Transmissions dopaminergiques

Transmissions Dopaminergiques
I.
La dopamine
Dihydroxy-3,4-phényl-éthylamine
-
→ périphérie et SNC
Amine biogène, bioamine, monoamine, catécholamine
A) Localisation tissulaire
Au niveau périphérique
- Dans les neurones post-ganglionnaires du système sympathique
- Dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale → précurseur de synthèse de la noradrénaline
- Dans les cellules épithéliales du tubule rénal et du tractus gastro-intestinal (rôle d’autacoïde)
- Dans les neurones dopaminergiques du système nerveux entérique (rôle de neuromédiateur)
 Rôle physiologique direct :
o En stimulant les récepteurs α1, β1, β2 et D1
o En augmentant la libération de noradrénaline (terminaisons sympathiques)
Effets cardiovasculaires :
-
-
Faible dose (< 4µg/min/kg) : Stimulation des récepteurs D1 vasculaires
o Vasodilatation rénale, mésentérique, cérébrale et coronaire
o Natriurèse
Plus forte dose (4-10µg/min/kg) : agoniste des récepteurs β1 cardiaques (effets inotrope et chronotrope
positif)
Très forte dose (10µg) : effet α1 vasoconstricteur → augmentation de la pression artérielle
Au niveau central
- Dans les neurones noradrénergiques et adrénergiques : précurseur de synthèse de la noradrénaline
- Dans les neurones dopaminergiques : rôle de neuromédiateur
3 systèmes de neurones dopaminergiques :
-
-
-
Voie nigro-striatale, ou nigrostriée
o 80% des neurones dopaminergiques
o Contrôle de la motricité automatique
o Dégénère dans la maladie de Parkinson
Voie méso-corticolimbique
o Emotivité, anxiété
o Fonctions cognitives
o Plaisir, récompense, addiction
o Dysfonctionnement dans les états psychotiques
Voie tubéro-infundibulaire
o Dopamine libérée dans le sang et diminution de libération de prolactine (cellules lactotropes de
l’hypophyse antérieur) → dopamine = « prolactin inhibiting factor »
 Centre du vomissement : nombreux neurones dopaminergiques centraux
B) Métabolisme
Métabolisme de la dopamine : synthèse
-
Synthétisée dans les neurones dopaminergiques
Synthétisée dans les neurones adrénergiques (NA, A) et cellules chromaffines des médullosurrénales
𝑡𝑦𝑟𝑜𝑠𝑖𝑛𝑒−ℎ𝑦𝑑𝑟𝑜𝑥𝑦𝑙𝑎𝑠𝑒
L-tyrosine →
𝐷𝐷𝑂𝑃𝐴−𝑑é𝑐𝑎𝑟𝑏𝑜𝑥𝑦𝑙𝑎𝑠𝑒
L-DOPA →
Dopamine
Catabolisme de la dopamine :
-
II.
MAO A et B (neuronale)
COMT : catéchol-O-méthyltransférase (neurones post-synaptiques, cellules gliales)
 DOPAC : acide dihydroxyphénylactéique
HVA : acide homovanillique
Les récepteurs dopaminergiques
Codés par 5 gènes distincts. Se répartissent de deux groupes :
-
Récepteurs D1-like couplés à Gs : D1 et D5
Récepteurs D2-like couplés à Gi : D2, D3 et D4
A) Récepteurs D1-like
-
CREB : facteur de transcription AMPc-dépendant
DARPP-32 : dopamine and cyclic AMP regulated phosphoprotein
 DARP-32 va agir comme un rétrocontrôle négatif qui retarde la déphospohorylation des autres
protéines
Au niveau central (somatodendritique)
D1 / D5 → Gs →AC → ↗AMPc → PKA activée → diminution de conductance potassique → dépolarisation →
augmentation du potentiel d’action
Au niveau périphérique
- Vasodilatation (artères cérébrales, coronaires, rénales, mésentériques)
D1 → Gs → AC activée → ↗AMPc → PKA → MLCP → relaxation du muscle lisse vasculaire →
vasodilatation
- Augmentation de la sécrétion d’adrénaline (cellules entérochromaffines de la médullosurrénale) →
stimulation α et β-adrénergique
- Augmentation de la filtration glomérulaire et diminution de la réabsorption de Na+
- Diminution de la libération de rénine et d’aldostérone
B) Récepteurs D2-like
D2-like → Gi → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux potassiques activés […]
Les récepteurs D2 centraux
(striatum, noyau accumbens, tubercules olfactifs, substantia nigra)
-
D2 post-synaptiques
o
-
D2 somato-dendritiques → Gi → AC → ↘AMPc → PKA inactive → ↗conductance potassique →
hyperpolarisation → ↘potentiel d’action → ↘libération de neuromédiateurs
D2 présynaptiques :
o D2 → vGi (α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux calciques peu phosphorylés → ↘influx
de Ca2+ → ↘exocytose
o D2 → Gi (βγ) → βγ-canaux calciques CaV2 → ↘influx Ca2+ → ↘exocystose
Ces hétérorécepteurs présynaptiques diminuent la libération de noradrénaline.
Les récepteurs D2 périphériques
- Neurones post-ganglionnaires sympathiques : hétérorécepteurs présynaptiques
o ↘libération de NA → risque d’hypotension orthostatique
- Neurones cholinergiques du système nerveux entérique
o ↘libération d’acétylcholine → ↘motilité digestive
- Cellules lactotropes de l’antéhypophyse (non protégées par BHE)
o ↘libération prolactine → ↘lactation
- Neurones de l’area postrema (tronc cérébral : hors BHE)
o Effet émétique (centre du vomissement)
Les récepteurs D3
- Niveau central (hypothalamus…)
o Post-synaptique
o Pré-(autorécepteurs) → régulent la libération de dopamine
- Niveau périphérique (tubules rénaux, aera postrema)
 Natriurèse
III.
Les agonistes dopaminergiques
A) Agonistes non-sélectifs D1 / D2
La dopamine, par voie générale :
-
Effets périphériques (ne passe pas la BHE)
Effets cardiovasculaire et rénaux : récepteurs dopaminergiques + récepteurs adrénergiques
Thérapeutique (perfusion IV) :
-
Utilisée pour ses effets adrénergiques (dopamine = sympathomimétique)
o En cas de choc cardiogénique, traumatique ou septique
o Bas débit cardiaque
(dopamine aussi utilisée en association avec la dobutamine)
L’apomorphine
-
Dérivé d’hémi-synthèse de la morphine (non-narcotique et non-toxicomanogène)
Passe la barrière hémato-encéphalique
Propriétés :
o Antiparkinsoniennes (voie sous-cutanée) → D2-like striataux
o Emétisantes (traitement de certaines intoxications) voie sous-cutanée → D2-like de l’area
postrema
o
o
Augmentation de l’érection pénienne (voie sublinguale) → D2-like hypothalamiques
Pergolide (Celande®)
B) Agonistes D1-like sélectifs
Aucun des agonistes D1-like sélectifs ne s’est révélé intéressant en thérapeutique.
C) Agonistes D2-like sélectifs
Les agonistes D2-like qui passent la BHE sont efficaces dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson
-
Mime la maladie de Parkinson par : destruction des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée
o Le MPTP (singe)
o 6-OH-dopamine (rat)
Dérivés hémisynthétiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle = D2-like de 1ère génération (1970)
-
Bromocriptine (Parlodel®)
Lisuride (Arolac®)
Quinagolide (Norprolac®)
Cabergoline
 Inhibiteurs de la sécrétion de prolactine et de l’hormone de croissance, GH
o Traitement des hyperprolactinémies : dues à un adénome hypophysaire (causes anémorrhée,
galactorrhée, impuissance)
o Traitement de l’inhibition de la montée laiteuse
o De l’arrêt de la lactation chez les jeunes mères
Ces effets résultent de l’activation des D2-antéhypophysaires → diminution de la libération de prolactine dans le
courant sanguin.*
 Indiqués dans le traitement de la maladie de Parkinson :
o Dégénérescence des neurones dopaminergiques (voie nigrostriée)
o Moindre activation des récepteurs dopaminergiques
 Tremblements d’attitude
 Démarche à petits pas
 Akynésie, Rigor
Affinité des dérivés ergotés pour les récepteurs D2 est largement supérieure que pour les dérivés non-ergotés.
Dérivés non-ergotés
= D2-like de 2ème génération (2000)
-
Ropinirole (Requip®)
Pramipexole
→ indiqués dans la maladie de Parkinson
D) Modèle animal de la maladie de Parkinson : MPTP
Le singe-MPTP : 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-trétahydropyridine
IV.
Autres possibilités d’augmentation des transmissions
dopaminergiques
A) Apport du précurseur de la dopamine : L-DOPA
Levodopa (DCI), précurseur de la dopamine
L’administration de L-Dopa périphérique permet à l’étage central, d’augmenter la synthèse de dopamine. Le
problème est que la L-Dopa va être très rapidement dégradée en périphérie par les COMT, la DDC (dopadécarboxylase) → dopamine périphérique entraînant des effets indésirables. Seuls 2% de L-Dopa arrivent à
l’étage central.
-
-
-
 On associe à la L-Dopa des inhibiteurs de COMT, des inhibiteurs de dopa-décarboxylase, et des
inhibiteurs de la monoamine oxydase
Inhibiteurs périphériques de la dopa-décarboxylase :
o Benzérazide associée à lévodopa : Modopar®
o Carbidopa associé à lévodopa : Sinemet®
Inhibiteur de catéchol-O-méthyltransférase, COMT :
o Entacapone : Comat®
o Entacapone associée à la lévodopa
Inhibiteur de la monoamine oxydase B, IMAO-B :
o Sélégine : Déprényl®, Otracel®
o Rasagiline : Azilect®
 Antiparkinsonien de première au début de la maladie, puis en association avec la lévodopa
B) Inhibition du stockage vésiculaire et inversion du transporteur de recapture
→ Voir amphétamines (transmissions Noradrénergiques)
C) Inhibition du transporteur de la recapture DAT
Inhibiteurs : cocaïne, amphétamines
-
-
V.
→ voir imipraminiques, antidépresseurs
Méthylphénidate : Ritaline®, est un dérivé amphétaminique
o Psychostimulant (inhibition DAT et NET)
 Traitement de la narcolepsie et troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité de
l’enfant > 6 ans
Nomifensine et l’amineptine, inhibiteurs sélectifs de DAT : retirés du marché (effets toxicomanogènes)
Bupropion ou amfébutamone : Zyban LP®
o Dérivé amphétaminique (inhibiteur mixte DAT / NET)
 Largement utilisé dans l’aide au sevrage tabagique
 Inhibiteurs triples DAT / NET / SERT en cours d’étude
Les antagonistes dopaminergiques
A) Antagonistes des récepteurs D1-like
Il n’existe pas pour l’instant d’antagoniste sélectif des récepteurs D1 ou D5
B) Antagonistes des récepteurs D2-like utilisés pour leurs effets périphériques
-
Ne passent pas (peu) la barrière hémato-encéphalique (BHE)
Utilisés dans le traitement et la prévention :
o
o
Des nausées et vomissement
 Blocage récepteurs D2-like de l’area postrema
Du reflux gastro-oesophagien
 Effet prokinétique (capacité à augmenter la motricité gastro-intestinale) : ↗libération
d’acétylcholine
Exemple : Dompéridone (Motilium®) → anti-émétique
C) Antagonistes des récepteurs D2-like utilisés pour leurs effets centraux
-
 Neuroleptiques
Passent la BHE
Chef de file : Chlorpromazine
Affinité :
o Récepteurs D2-like > D2-like
o Très bonne affinité pour récepteurs
 α-adrénergiques
 Muscariniques
 Sérotoninergiques
 Histaminergiques
Neuroleptiques :
-
Effet anti-dopaminergique
Autres propriétés pharmacologiques (effets bénéfiques ou indésirables)
o Effet antisérotonine 5HT-2 : effet antipsychotique
o Effet adrénolytique α1 : sédation, hypotension cardiaque
o Effet atropinique : effets indésirables (sécheresse de la bouche, constipation…)
o Effet antihistaminique H1 : sédation
o Effet sur les récepteurs σ des opiacés : rémoxipride
Sur le plan expérimental : administration d’antagonistes D2-like entraîne chez l’animal
-
Suppression de l’activité exploratrice
Suppression du comportement locomoteur (catalepsie) → blocage des récepteurs D2 striataux
Inhibition de l’agitation, des stéréotypies, des vomissements induits par l’apomorphine ou l’amphétamine
Diminution de l’autostimulation de récompense et des réflexes conditionnés
Augmentation du taux plasmatique de prolactine
Sur le plan clinique : antagonistes D2-like
 Antipsychotiques ou neuroleptiques
Les psychoses (la schizophrénie en particulier), maladies très complexes :
-
Des symptômes déficitaires : pauvreté du discours et de l’expression ; indifférence, laisser-aller,
inattention…
Des symptômes dits productifs : hallucinations, délire, comportement inadapté, bizzaretés, aggressivité,
incohérence
Les neuroleptiques améliorent la plupart de ces symptômes, surtout les symptômes productifs.
Neuroleptiques typiques, ou antipsychotiques de première génération :
-
-
Caractérisés par des effets secondaires :
o Endocriniens (hyperprolactinémie)
o Neurologiques (syndrome extrapyramidal, dyskinésies invalidantes)
 Antagonistes D2-like
 Plus efficaces sur les symptômes productifs de la schizophrénie
Phénothiazines : Chlorpromazine (Largactyl®)
Butyrophénones : Halopéridol (Haldol®)
Thioxanthènes : Flupentixol (Fluanxol®)
Neuroleptiques atypiques, ou antipsychotiques atypiques :
-
N’entraînent pas (ou peu) d’effets secondaires extrapyramidaux
Sont plus efficaces sur les symptômes déficitaires : antagonistes D2 et 5HT-2A
Exemple : Clozapine (Leponex®)
Neuroleptique de 3ème génération :
-
VI.
Efficaces sur les symptômes positifs et déficitaires : agonistes partiels D2, D3, 5HT-1, 5HT-2A, 5HT-2B
Exemple : Aripiprazole (Abilify®)
Autres possibilités de diminution des transmissions dopaminergiques
A) Inhibition de la synthèse de dopamine
-
α-méthyl-paratyrosine (α-MTP)
B) Inhibition du stockage vésiculaire
-
Réserpine
Tétrabénazine (Xénazine®)
C) Inhibition de la libération de dopamine
-
GHB : γ-hydroxybutyrate
Agonistes D2