Transmissions dopaminergiques

Transmissions Dopaminergiques
I. La dopamine
Dihydroxy-3,4-phényl-éthylamine → périphérie et SNC
- Amine biogène, bioamine, monoamine, catécholamine
A) Localisation tissulaire
Au niveau périphérique
- Dans les neurones post-ganglionnaires du système sympathique
- Dans les cellules chromaffines de la médullosurrénale → précurseur de synthèse de la noradrénaline
- Dans les cellules épithéliales du tubule rénal et du tractus gastro-intestinal (rôle d’autacoïde)
- Dans les neurones dopaminergiques du système nerveux entérique (rôle de neuromédiateur)
 Rôle physiologique direct :
o En stimulant les récepteurs α1, β1, β2 et D1
o En augmentant la libération de noradrénaline (terminaisons sympathiques)
Effets cardiovasculaires :
- Faible dose (< 4µg/min/kg) : Stimulation des récepteurs D1 vasculaires
o Vasodilatation rénale, mésentérique, cérébrale et coronaire
o Natriurèse
- Plus forte dose (4-10µg/min/kg) : agoniste des récepteurs β1 cardiaques (effets inotrope et chronotrope
positif)
- Très forte dose (10µg) : effet α1 vasoconstricteur → augmentation de la pression artérielle
Au niveau central
- Dans les neurones noradrénergiques et adrénergiques : précurseur de synthèse de la noradrénaline
- Dans les neurones dopaminergiques : rôle de neuromédiateur
3 systèmes de neurones dopaminergiques :
- Voie nigro-striatale, ou nigrostriée
o 80% des neurones dopaminergiques
o Contrôle de la motricité automatique
o Dégénère dans la maladie de Parkinson
- Voie méso-corticolimbique
o Emotivité, anxiété
o Fonctions cognitives
o Plaisir, récompense, addiction
o Dysfonctionnement dans les états psychotiques
- Voie tubéro-infundibulaire
o Dopamine libérée dans le sang et diminution de libération de prolactine (cellules lactotropes de
l’hypophyse antérieur) → dopamine = « prolactin inhibiting factor »
 Centre du vomissement : nombreux neurones dopaminergiques centraux

B) Métabolisme
Métabolisme de la dopamine : synthèse
- Synthétisée dans les neurones dopaminergiques
- Synthétisée dans les neurones adrénergiques (NA, A) et cellules chromaffines des médullosurrénales
L-tyrosine  L-DOPA  Dopamine
Catabolisme de la dopamine :
- MAO A et B (neuronale)
- COMT : catéchol-O-méthyltransférase (neurones post-synaptiques, cellules gliales)
 DOPAC : acide dihydroxyphénylactéique
HVA : acide homovanillique
II. Les récepteurs dopaminergiques
Codés par 5 gènes distincts. Se répartissent de deux groupes :
- Récepteurs D1-like couplés à Gs : D1 et D5
- Récepteurs D2-like couplés à Gi : D2, D3 et D4
A) Récepteurs D1-like
- CREB : facteur de transcription AMPc-dépendant
- DARPP-32 : dopamine and cyclic AMP regulated phosphoprotein
 DARP-32 va agir comme un rétrocontrôle négatif qui retarde la déphospohorylation des autres
protéines
Au niveau central (somatodendritique)
D1 / D5 → Gs →AC → ↗AMPc → PKA activée → diminution de conductance potassique → dépolarisation →
augmentation du potentiel d’action
Au niveau périphérique
- Vasodilatation (artères cérébrales, coronaires, rénales, mésentériques)
D1 → Gs → AC activée → ↗AMPc → PKA → MLCP → relaxation du muscle lisse vasculaire →
vasodilatation
- Augmentation de la sécrétion d’adrénaline (cellules entérochromaffines de la médullosurrénale) →
stimulation α et β-adrénergique
- Augmentation de la filtration glomérulaire et diminution de la réabsorption de Na+
- Diminution de la libération de rénine et d’aldostérone
B) Récepteurs D2-like
D2-like → Gi → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux potassiques activés […]
Les récepteurs D2 centraux
(striatum, noyau accumbens, tubercules olfactifs, substantia nigra)
- D2 post-synaptiques

o D2 somato-dendritiques → Gi → AC → ↘AMPc → PKA inactive → ↗conductance potassique →
hyperpolarisation → ↘potentiel d’action → ↘libération de neuromédiateurs
- D2 présynaptiques :
o D2 → vGi (α) → AC → ↘AMPc → PKA inactive → canaux calciques peu phosphorylés → ↘influx
de Ca2+ → ↘exocytose
o D2 → Gi (βγ) → βγ-canaux calciques CaV2 → ↘influx Ca2+ → ↘exocystose
Ces hétérorécepteurs présynaptiques diminuent la libération de noradrénaline.
Les récepteurs D2 périphériques
- Neurones post-ganglionnaires sympathiques : hétérorécepteurs présynaptiques
o ↘libération de NA → risque d’hypotension orthostatique
- Neurones cholinergiques du système nerveux entérique
o ↘libération d’acétylcholine → ↘motilité digestive
- Cellules lactotropes de l’antéhypophyse (non protégées par BHE)
o ↘libération prolactine → ↘lactation
- Neurones de l’area postrema (tronc cérébral : hors BHE)
o Effet émétique (centre du vomissement)
Les récepteurs D3
- Niveau central (hypothalamus…)
o Post-synaptique
o Pré-(autorécepteurs) → régulent la libération de dopamine
- Niveau périphérique (tubules rénaux, aera postrema)
 Natriurèse
III. Les agonistes dopaminergiques
A) Agonistes non-sélectifs D1 / D2
La dopamine, par voie générale :
- Effets périphériques (ne passe pas la BHE)
- Effets cardiovasculaire et rénaux : récepteurs dopaminergiques + récepteurs adrénergiques
Thérapeutique (perfusion IV) :
- Utilisée pour ses effets adrénergiques (dopamine = sympathomimétique)
o En cas de choc cardiogénique, traumatique ou septique
o Bas débit cardiaque
(dopamine aussi utilisée en association avec la dobutamine)
L’apomorphine
- Dérivé d’hémi-synthèse de la morphine (non-narcotique et non-toxicomanogène)
- Passe la barrière hémato-encéphalique
- Propriétés :
o Antiparkinsoniennes (voie sous-cutanée) → D2-like striataux
o Emétisantes (traitement de certaines intoxications) voie sous-cutanée → D2-like de l’area
postrema

o
o Augmentation de l’érection pénienne (voie sublinguale) → D2-like hypothalamiques
Pergolide (Celande®)
B) Agonistes D1-like sélectifs
Aucun des agonistes D1-like sélectifs ne s’est révélé intéressant en thérapeutique.
C) Agonistes D2-like sélectifs
Les agonistes D2-like qui passent la BHE sont efficaces dans les modèles animaux de la maladie de Parkinson
- Mime la maladie de Parkinson par : destruction des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée
o Le MPTP (singe)
o 6-OH-dopamine (rat)
Dérivés hémisynthétiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle = D2-like de 1ère génération (1970)
- Bromocriptine (Parlodel®)
- Lisuride (Arolac®)
- Quinagolide (Norprolac®)
- Cabergoline
 Inhibiteurs de la sécrétion de prolactine et de l’hormone de croissance, GH
o Traitement des hyperprolactinémies : dues à un adénome hypophysaire (causes anémorrhée,
galactorrhée, impuissance)
o Traitement de l’inhibition de la montée laiteuse
o De l’arrêt de la lactation chez les jeunes mères
Ces effets résultent de l’activation des D2-antéhypophysaires → diminution de la libération de prolactine dans le
courant sanguin.*
 Indiqués dans le traitement de la maladie de Parkinson :
o Dégénérescence des neurones dopaminergiques (voie nigrostriée)
o Moindre activation des récepteurs dopaminergiques
 Tremblements d’attitude
 Démarche à petits pas
 Akynésie, Rigor
Affinité des dérivés ergotés pour les récepteurs D2 est largement supérieure que pour les dérivés non-ergotés.
Dérivés non-ergotés
= D2-like de 2ème génération (2000)
- Ropinirole (Requip®)
- Pramipexole → indiqués dans la maladie de Parkinson
D) Modèle animal de la maladie de Parkinson : MPTP
Le singe-MPTP : 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-trétahydropyridine

IV. Autres possibilités d’augmentation des transmissions
dopaminergiques
A) Apport du précurseur de la dopamine : L-DOPA
Levodopa (DCI), précurseur de la dopamine
L’administration de L-Dopa périphérique permet à l’étage central, d’augmenter la synthèse de dopamine. Le
problème est que la L-Dopa va être très rapidement dégradée en périphérie par les COMT, la DDC (dopa-
décarboxylase) → dopamine périphérique entraînant des effets indésirables. Seuls 2% de L-Dopa arrivent à
l’étage central.
 On associe à la L-Dopa des inhibiteurs de COMT, des inhibiteurs de dopa-décarboxylase, et des
inhibiteurs de la monoamine oxydase
- Inhibiteurs périphériques de la dopa-décarboxylase :
o Benzérazide associée à lévodopa : Modopar®
o Carbidopa associé à lévodopa : Sinemet®
- Inhibiteur de catéchol-O-méthyltransférase, COMT :
o Entacapone : Comat®
o Entacapone associée à la lévodopa
- Inhibiteur de la monoamine oxydase B, IMAO-B :
o Sélégine : Déprényl®, Otracel®
o Rasagiline : Azilect®
 Antiparkinsonien de première au début de la maladie, puis en association avec la lévodopa
B) Inhibition du stockage vésiculaire et inversion du transporteur de recapture
→ Voir amphétamines (transmissions Noradrénergiques)
C) Inhibition du transporteur de la recapture DAT
Inhibiteurs : cocaïne, amphétamines → voir imipraminiques, antidépresseurs
- Méthylphénidate : Ritaline®, est un dérivé amphétaminique
o Psychostimulant (inhibition DAT et NET)
 Traitement de la narcolepsie et troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité de
l’enfant > 6 ans
- Nomifensine et l’amineptine, inhibiteurs sélectifs de DAT : retirés du marché (effets toxicomanogènes)
- Bupropion ou amfébutamone : Zyban LP®
o Dérivé amphétaminique (inhibiteur mixte DAT / NET)
 Largement utilisé dans l’aide au sevrage tabagique
 Inhibiteurs triples DAT / NET / SERT en cours d’étude
V. Les antagonistes dopaminergiques
A) Antagonistes des récepteurs D1-like
Il n’existe pas pour l’instant d’antagoniste sélectif des récepteurs D1 ou D5
B) Antagonistes des récepteurs D2-like utilisés pour leurs effets périphériques
- Ne passent pas (peu) la barrière hémato-encéphalique (BHE)
- Utilisés dans le traitement et la prévention :