 100 200-400 20 6 000 TOTAL 161 080 BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS Où ? TISSUS : Chez les humains adultes surtout : foie glande mammaire (lactation) plus faiblement: tissu adipeux LIEU CELLULAIRE : Cytoplasme Comparaison biosynthèse et catabolisme des acides gras Biosynthèse et catabolisme des acides gras empruntent deux voies métaboliques distinctes Lieu Accepteurs d'acyle Coenzymes Enzymes Biosynthèse Catabolisme Cytoplasme Mitochondrie ACP-SH (acyl carrier protein) CoA-SH NADPH + H+ Complexe polyenzymatique Acide gras synthase NAD+ FAD Enzymes séparées BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS SATURES Trois étapes : Transport de l'acétyl-CoA de la mitochondrie vers le Cytosol Transporteur du Citrate Carboxylation de l'acétyl-CoA en malonyl CoA Enzyme : Acétyl-CoA Carboxylase (Coenzyme : Biotine) Étape clé dans la biosynthèse des Acides Gras Biosynthèse des Acides gras Répétition de la condensation d'unités comportant deux carbones dérivées du Malonyl-CoA sur la chaîne Acyl Enzyme : Acide Gras Synthase (Complexe multi-enzymatique) Acyl-Carnitine Glucose Synthèse d’acides gras et dérivés Glycolyse β-oxydat ion CPT1 Pyruvate Acyl-CoA Acyl-CoA Pyruvate Acides gras Acétyl-CoA Acétyl-CoA Acides aminés Corps Cétoniques Mitoc Cytoplasme Cycle Citrate Citrate hond rie Acides aminés Citrate Acides aminés Oxaloacétate PRODUCTION CYTOSOLIQUE D’ACETYL-CoA Cytoplasme Membrane interne mitochondriale Matrice mitochondriale Acétyl-CoA OAA ADP + Pi Citrate synthase Citrate lyase CoA-SH ATP Citrate Acétyl CoA OAA CoA-SH Citrate Glucides Acides Aminés OAA : oxaloacétate SYNTHESE DE MALONYL-CoA HCO3 + H+ H2CO3 ATP O CH3 C S CoA Acétyl-CoA + CO2 CO2 + H2O ADP + Pi O O C CH2 C S CoA Acétyl-CoA Carboxylase (biotine) O Malonyl-CoA Réaction irréversible - Consomme un ATP Etape limitante essentielle pour la régulation Addition d’un CO2 sur le groupement CH3 (méthyl) de l’acétyl-CoA ACIDE GRAS SYNTHASE Chez les mammifères : Complexe multienzymatique : Protéine multifonctionnelle contenant 6 activités enzymatiques distinctes Thioestérase HS-Cystéine ACP PANT-SH β-Céto-acyl ACP Synthase ACP : Acyl Carrier Protein (Phospho-Pantéthéine liée par liaison ester-phosphate à une Sérine de la protéine) ACP HS O CH2 CH2 NH C CH2 CH2 NH O OH CH3 C CH C O CH2 O P CH3 β-mercapto éthylamine O CH2 Ser Protéine O Acide pantéthénique Partie phosphopantéthéine Coenzyme A O HS CH2 CH2 NH C CH2 CH2 NH O OH CH3 C CH C CH2 O CH3 β-mercapto éthylamine O O P O O P O CH Adénine O Acide pantéthénique Partie phosphopantéthéine 2 O O O P O OH O ACIDE GRAS SYNTHASE 4 2 1 Cys SH SH 5 ctionnelle Division fon 3 6 7 4’-phosphopantotheine SH SH Division sous-unités 4’-phosphopantotheine 8 1 : Céto Acyl-ACP Synthase β-Céto Acyl-ACP Synthase Cys 8 2 : Acétyl CoA-ACP transacylase Acétyl CoA-ACP transférase 3 : Malonyl CoA- ACP transacylase Malonyl CoA- ACP transférase 4 : β -Hydroxyacyl-ACP déshydratase 5 : Enoyl-ACP réductase 6 : β- céto acyl-ACPréductase 1 7 6 5 4 3 2 7 : ACP 8 : Thioestérase Mr : 240 000 daltons par monomère DOMAINES FONCTIONNELS DE L’ACIDE GRAS SYNTHASE Liaison et condensation de l’acétyl et du malonyl #1 #2 4 3 5 6 ctionnelle Division fon #1 2 1 Cys SH 7 4’-phosphopantotheine SH SH SH 4’-phosphopantotheine Libération du palmitate #3 8 Cys 1 7 6 5 Réduction des intermédiaires formés dans le Domaine #1 #2 4 3 2 #1 8 #3 BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS SATURES ATP ADP + Pi O H 3C C O S-CoA + HCO3 Acétyl-CoA H 3C C Acétyl-CoA carboxylase ACP-SH O OOC CH2 C Malonyl-CoA CoA-SH O S-CoA Acétyl-CoA H 3C C Acétyl-CoA- ACP transacylase ACP-SH Malonyl-CoA 1 CoA-SH S-ACP Acétyl-ACP O OOC CH2 C Malonyl-CoA-ACP transacylase S-CoA 2 S-ACP Malonyl-ACP Cycle 1 ACP-SH O Condensation H 3C C Acétyl-ACP (Ez) S-Ez O H 3C C O CH2 C S-ACP COO 3 Reduction β-cétoacyl-ACP synthase (Ez) ACP-SH + CO2 O O H 3C C CH2 C β Malonyl-ACP S-ACP β-cétoacyl-ACP NADPH + H+ 4 β-cétoacyl-ACP réductase NADP+ O H3C CH OH CH2 C S-ACP D-3-hydroxyacyl-ACP S-ACP Cycle 1 Déshydratation O H3C CH CH2 C S-ACP D-3-hydroxyacyl-ACP OH β-Hydroxyacyl-ACP déshydratase H 2O 5 O Reduction H3C CH CH C S-ACP Trans-Δ 2-enoyl-ACP NADPH + H+ 6 Enoyl-ACP réductase NADP+ O H3C CH2 CH2 C S-ACP Butyryl-ACP Cycle 1 O H3C CH2 CH2 C S-ACP Butyryl-ACP Cycle 2 Cycle 3 - 7 Acyl(C6) S-ACP palmitoylyl(C16) S-ACP Hydrolyse Thioestérase Palmitate + ACP-SH H3C (CH2)14 COO Etapes Enzymes 1 Acétyl-CoA-ACP transacylase (1) 3 β-cétoacyl-ACP synthase (2) 2 Malonyl-CoA-ACP transacylase (3) 4 β-cétoacyl-ACP réductase (4) 5 β-hydroxylacyl-ACP déshydratase (5) 6 Enoyl-ACP réductase (6) ACIDE GRAS SYNTHASE 6 activités enzymatiques pour allonger la chaîne d’acide gras de 2 carbones : 1. Acétyl-CoA -ACP transacylase 2. Malonyl-CoA -ACP transférase 3. β-Céto Acyl-ACP synthase à CONDENSATION 4. β-Céto Acyl-ACP réductase à REDUCTION 5. β-hydroxy-acyl ACP déshydratase à DESHYDRATATION 6. Enoyl ACP réductase à REDUCTION Thioestérase Libération de l’acide gras de l’ACP Chaque cycle ajoute 2 C EN RESUME La biosynthèse des acides gras par l'acide gras synthase : Se fait par addition successive de chaînons di-carbonés Nécessite de l'ATP pour activer chaque chaînon di-carboné en malonyl-CoA Utilise du NADPH + H+ comme agent réducteur NADPH + H+ provient essentiellement de la voie des Pentoses Phosphates et, en moindre quantité, de la réaction : MALATE PYRUVATE catalysée par l'enzyme malique Fournit des PALMITATES (C16) ou plus rarement des acides gras < C16 Mitochondrie 1 : Citrate synthase 2 : Citrate lyase Membrane mitochondriale Cytosol 3 : Malate déshydrogénase 4 : Enzyme malique 5 : Pyruvate carboxylase REMARQUES Enzyme malique Production du NADPH nécessite Acide gras synthase Pentose phosphate ne permet pas la synthèse d’acides gras > C16 permet la synthèse d’acides gras < C16 par le carboxyle du malonyl associé à l’ACP La chaîne d’acides gras s’allonge par son carboxyle BILAN DE LA SYNTHESE DU PALMITATE H3C (CH2)14 1- 7 Acétyl-CoA + 7 CO2 + 7 ATP COO 7 Malonyl-CoA + 7 ADP + 7 Pi Acétyl-CoA + 7 malonyl-CoA + 14 NADPH + 14 H+ 2- Palmitate + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA-SH + 6 H2O 3 - [1 + 2 ] 8 Acétyl-CoA + 7 ATP + 14 (NADPH + H+) Palmitate + 14 NADP+ + 8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 6 H2O CATABOLISME VERSUS ANABOLISME DES AG Dégradation oxydative Synthèse R CH2 CH2 CH2 C β O α Réduction + NADPH + H+ + FAD Oxydation R CH2 CH CH C β α + H2O Hydratation R CH2 CH CH2 C (Configuration L) Carriers : ACP-SH CoA-SH O S Carrier Déshydratation - H2O OH β S Carrier α O S Carrier (Configuration D) CATABOLISME VERSUS ANABOLISME DES AG Dégradation oxydative Synthèse OH (Configuration L) + NAD+ R CH2 CH CH2 C β α O β CH2 C α Clivage thiolique ACETYL-CoA Carriers : ACP-SH R CH2 C CoA-SH S Carrier (Configuration D) Réduction + NADPH + H+ Oxydation R CH2 C O O S Carrier CO2 Condensation O S Carrier MALONYL CoA ACETYL-CoA ELONGATION DES ACIDES GRAS SATURES Réticulum endoplasmique : • Malonyl-CoA • Palmitoyl-CoA Transporteur d’acyl-CoA • NADPH Dans la plupart des tissus : PALMITATE C16 Cerveau : synthèse d’acides gras STEARATE C18 C24 Mitochondrie : • Acétyl-CoA • NADH ou NADPH • Sert surtout à allonger Acides Gras < C16 O O R C CO2 + CoA S CoA OOC Acyl-CoA CH2 C S CoA R C NADP+ OH R CH réduction O C S CoA Enoyl-CoA H 2O O CH2 C S CoA déshydratation β-hydroxyacyl-CoA NADPH + H+ CH CH2 C S CoA β-cétoacyl-CoA β-cétoacyl-CoA R CH R C condensation O CH2 C S CoA O O Malonyl-CoA NADPH + H+ O SH NADP+ O réduction R CH2 CH2 C S CoA Acyl-CoA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS INSATURES Acides gras insaturés : 4 familles Synthétisés chez l’homme Acide palmitoléïque (C16) H 3C 16 1 (CH2)5 HC CH 10 9 7 8 (CH2)7 COO 1 16 16:1 (Δ9) ω-7 Acide oléïque (C18) H 3C 18 1 (CH2)7 HC 10 9 CH 9 10 (CH2)7 COO 1 18:1 (Δ9) 18 ω -9 BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS INSATURES Non synthétisés chez l’homme : Acides gras essentiels C HC CH2 CH C Acide Linoléïque H 3C (CH2)4 HC CH CH2 HC CH CH 2 HC CH CH 2 CH 18 13 1 6 12 7 10 9 CH (CH2)7 COO 1 18:2 (Δ9,12) 9 10 ω-6 18 Acide α Linolénique H 3C CH2 HC CH CH2 HC CH CH2 HC 18 CH2 HC CH CH2 HC CH CH2 HC CH2 HC CH2 HC CH 1 16 3 15 CH 4 13 6 12 7 10 CH2 HC 9 CH (CH2)7 COO 1 18:3 (Δ9,12,15) 9 18 10 ω-3 BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS INSATURES CHEZ L’HOMME H 3C HC 1 COO 7 Introduction de la double liaison impossible n Introduction de la double liaison possible Réaction au niveau du réticulum endoplasmique lisse : R H2C CH2 (CH2)7 COO + NADPH + H+ + O2 AG saturé (nC) R contient au moins 6 carbones R HC CH Désaturase (CH2)7 COO + NADP+ + 2 H2O AG insaturé (nC) REMARQUES Acides gras saturés nC Acides gras insaturés nC Acide palmitique Acide palmitoléïque C16 C16 Acide stéarique Acide oléïque C18 C18 Production de molécules d’eau 2 H proviennent du coenzyme 2 H proviennent de AG lors de la formation de la double liaison ACIDE LINOLEIQUE (18 : 2c Δ 9, 12) AG essentiel CoA-SH + ATP AMP + PPi LINOLEYL-CoA (18:2cΔ9,12 S-CoA) AG non essentiel désaturation 18:3cΔ6,9,12 S-CoA Elongation 20:3cΔ8,11,14 S-CoA désaturation ARACHIDONYL-CoA (20:4cΔ5,8,11,14 S-CoA) CoA SH ACIDE ARACHIDONIQUE (20:4cΔ5,8,11,14) Leukotriènes Prostaglandines REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS EN AMONT DE LA SYNTHESE adipocyte INSULINE Stimulation de l’entrée du glucose Stimulation de la glycolyse glande mammaire Stimulation de la pyruvate déshydrogénase Augmentation de l’acétyl-CoA Régulation du transfert de l’acétyl-CoA de la mitochondrie vers le cytosol par transformation en citrate Régulation de la citrate lyase (transformation du citrate en oxaloacétate et acétyl-CoA) CITRATE Insuline Citrate lyase ACÉTYL-CoA PYRUVATE Complexe Pyruvate déshydrogénase Acétyl-CoA Carboxylase Glucagon / adrénaline MALONYL-CoA PALMITOYL-CoA activation inhibition REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS AU NIVEAU DE LA SYNTHÈSE Acétyl-CoA carboxylase Régulation à court terme L’enzyme existe sous deux formes Forme monomérique : forme inactive = phosphorylée Forme polymérique : forme active = déphosphorylée Activation / inactivation par polymérisation / dépolymérisation, contrôlée par : Effecteurs allostériques Effecteurs qui induisent des changements de phosphorylation REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS AU NIVEAU DE LA SYNTHÈSE Acétyl-CoA carboxylase Régulation à court terme Régulateurs Qui favorisent la forme Qui favorisent la forme active inactive Citrate Insuline (déphosphorylation) Palmitoyl-CoA Glucagon / adrénaline (phosphorylation) Insuline Protéine phosphatase Palmitoyl-CoA Pi Citrate P Acétyl-CoA Carboxylase Phosphorylée P (Protomère inactif) P Acétyl-CoA Carboxylase Déphosphorylée P (Polymère actif) protéine kinase AMPc-dépendante ADP Glucagon Glucagon Epinéphrine Adrénaline ATP Acétyl-CoA Citrate Insuline Acétyl-CoA carboxylase Palmitoyl-CoA Glucagon Adrénaline Malonyl-CoA Acides gras REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS Régulation à long terme Régime riche en glucides Pauvre en graisses Régime riche en graisses ou Jeûne ou glucagon augmente la synthèse d’acétyl-CoA carboxylase augmente la synthèse d’acides gras diminue la synthèse d’acétyl-CoA carboxylase diminue la synthèse d’acides gras REGULATION DE LA BIOSYNTHESE DES ACIDES GRAS ACIDE GRAS SYNTHASE Hormones augmente l'expression du gène codant pour l'enzyme (adipocyte) Insuline augmente la synthèse des acides gras Glucagon diminue la synthèse de l'enzyme diminue la synthèse des acides gras Alimentation Régime riche en glucides pauvre en graisses Régime riche en graisses ou jeûne ou glucagon Augmente la synthèse de l'enzyme Diminue la synthèse de l'enzyme MÉTABOLISME LIPIDIQUE (vue d’ensemble) Les triglycérides (ou triacylglycérols) Les acides gras existent rarement à l’état libre : • stockés dans les triglycérides • associés à des protéines de transports Structure lipides neutres = très apolaires, très hydrophobes Liaison ester glycérol Acide Gras Groupement acyle CH2O AG C O CH AG triglycérides O glycérol CH2O C O C O SYNTHESE des TG et des GLYCEROPHOSPHOLIPIDES Formation du Glycérol-3P Tissu adipeux Glycérol 3-P est formé à partir du DHA-P, formé au cours de la glycolyse DHA-P Glycérol 3-P (Glycérol 3-P déshydrogénase ou Gl 3-P déshydrogénase) Foie – Reins Glycérol 3-P est formé à partir du DHA-P, formé au cours de la glycolyse Glycérol 3-P est formé à partir du glycérol (Glycérol Kinase) GLUCOSE NADH + H+ CH2OH Glycolyse NAD+ O C CH2 O P Gl 3 -P DHA-P dés hyd rogé na CH2OH se HO CH CH2 O Dans le foie, reins pas dans le tissu adipeux car déficit en GLYCEROL KINASE Glycérol-3-P CH2OH HO CH CH2OH Glycérol P ATP ADP DHA-P : dihydroxy acétone-phosphate SYNTHESE des TG et des GLYCEROPHOSPHOLIPIDES Formation du Phosphatidate Le glycérol 3-P formé peut former du phosphatidate par addition successive de deux acyl-CoA O CH2OH Acyl transférase HO CH CH2 O CH2O C R1 P Glycérol-3-P HO CH CH2 O O R2 C S-CoA CoA-SH Lysophosphatidate AMP + PPi 2 Pi ATP CoA- SH P R1 COO SYNTHESE des TG et des GLYCEROPHOSPHOLIPIDES Formation du Phosphatidate Le glycérol 3-P formé peut former du phosphatidate par addition successive de deux acyl-CoA O O CH2O C R1 Acyl transférase HO CH CH2 O P Lysophosphatidate R2 C O S-CoA CoA-SH ATP CoA- SH P Phosphatidate AMP + PPi 2 Pi C R1 CH CH2 O O R2 C CH2O O R2 COO SYNTHESE des TG et des GLYCEROPHOSPHOLIPIDES Les glycérophospholipides se forment directement à partir du phosphatidate Les triglycérides nécessitent la formation de 1,2 diacylglycérol R2 O C O O CH2O C R1 O CH CH2 O P O O Glycérophospholipide O R2 C O O CH2O C R1 Attachement d’un groupement varié : X (Ser, Choline etc…) CH CH2 O X P Phosphatidate phosphatase Phosphatidate H 2O O Pi R2 C O O CH2O C R1 CH CH2OH 1, 2 diacylglycérol SYNTHESE des TG et des GLYCEROPHOSPHOLIPIDES Le 3ème acyl est fixé sur le 1,2 diacylglycérol grâce à l’Acyl transférase O R2 C O O CH2O C R1 O Acyl transférase O R2 C O CH CH O CH2O C R3 CH2OH O 1, 2 diacylglycérol CH2O C R1 R2 C CoA-SH S-CoA Triacylglycérol Le TG formé est utilisé selon le type de cellule qui l’a produit : FOIE le TG est incorporé dans une lipoprotéine VLDL pour être envoyé vers d’autres tissus (TA) TA le TG est stocké TA : tissu adipeux TG : triacylglycérol MÉTABOLISME LIPIDIQUE (vue d’ensemble) Transport chylomicrons Foie Synthèse des AG (lipogenèse) des TG Oxydation des AG (énergie) Synthèse des CC Intestin Digestion / absorption Tissu adipeux es n i é rot p o p li ine m u / Alb E N AG Oxydation des AG Utilisation des CC Synthèse des AG Stockage des TG Libération des AG et du glycérol TG : triglycérides Autres tissus Production d'énergie AGNE : Acides Gras non estérifiés CC : Corps Cétoniques CATABOLISME des TG DANS LE SANG Au niveau du tissu adipeux capillaire glucose insuline Intérieur du capillaire Chylomicron quantité activité lipoprotéine lipase Apo C-II ( ) Triacylglycérol Acide gras + glycérol Extérieur du capillaire Lipoprotéine Lipase ( ) captation AG des TG circulants Chaîne polysaccharide Surface endothéliale de la cellule Adipocytes M Squelette M Cardiaque EFFET METABOLIQUE INSULINE SYNTHESE AG ENZYME CIBLE ACETYL-CoA-CARBOXYLASE SYNTHESE ACIDE GRAS SYNTHASE ADRENALINE ADRENALINE GLUCAGON GLUCAGON SYNTHESE TG LIPOPROTEINE LIPASE HYDROLYSE TG TRIACYL GLYCEROL LIPASE HYDROLYSE TG TRIACYL GLYCEROL LIPASE SYNTHESE AG ACETYL-CoA-CARBOXYLASE SYNTHESE AG SYNTHESE ACIDE GRAS SYNTHASE Régime glucidique Régime protéique Glucose Acides aminés Acétyl-CoA Augmente avec le diabète Insuline Corps cétoniques (Acétoacétate β-hydroxybutyrate) Acides gras Manque d’insuline Triacylglycérols
