METABOLISME DES ACIDES AMINES
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UNIVERSITE DE RENNES I FACULTE DE MEDECINE DE RENNES DEPARTEMENT DE BIOCHIMIE ET BIOLOGIE MOLECULAIRE P.C.E.M. 2 BIOCHIMIE METABOLIQUE METABOLISME DES ACIDES AMINES PROFESSEUR ANDRE LE TREUT ANNEE UNIVERSITAIRE 2006 - 2007 1 VUE D’ ENSEMBLE SUR LE MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS Interrelations métaboliques Glucose Phospho Enol Pyruvate Acides Gras LEU, ILE, TRP CYS THR → GLY → SER TRP → ALA Pyruvate Glutaryl-CoA Acétyl-CoA TYR ← PHE Acétoacétyl-CoA ASN → ASP Oxaloacétate Citrate PHE → TYR LYS, TRP Fumarate Succinate Isocitrate α-Cétoglutarate Acétoacétate LEU Corps Cétoniques GLU ARG ORN PRO HIS GLN Succinyl-CoA Propionyl-CoA THR, MET, VAL, ILE 2 VUE D’ENSEMBLE SUR LE MÉTABOLISME DES ACIDES AMINÉS Classification selon le caractère glucoformateur et/ou cétogène, indispensable ou non ACIDE AMINE Alanine Arginine Aspartate Cystéine Glutamate Glycocolle Histidine Isoleucine Leucine Lysine Méthionine Ornithine Phénylalanine Proline Sérine Thréonine Tryptophane Tyrosine Valine GLUCOFORMATEUR ALA ARG ASP CYS GLU GLY HIS ILE LEU LYS MET ORN PHE PRO SER THR TRP TYR VAL + + + + + + + + + + + + + + + + + CETOGENE INDISPENSABLE CHEZ L’HOMME (croissance) (+) + + + (+) + + + + + + + + + + + 3 Métabolisme général des acides aminés LES REACTIONS DE TRANSAMINATION A- MECANISME GENERAL acide a-cétonique (R1) acide aminé donneur (R 1) COOH R1 CH Transaminase (aminotransférase) NH2 R1 α CO COOH (CoE : B6PO4) α R2 COOH R2 CO COOH CH NH2 acide a-cétonique accepteur (R2) B- acide aminé (R2) PRINCIPALES TRANSAMINASES Alanine aminotransférase (ALAT) – ou Transaminase Glutamo-Pyruvique (TGP) COOH CH3 CH CH3 CO COOH NH2 ALAT L-alanine acide pyruvique (TGP) COOH HOOC CH2 CH2 CO COOH HOOC acide a-cétoglutarique CH2 CH2 CH NH2 acide L-glutamique Aspartate aminotransférase (ASAT) – ou Transaminase Glutamo-Oxaloacétique (TGO) COOH HOOC CH2 CH HOOC CH2 CO COOH NH2 acide L-aspartique ASAT acide oxalo-acétique (TGO) COOH HOOC CH2 CH2 CO COOH acide a-cétoglutarique HOOC CH2 CH2 CH acide L-glutamique NH2 4 LES REACTIONS DE DESAMINATION A- LA DESAMINATION OXYDATIVE Mécanisme général acide a-iminé intermédiaire acide aminé R COOH CH R NH2 C COOH NH CoEnz acide a-cétonique H2O CoEnz (H2) CO R O H2 COOH NH3 hydrolyse spontanée déshydrogénation enzymatique Exemple de la L-glutamate déshydrogénase L-Glutamate déshydrogénase NAD+ (NADP+) NADH,H+ (NADPH,H+) COOH HOOC CH2 CH2 CH HOOC CH2 CH2 CO COOH NH2 acide a-cétoglutarique acide L-glutamique H2O B- NH3 AUTRES MECANISMES DE DESAMINATION Désamination par désaturation acide a-b-insaturé acide aminé R CH COOH R CH β CH α COOH NH2 NH3 Exemple : désamination de l'Histidine histidase Histidine acide urocanique NH3 Désamination avec déshydratation acide aminé hydroxylé R CHOH CH déshydratation enzymatique COOH R NH2 CH C COOH NH2 H2O (Sérine ou Thréonine) hydrolyse spontanée R CH2 C NH COOH acide a-cétonique R O H2 H2O CH2 CO COOH NH3 5 Désamidation Asparaginase COOH H OH H2N CO CH2 COOH CH HOOC CH2 CH NH2 NH2 acide aspartique Asparagine H2O CO Glutaminase COOH H OH H2N CH2 CH2 NH3 COOH CH HOOC CH2 CH2 CH NH2 NH2 acide glutamique Glutamine H2O NH3 LES REACTIONS DE DECARBOXYLATION A- MECANISME COOH R Aminoacide Décarboxylase (CoE : B6PO4) CH R CH2 NH2 NH2 acide aminé B- amine PRINCIPAUX PRODUITS ACIDE AMINE CH2 CH N CO2 NH AMINE CORRESPONDANTE CH2 CH2 COOH N NH2 L-Histidine NH Histamine CH2 CH COOH NH2 HO CH2 CH2 NH2 HO Tyramine L-Tyrosine CH2 CH COOH CH2 CH2 NH2 NH2 N H NH2 N H L-Tryptophane HO Tryptamine CH2 CH COOH N NH2 H 5-Hydroxy-Tryptophane HO CH2 CH2 NH2 N H 5-Hydroxy-Tryptamine (sérotonine) 6 HO CH2 CH COOH HO CH2 CH2 NH2 NH2 Ethanolamine L-Sérine β γ α HOOC CH2 CH2 CH2 NH2 HOOC CH2 CH2 CH COOH NH2 acide L-Glutamique acide g-amino-butyrique (GABA) α β HOOC CH2 CH2 NH2 HOOC CH2 CH COOH NH2 acide L-aspartique HS b-alanine CH2 CH COOH HS CH2 CH2 NH2 NH2 L-Cystéine HO3S Cystéinamine CH2 CH COOH HO3S CH2 CH2 NH2 NH2 Acide Cystéique Taurine H2N (CH2)4 CH COOH H2N (CH2)5 NH2 NH2 L-Lysine Cadavérine H2N (CH2)3 CH COOH H2N (CH2)4 NH2 NH2 L-Ornithine Putrescine NH2 HN HN C NH2 NH (CH2)4 NH2 NH (CH2)3 CH COOH NH2 Agmatine L-Arginine C- C CATABOLISME DES AMINES D’ACIDES AMINES mécanisme : désamination oxydative R CH2 NH2 Aminoacide Oxydase ½ O2 NH3 R CHO – MAO : monoamine oxydase – DAO : diamine oxydase (histaminase) 7 D- LES POLYAMINES : groupe d’amines comprenant : – – – – – La cadavérine La putrescine L’agmatine La spermidine La spermine Interrelations métaboliques NH2 C NH (CH2)3 CH COOH H2N (CH2)3 CH COOH NH2 HN NH2 CO2 acide L-Glutamique Décarboxylase Décarboxylase L-Ornithine CO2 CO2 NH2 C HO HOOC CH2 CH2 CH COOH NH2 L-Arginine Décarboxylase HN H NH (CH2)4 NH2 Agmatinase H2N (CH2)4 NH2 Agmatine Oxydase acide g-amino-butyrique (GABA) Putrescine H2O HOOC CH2 CH2 CH2 NH2 Urée S-Adénosyl S-Adénosyl Décarboxylase 3-méthyl mercapto méthionine propylamine CO2 Méthyl-thio ad énosine H2N (CH2)3 NH (CH2)4 NH2 Spermidine Décarboxylase S-Adénosyl S-Adénosyl 3-méthyl mercapto méthionine propylamine CO2 Méthyl-thio ad énosine H2N (CH2)3 NH (CH2)4 NH (CH2)3 NH2 Spermine 8 Métabolisme et transport de l’ammoniac CARACTERISTIQUES A- PRODUCTION : DOUBLE ORIGINE 1. endogène 2. exogène B- TOXICITE DE L’AMMONIAC C- MECANISMES DE LUTTE CONTRE L’HYPERAMMONIEMIE – Glutaminogenèse (tissus périphériques) NH3 + ATP Glutamine HOOC CH2 CH2 CH COOH ADP + Pi synthétase H2N OC CH2 NH2 CH2 CH COOH NH2 acide L-Glutamique Glutamine – Transport plasmatique sous forme de glutamine – Libération dans les reins et le foie H OH HOOC CH2 CH2 CH COOH H2N OC CH2 CH2 CH COOH NH2 NH2 acide L-Glutamique Glutaminase NH3 Glutamine H2O – Ammoniogenèse (reins) – Uréogenèse (foie) 9 – Résumé Glutaminogenè Glutaminogenèse Acide Glutamique NH3 Glutamine Acide Glutamique synthé synthétase Glutamine S A N G Glutamine Acide Glutamique Acide Glutamique Glutaminase NH3 H+ ₣ðþ³Ğ ݽþð Glutaminase NH3 NH4+ Uré Urée Uré Uréogenè ogenèse Ammoniogenè Ammoniogenèse URINES UREOGENESE : CYCLE DE KREBS – HENSELEIT A- VUE D’ENSEMBLE Acides Aminés GLU GLN NH3 Carbamyl-Phosphate ORN UREE 1 CO2 5 H2 O 2 ARG Citrulline 4 Fumarate 3 ASP Arginino-Succinate 10 B- DESCRIPTION DES REACTIONS NH3 COOH NH2 O CO2 2 ATP + H2O C (CH2)3 H2 N O O ~ P OH 2 ADP + Pi CH NH2 Ornithine OH Carbamyl-Phosphate synthétase I (CPS) Ornithine Trans Carbamylase (ATC) Ornithine Carbamyl Transférase (OCT) Acide Carbamyl Phosphorique COOH HOOC CH CH2 PO4H3 NH2 NH2 O COOH C Acide Aspartique NH CH NH2 Citrulline ATP Arginino-succinate synthétase (CH2)3 O AMP + PPi OH COOH HOOC CH2 CH P OH = PPi OH Acide Pyrophosphorique NH2 N O HO P O COOH C NH (CH2)3 CH Acide Arginino-succinique NH2 Arginino-succinase NH2 HOOC CH CH COOH HN COOH C NH (CH2)3 HO H Arginine Acide Fumarique CH NH2 H2O HN C COOH H2 N (CH2)3 Ornithine C- NH2 NH2 Arginase O OH UREE C NH2 CH NH2 COUPLAGE AVEC LE CYCLE DE KREBS ORNITHINE CARBAM YL PH O SPH ATE UREE CO 2 + NH 3 cycle de l’urée ARG ININ E CITRU LLIN E ARG IN IN O -S U CCIN ATE ASPARTATE FUMARATE ACIDE a-CETONIQUE cycle de Krebs ACIDE a-AMINE MALATE OXALO-ACETATE 11 D- ANOMALIES ENZYMATIQUES D’ORIGINE GENETIQUE Hyperammoniémie Congénitale type I : déficit en CarbamylPhosphate Synthétase I Hyperammoniémie Congénitale type II : déficit en Ornithyl Transcarbamylase Citrullinémie : déficit en Arginino-Succinate Synthétase Argininosuccinurie : déficit en Argininosuccinase Argininémie-Argininurie : déficit en Arginase METABOLISME DE LA CREATINE ET DE LA CREATININE NH2 HN COOH C NH (CH2)3 CH H 2N NH2 Arginine CH2 COOH Glycocolle Transamidinase NH2 HN COOH H 2N (CH2)3 C NH CH NH2 CH2 COOH Acide guanidoacétique (Glycocyamine) Ornithine S-Adénosyl-Méthioninine Transméthylase S-Adénosyl-Homocystéine Créatine Phospho Kinase (CPK) HN NH ~ PO3H2 HN C N CH2 COOH NH2 C N ADP ATP CH3 CH2 COOH CH3 Créatine (acide méthyl-guanido-acétique) Phosphocréatine H 2O NH HN CO Créatinine C N CH2 CH3 12 Métabolisme spécifique des acides aminés METABOLISME DES ACIDES AMINES CONDUISANT AU PYRUVATE SCHEMA GENERAL THR Cystine CYS GLY TRP SER ALA Pyruvate 1. METABOLISME DE LA L-ALANINE A- BIOSYNTHESE : PAR TRANSAMINATION CH3 CO COOH a-céto glutamate glutarate CH3 CH COOH NH2 Acide Pyruvique Alanine Transaminase (ALAT ou TGP) 2. METABOLISME DE LA L-SERINE A- BIOSYNTHESE : PAR TRANSAMINATION 3-Phospho-Glycérate déshydrogénase COOH NAD+ NADH,H+ CO COOH CHOH CH2 O P Acide 3-Phospho Glycérique CH2 Transaminase Glutamate O P Acide 3-Phospho Hydroxy-Pyruvique Phospho-Sérine Phosphatase COOH a-céto glutarate CH NH2 CH2 O H2O P Phospho Sérine PO4H3 COOH CH NH2 CH2 OH Sérine 13 B- CATABOLISME : Désamination en acide pyruvique Sérine désaminase (Sérine déshydratase) (B6-PO4) COOH COOH COOH CH H2O NH2 C CH2OH C NH2 CH2 O H2 NH H2O NH3 CH3 COOH CO CH3 Acide Pyruvique L-Sérine Conversion en glycocolle (Glycine) Sérine Hydroxyméthyl Transférase ou Sérine aldolase (B6-PO4) COOH COOH NH2 CH CH2 NH2 OH CH2 Sérine FH4 FH4-CH2OH Acide tétrahydrofolique Glycocolle Conversion en éthanolamine par décarboxylation Sérine Décarboxylase (B6-PO4) COOH CH CO2 NH2 CH2 NH2 OH CH2 OH CH2 Sérine Ethanolamine (Colamine ou Amino-éthanol) 14 Synthèse de la sphingosine CH3 (CH2)12 CH2 CH2 CO~SCoA CoA-SH + CO2 Palmityl-CoA Synthétase (B6-PO4) CH3 COOH CH NH2 CH2 CH2 CO 3-Déshydro-Sphinganine H2N CH CH2OH (CH2)12 CH2OH NADPH,H+ Sérine Oxydo Réductase NADP+ CH3 (CH2)12 CH2 Sphinganine CH2 CHOH H2N CH CH2OH FAD Oxydo Réductase FADH2 CH3 (CH2)12 Sphingosine CH CH H2N CHOH CH CH2OH Synthèse de la L-Cystéine : – (Cf. métabolisme de la Cystéine : réaction de transsulfuration) Homocystéine Cystathionine synthétase Sérine Homosérine Cystathionine Cystathionase Cystéine 15 3. METABOLISME DU GLYCOCOLLE (GLYCINE) AB- BIOSYNTHESE : à partir de la L-sérine (sérine aldolase) CATABOLISME : Conversion en L-sérine – Puis transformation en acide pyruvique (sérine aldolase) Conversion en acide glyoxylique a-céto glutarate glutamate CH2 NH2 CHO COOH Glycocolle COOH Transaminase Acide Glyoxylique Glyoxylate oxydase COOH Décarboxylation oxydative CO2 FH4 H CHO Formaldéhyde "formiate" COOH Acide Oxalique FH4 Acide TétrahydroFolique Synthétase CHO N5 ou N10 - Formyl Tétrahydrofolate Cycle de Shemin Russel (en dérivation du cycle de Krebs) - Schéma général CYCLE de KREBS ACIDE SUCCINIQUE ACIDE a-CETOGLUTARIQUE SUCCINYL-CoA GLYCOCOLLE ACIDE d-AMINO-LEVULINIQUE PORPHYRINES ALDEHYDE a-CETOGLUTARIQUE 16 – Description des étapes Succinyl-CoA COOH COOH COOH CH2 CH2 CoA SH CH2 α CH2 CO2 CH2 CO ~ SCoA β CH2 β CO γ CO d-amino-lévulinate α CH COOH synthétase CH2 COOH δ CH2 NH2 NH2 NH2 Acide a-amino-b-céto-adipique Glycocolle Acide d-amino-lévulinique Devenir de l’acide δ-amino-lévulinique : 1- Précurseur des porphyrines et de l’Hème COOH CH2 CH2 Porphobilinogène CO δ CH2 condensation de 4 molécules condensation de 2 molécules Protoporphyrine HEME 2 H2O NH2 Acide d-amino-lévulinique 2- Transamination en α-cétoglutaraldéhyde et interaction avec le cycle de Krebs COOH CH2 a-céto glutarate glutamate CH2 CO δ CH2 COOH COOH CH2 Oxydation CH2 Transaminase CH2 CH2 CO CO CHO COOH NH2 Acide d-amino-lévulinique Acide a-cétoglutarique a-cétoglutaraldéhyde FH4 FH4 CHO COOH CH2 CH2 Cycle de Krebs COOH Acide succinique 17 Autres destinées métaboliques du Glycocolle 1- Rôle de précurseur du noyau purine (C4, C5 et N7) 2- Rôle de précurseur de la créatine et de la créatine phosphate - réaction de transamidination - réaction de transméthylation 3- Rôle de précurseur du Glutathion HOOC CH2 CH γ CH2 CO NH CO NH CH2 COOH CH H2N CH2 SH g-Glutamyl - Cystéinyl - Glycocolle 4- conjugaison avec les acides biliaires et les stéroïdes : donnant des glycoconjugués 5- conjugaison avec l’acide benzoïque : donnant l’acide hippurique CO NH Acide benzoïque CH2 COOH Glycocolle Acide Hippurique 4. METABOLISME DE LA CYSTEINE SCHEMA GENERAL S- Adénosyl- Homocystéine L- SER L- MET S- Adénosyl-Méthionine Homocystéine 1 Cystathionine synthétase CYSTATHIONINE 2 Homo-Sérine Cystathionase L- CYS Thioéthanolamine Acide Cystéique Acide Cystéine Sulfinique Acide Sulfinyl Pyruvique Taurine Hypotaurine SO2 Coenzyme A Acide Pyruvique SO3 SO4 sulfite sulfate 18 A- BIOSYNTHESE Réaction de transméthylation S-Adénosyl - Méthionine Méthionine Adénosyl-Transférase COOH NH2 CH CH2 N N S PPi + Pi ATP + H2O ~ CH2 S CH3 CH3 B12 OH OH B12 CH3 CH3 FH4 COOH COOH CH N5- Méthyl FH4 Homocystéine Méthyltransférase Méthyl - Transférase R NH2 CH2 N CH2 O R COOH CH NH2 N CH2 L- Méthionine NH2 CH2 Adénosyl Homocystéinase NH2 N CH2 N N S H OH CH NH2 CH2 CH2 N H2O CH2 O Adénosine SH Homocystéine OH OH -2H R SH Homocystine R S S R S-Adénosyl - Homocystéine Réaction de transsulfuration Homocystéine COOH COOH CH CH NH2 CH2 Cystathionine Synthétase SH CH2OH CH CH NH2 NH2 COOH CH2 S OH H Cystathionase (B6-PO4) CH NH2 H2O COOH CYSTATHIONINE B- CH2OH SH CH2 H2O NH2 CH2 CH2 CH2 Sérine Homosérine COOH CH2 CH NH2 COOH Cystéine ANOMALIES ENZYMATIQUES D’ORIGINE GENETIQUE Homocystinurie : déficit en cystathionine synthétase Cystathionurie : déficit en cystathionase 19 CATABOLISME DE LA CYSTEINE C- Décarboxylation en thioéthanolamine CO2 COOH HS CH2 CH HS NH2 CH2 CH2 NH2 Coenzyme A Cystéine décarboxylase (B6-PO4) Thioéthanolamine (Cystéinamine) L- Cystéine Oxydation en acide cystéine sulfinique – Formation d’acide pyruvique et de sulfates – Formation de Taurine COOH HS CH CH2 L- Cystéine NH2 O2 Cystéine oxygénase COOH HO3S CH2 COOH ½ O2 CH HO2S NH2 Acide Cystéique a-céto glutarate glutamate CH2 CH NH2 Acide Cystéine sulfinique CO2 CH2 Taurine CO COOH Acide sulfinyl pyruvique NH2 SO2 HO2S CH2 CH2 NH2 CH3 Hypotaurine CO COOH Acide pyruvique -- SO3 sulfite D- CH2 CO2 ½ O2 CH2 HO2S Décarboxylase Décarboxylase HO3S Transaminase Sulfite oxydase -- SO4 sulfate PRECURSEUR DU GLUTATHION : (Cf. GLYCOCOLLE) 20 METABOLISME DES ACIDES AMINES CONDUISANT A L’ACETOACETYL-COA SCHEMA GENERAL PHE → TYR Fumarate LEU LYS Acétoacétate TRP ALA Glutaryl-CoA Pyruvate Acéto-acétyl-CoA Acétyl-CoA Corps Cétoniques 1. METABOLISME DE LA L-PHENYLALANINE ET DE LA L-TYROSINE VUE D’ENSEMBLE Phényl Ethylamine L- PHE 1 PHE Hydroxylase Hormones Thyroïdiennes L- TYR 4 2 TYR Transaminase Hydroxylase p-Hydroxy-Phényl-Pyruvate Phényl Acétate L- DOPA Phényl Pyruvate 5 Oxydase 3 Homogentisate 6 Phényl Acétyl Glutamine Oxydase Tyrosinase Mélanines Maléyl-Acétoacétate Phényl Lactate 7 Catécholamines Isomérase Fumaryl-Acétoacétate 8 Fumarate Fumaryl-Acétoacétase Acétoacétate 21 CONVERSION DE LA PHENYLALANINE EN TYROSINE A- L-Phénylalanine CH2 CH COOH NH2 O2 NADP+ Tétrahydro-Bioptérine L-phénylalanine hydroxylase H2O Dihydro Bioptérine Réductase NADPH, H+ Dihydro-Bioptérine CH2 CH COOH NH2 HO L-Tyrosine OH N H2N OH H N 5 34 2 1 87 N N CHOH CHOH CH 6 CH3 bioptérine réductase CH2 H2N H NADP + 5 8 N N 6 CHOH C CHOH CH3 CH2 H NADPH, H + 5,6,7,8-Tétrahydro Bioptérine B- N N 7,8-Dihydro Bioptérine CATABOLISME DE LA L-TYROSINE La voie de l’acide homogentisique COOH COOH CH CO NH2 CH2 CH2 a-céto glutarate glutamate O Transaminase OH OH L-Tyrosine p-hydroxy phényl pyruvate oxydase (O2, Cu, Vit C) CH2 COOH OH Homogentisate oxydase (O2, Cu, Vit C) Acide acétoacétique CO CH2 O Acide homogentisique (alcaptone) Acide p-hydroxy phényl pyruvique CH3 OH CO2 COOH HOOC OC HOOC H2O COOH Acide fumarique fumaryl-acéto acétase HO CH2 COOH H O Acide fumaryl acétoacétique 22 Biosynthèse des catécholamines Cf. chapitre Hormonologie Biosynthèse des mélanines : mélanogenèse HO CH2 CH COOH O NH2 HO CH2 Tyrosinase COOH NH2 O L-DOPA CH DOPA quinone Cyclisation O CO2 O N H O O N Décarboxylase COOH H DOPA chrome Indole quinone Polymérisation MELANINES Biosynthèse des hormones thyroïdiennes Cf. chapitre Hormonologie C- ANOMALIES ENZYMATIQUES D’ORIGINE GENETIQUE Enzyme 1 : Phénylcétonurie (déficit en Phénylalanine hydroxylase ou Bioptérine réductase) Enzyme 3 : Albinisme (déficit en Tyrosinase) Enzyme 4 : Tyrosinémie congénitale type II (déficit en Transaminase, TAT) Enzyme 5 : Tyrosinémie congénitale type I (Tyrosinose) Enzyme 6 : Alcaptonurie 2. METABOLISME DE LA L-LEUCINE Cf. métabolisme des autres acides aminés aliphatiques à chaîne ramifiée : valine et isoleucine 23 3. METABOLISME DU L-TRYPTOPHANE A - LA VOIE CATABOLIQUE PRINCIPALE : VOIE DE LA CYNURENINE Vue d’ensemble L- TRP 1 Tryptophane Pyrrolase Formyl-Cynurénine 2 Formylase 4 Acide Cynurénique 3 Cynurénine Cynurénine transaminase Acide Xanthurénique Cynuréninase Acide Anthranilique + L- ALA Acide 3-Hydroxy Anthranilique + L- ALA Cynurénine hydroxylase 4 3 3-Hydroxy Cynurénine Cynurénine transaminase Cynuréninase Oxydase semi-aldéhyde 2-amino- 3-carboxy muconique NAD + Acide Nicotinique Nicotinamide Acide Quinolinique Glutaryl-CoA NADP + Acétoacétyl-CoA Dégradation en acétoacétyl-CoA O O CH CH2 NH2 N CO COOH O2 CH NH Tryptophane CO COOH CHO H OH H2O H Cynurénine HOOC O2 NH2 COOH CO NH2 ALA Acide 3-hydroxy anthranilique H2O CH2 OH H Cynuréninase (B6-PO4) OH semi-aldéhyde 2-amino 3-carboxy muconique NADPH,H + + O2 NADP + + O O CHO COOH COOH Cynurénine hydroxylase 3-hydroxy anthranilate oxygénase CH NH2 N-Formyl cynurénine COOH CH2 NH2 Cynurénine formylase NH2 Tryptophane pyrrolase H CH2 H2O CH COOH NH2 NH2 OH 3-hydroxy Cynurénine Pyruvate H2O + O Acétyl-CoA CO2 + NH3 CO2 HOOC HOOC HOOC CO CO Décarboxylase Acide a-cétoadipique S CoA Acétoacétyl CoA Glutaryl-CoA 24 La voie des acides anthranilique et cynurénique OH H CO CH2 CH COOH COOH Cynuréninase (B6-PO4) NH2 NH2 ALA Cynurénine Cynurénine Transaminase NH2 H2O Acide anthranilique Pyruvate NH3 Acétyl-CoA OH CO CH2 CO Cyclisation spontanée COOH NH2 N H2O COOH Acide Cynurénique La voie des acides 3-hydroxy- anthranilique et xanthurénique OH H CO CH2 CH COOH COOH Cynuréninase (B6-PO4) NH2 NH2 OH ALA NH2 H2O OH 3-hydroxy Cynurénine Acide 3-hydroxy anthranilique Pyruvate Cynurénine Transaminase NH3 Acétyl-CoA OH CO CH2 CO Cyclisation spontanée COOH NH2 N H2O OH COOH OH Acide Xanthurénique La voie du nicotinamide COOH COOH CHO Cyclisation spontanée NH2 HOOC N COOH CO NH2 N Ribose NAD + P O N 5 PRPP H2O semi-aldéhyde 2-amino 3-carboxy muconique COOH Quinolate Phosphoribosyl transférase PPi COOH Ribose P Ribonucléotide de l'acide Quinolique acide quinolique CO2 Amidification ATP + H2O ADP + Pi COOH COOH Glutamate Glutamine N AMP Ribose PPi P O Désamido - NAD + ATP AMP N Ribose P Ribonucléotide de l'acide Nicotinique 25 B - LA VOIE DE LA SEROTONINE (VOIE DES HYDROXYINDOLES) CH2 CH NH2 N HO COOH CH2 Tryptophane hydroxylase COOH NH2 N H CH H Tryptophane NADPH,H O2 + 5-hydroxy Tryptophane NADP + H2O Décarboxylase CO2 HO CH2 CH2 NH2 N H 5-hydroxy Tryptamine (Sérotonine) C- LA VOIE DES INDOLES NON SUBSTITUES Tryptophanase (B6-PO4) Acide pyruvique NH3 CH2 N H CH COOH NH2 Transaminase (B6-PO4) Tryptophane CH2 N H CO COOH N Indole H Acide Indole pyruvique Décarboxylase (B6-PO4) CO2 O N H SO3H Indoxyle sulfate (indican) CH2 COOH N H Acide Indole acétique Décarboxylase (B6-PO4) CH3 N Scatole H D- ANOMALIES ENZYMATIQUES D’ORIGINE GENETIQUE Tryptophanurie congénitale : déficit en tryptophane pyrrolase Cynuréninurie et Hydroxy-Cynuréninurie congénitales : déficit en cynuréninase 26 METABOLISME DES ACIDES AMINES CONDUISANT A L’α-CETOGLUTARATE SCHEMA GENERAL ARG PRO ORN γ- semi-aldéhyde Glutamique HIS GLN GLU α-cétoglutarate 1. METABOLISME DE LA L- HISTIDINE VUE D’ENSEMBLE L-Histidine Décarboxylase Histamine Histidase L- HIS Acide Urocanique 1 Histaminase Imidazole Acétaldéhyde L-Histidine Transaminase Acide Imidazole Pyruvique Urocanase Acide Imidazolone Propionique Imidazolone Propionase Acide Imidazole Acétique Acide Imidazole Lactique Acide Formimino Glutamique (FIGLU) FH4 2 Glutamate Formimino Transférase Formimino- FH4 L- GLU 27 LA VOIE CATABOLIQUE PRINCIPALE : VOIE DE L’ACIDE GLUTAMIQUE A- CH2 N CH COOH NH2 NH O Histidine désaminase (Histidase) H CH N NH3 H CH NH O H CH2 CH2 OH N COOH NH Acide imidazolone propionique H2O Acide urocanique Histidine COOH urocanase H2O Imidazolone propionase glutamate formimino transférase HOOC CH CH2 NH2 B- CH2 HOOC COOH Acide glutamique Formamino FH4 HN FH4 CH CH2 CH CH2 COOH NH Acide formimino glutamique (FIGLU) AUTRES DESTINEES METABOLIQUES Décarboxylation en histamine CH2 N CH CO2 COOH NH2 NH CH2 N CH2 NH2 NH Histidine décarboxylase Histidine Histamine ½ O2 Histaminase NH3 ½ O2 CH2 N CH2 COOH N oxydase NH Acide Imidazole acétique CHO NH Imidazole acétaldéhyde Transamination a-céto glutarate glutamate CH2 N NH Histidine CH NH2 CH2 COOH N CO NH Transaminase Acide imidazole pyruvique COOH CO2 Décarboxylase CH2 N COOH NH Acide imidazole acétique 28 Dérivés de l’histidine – Dérivés méthylés CH2 1 N N CH COOH CH2 NH2 H3C CH3 N3 1-Méthyl-Histidine N CH COOH NH2 3-Méthyl-Histidine – Dérivés iodés C- ANOMALIES ENZYMATIQUES D’ORIGINE GENETIQUE Histidinémie : déficit en Histidase Le déficit en Glutamate Formimino-transférase 2. METABOLISME DE LA L-ARGININE A- LA VOIE CATABOLIQUE PRINCIPALE : ROLE DE PRECURSEUR DE L’ORNITHINE, DE L’ACIDE GLUTAMIQUE ET DE LA PROLINE Transamidination avec l’eau NH2 HN Arginase C OH H H2N (CH2)3 CH COOH NH2 NH (CH2)3 CH COOH NH2 H2O L-Arginine Urée L-Ornithine Transamidination avec le glycocolle NH2 HN Arginase C OH H H2N (CH2)3 CH COOH NH (CH2)3 CH COOH NH2 NH2 L-Arginine Glycocolle Glyco cyamine L-Ornithine Créatine 29 δ-Transamination H2N CH2 CH2 CH2 CH COOH a-céto glutarate glutamate γ OHC CH2 CH2 NH2 g-semi-aldéhyde glutamique ornithine Transaminase NAD + + H2O Pyrroline 5-carboxylate déshydrogénase NADH, H + Cyclisation H2O 3 2 CH2 CH COOH NH2 L-Ornithine HOOC CH2 CH COOH acide glutamique NH2 4 5 1 N COOH acide D1 - pyrroline - 5 carboxylique NADH, H + Transaminase Proline oxydase NAD HOOC CH2 CH2 CO + COOH acide a-cétoglutarique COOH N H Proline B- DECARBOXYLATION EN AGMATINE Cf. chapitre Polyamines 3. METABOLISME DE L’ACIDE GLUTAMIQUE ET DE LA GLUTAMINE A- ROLES DE L’ACIDE GLUTAMIQUE dans les réactions de transamination réactions de conversion avec Ornithine et Proline rôle structural : glutathion, folates (acides ptéroyl-polyglutamiques) 30 précurseur de l’acide g-aminobutyrique (GABA) : le shunt g-aminobutyrique CYCLE de KREBS HOOC CH2 CH2 COOH HOOC ACIDE SUCCINIQUE CH2 CH2 CH2 CO COOH ACIDE a-CETOGLUTARIQUE SUCCINYL-CoA Oxydase HOOC CH2 CHO Transaminase HOOC CH2 CH2 CH COOH NH2 SEMI ALDEHYDE SUCCINIQUE CO2 Transaminase HOOC ACIDE GLUTAMIQUE CH2 CH2 CH2 Décarboxylase NH2 ACIDE g-AMINO BUTYRIQUE (GABA) B- ROLES DE LA GLUTAMINE transport sanguin de l’ammoniac biosynthèse de novo des purines rôle de détoxification : la phénylacétylglutamine 4. METABOLISME DE LA PROLINE Cf. métabolisme de l’arginine 31 METABOLISME DES ACIDES AMINES CONDUISANT AU FUMARATE SCHEMA GENERAL TYR PHE FUMARATE Cf. métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine (notamment la voie de l’acide homogentisique) COOH NH2 CH CH2 Acide Acéto-acétique C HC Acide Fumarique CH CH HC CH METABOLISME DES ACIDES AMINES CONDUISANT A L’OXALO-ACETATE SCHEMA GENERAL ASN OXALO-ACETATE ASP 1. METABOLISME DE LA L-ASPARAGINE A- BIOSYNTHESE NH3 + ATP Asparagine HOOC CH2 CH COOH NH2 acide L-Aspartique ADP + Pi synthétase H2N OC CH2 CH COOH NH2 L-Asparagine 32 B- DEGRADATION H OH HOOC CH2 CH COOH H2N Glutaminase NH2 OC acide L-Aspartique CH2 CH COOH NH2 L-Asparagine NH3 H2O 2. METABOLISME DE L’ACIDE L-ASPARTIQUE A- REACTION DE DECARBOXYLATION B- REACTION DE TRANSAMINATION Précurseur de la b-Alanine précurseur de l’acide oxalo-acétique C - FOURNISSEUR D’UN ATOME D’AZOTE DE L’UREE LORS DE L’UREOGENESE D- PRECURSEUR DES PURINES ET PYRIMIDINES Purines : atome N1 Pyrimidines : atomes N1 et C4, C5 et C6 METABOLISME DES ACIDES AMINES CONDUISANT AU SUCCINYL-COA SCHEMA GENERAL MET VAL THR ILE Propionyl - CoA Méthyl Malonyl - CoA Succinyl - CoA 33 1. METABOLISME DE LA L- METHIONINE A- TRANSMETHYLATION ET TRANSSULFURATION Cf. métabolisme de la L-Cystéine B- DEVENIR DE L’HOMOSERINE COOH CH COOH NH3 NH2 CO ~ S CoA CO2 CO CH2 Décarboxylation oxydative CH3 Acide a-céto butyrique Homosérine CH2 CH2 CH2 CH2 CH2OH CO2 CO ~ S CoA CH3 Propionyl-CoA carboxylase Propionyl - CoA CH3 Succinyl - CoA 2. METABOLISME DES ACIDES AMINES ALIPHATIQUES A CHAINE RAMIFIEE : L-VALINE, L-ISOLEUCINE ET L-LEUCINE A- VUE D’ENSEMBLE L- VAL L- ILE 1 L- LEU 2 α-céto-Isovalérate 2 α-céto-β-méthyl-valérate 3 α-céto-Isocaproate 3 3 α-méthyl-butyryl-CoA Isobutyryl-CoA Isovaléryl-CoA 4 β-méthyl-crotonyl-CoA 5 Semi-aldéhyde méthylmalonique α-méthyl-acétoacétyl-CoA Propionyl-CoA β-Hydroxyβ-méthyl-glutaryl-CoA Acétyl-CoA Acétoacétyl-CoA 6 Méthyl-malonyl-CoA Corps cétoniques 7 Succinyl-CoA CYCLE DE KREBS 34 B- DESCRIPTION DES DEUX PREMIERES ETAPES CH3 CH3 CH CH3 CH CH2 COOH CH3 CH CH3 NH2 Valine Transaminase a-céto glutarate CH CH α CO CH3 CH2 β CH CH3 Acide a-céto Isovalérique CH3 CH CO S ~ CoA CH3 C- α CO CH a-céto glutarate glutamate CH3 CH CH2 α CO a-céto-acide déshydrogénase (décarboxylase) Acide a-cétoIsocaproïque a-céto-acide déshydrogénase (décarboxylase) CO2 CO2 CH2 α CH COOH CH3 Acide a-céto-b-méthyl valérique CH3 COOH NH2 LEU - ILE Transaminase COOH CO S ~ CoA CH3 Isobutyryl-CoA CH2 glutamate COOH CO2 CH CH3 a-céto glutarate LEU - ILE Transaminase CH3 a-céto-acide déshydrogénase (décarboxylase) COOH NH2 glutamate CH3 L-LEUCINE L-ISOLEUCINE L-VALINE a-méthyl-butyryl-CoA CH3 CH CH2 CO S ~ CoA CH3 isovaléryl-CoA ANOMALIES ENZYMATIQUES D’ORIGINE GENETIQUE Hypervalinémie : déficit en Valine transaminase (enzyme 1) Déficit en Leucine et Isoleucine transaminase (enzyme 2) Leucinose : maladie des urines à odeur de sirop d’érable (déficit en α-cétoacide décarboxylase, enzyme 3) Acidémie isovalérique : déficit en isovaléryl-CoA déshydrogénase (enzyme 4) Déficit en β-méthyl-crotonyl-CoA carboxylase (enzyme 5) Acidémie propionique : déficit en propionyl-CoA carboxylase (enzyme 6) Acidémie méthyl-malonique : déficit en méthyl-malonyl-CoA isomérase (enzyme 7) 35
