PLASTICITE METABOLIQUE Est-ce que le couplage métabolique entre astrocytes et neurones est sujet à des mécanismes de plasticité ? Energy Energy Glucose Effets bisphasiques de NA/VIP/ADO sur les niveaux de glycogène astrocytaire VIP/NA/ADO secondes Adenylate cyclase ATP Effets à long terme ASTROCYTE cAMP Effets à court terme 40 minutes 20 Noyau DNA 0 0.0 PTG Activité de la GS Resynthèse de glycogène Glycogénolyse 1.0 1.5 2.0 Temps (heures) 500 Glycogen (nmol/mg prot.) mRNA PTG 0.5 400 300 Heures 200 100 0 0 2 4 6 8 Temps (heures) 24 48 Niveaux d’ARNm codant pour PTG à la suite de 6 heures de privation de sommeil * % of ZT6 •Northern-blot p<0.05 200 SD6 SD6 100 (n=6) ZT6 (n=6) ZT6 •Hybridization in situ de PTG dans la couche III du cortex somato-sensoriel SD6 Activité de la glycogène synthase à la suite de 6 heures de privation de sommeil suivies de récupération sommeilsommeil ** Ratio values (a form/total form) 20 ** 16 12 8 4 0 ZT6 SD6 ZT9 Experimental groups SR3 Main Metabolic Pathways of Glucose Glycogen Glucose-6-phosphate Glucose Pentose Phosphate Pathway Glycolysis Pyruvate ENERGY TCA Cycle LDH Lactate CO2 H 2O PLASTICITE METABOLIQUE Est-ce que le couplage métabolique entre astrocytes et neurones est sujet à des mécanismes de plasticité ? - Plasticité Synaptique : apprentissage spatial - Conditions pathologiques : neuroinflammation, β-amyloïde (MA) PLASTICITE METABOLIQUE Est-ce que le couplage métabolique entre astrocytes et neurones est sujet à des mécanismes de plasticité ? - Plasticité Synaptique : apprentissage spatial - Conditions pathologiques : neuroinflammation, β-amyloïde (MA) PLASTICITE METABOLIQUE Est-ce que les astrocytes sont sujets à des adaptations métaboliques en parallèle à plasticité synaptique ? Y a-t’il une« trace métabolique» ? Labyrinthe à 8 bras Mean percentage correct (mean±s.e.m) 80 * * 75 70 65 60 55 50 45 40 ret 5 days 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Jours d’ acquisition Performance de souris C57BL/6j dans une tâche d’apprentissage spatial (labyrinthe à 8 bras)) Metabolic plasticity : From behavior to genes Gene expression analysis Metabolic Mapping (2DG) PTG mRNA levels Addiction TSD Sleep-wake Learning SR PLASTICITE METABOLIQUE Est-ce que le couplage métabolique entre astrocytes et neurones est sujet à des mécanismes de plasticité ? - Plasticité Synaptique : apprentissage spatial - Conditions pathologiques : neuroinflammation, β-amyloïde (MA) L’unité métabolique astrocyte-neurone Energie (ATP) Potentiel rédox Energy Energy Glucose From Dringen at al, J. Neurosci. 1999. L’ ATP et l’ état rédox sont critiques pour la viabilité et la fonction neuronale viability Des dysfonctions astrocytaires pourraient contribuer aux pathologies neuronales. Voies métaboliques du glucose Glucose GLUT utilisation de glucose Glycogen Glucose hexokinase Glucose-6-P Glycogenesis Voie des pentoses phosphate NADPH & riboses Glycolysis ATP Lactate MCT LDH Lactate Pyruvate H2O & CO2 ATP Libération de lactate cycle des ATC phosphorylation oxidative 500 400 ** ** ** ** 300 200 * * ** 100 Il1β TN TN Fα Fα +I l-1 β Il 1β + TN A α TN Fα Fα +A +I l-1 β β+ A β 5- tr A l β2 35 0 C 2DG uptake (% of control) Effet synergique des cytokines et de A® sur l’ utilisation de glucose CO2 production nmol/dish/min Effets sur la production de CO2 2.5 2 ** Voie des pentoses phosphate Cycle des ATC ** 1.5 ** 1 ** 0.5 ** ** 0 Ctrl Il-1β ** ** TNFα ** TNFα+Il-1β ** Aß25-35 Production de radicaux libres (anion superoxide) Production d’ anion superoxide Anion superoxide Glutathion Superoxide anion (% of control) 180 ** ** 140 100 60 20 Ctrl TNF〈 Il-1® TNF〈 + Il-1® A®25-35 En parallèle à leur effet sur l’activité du CAT, l’ A® les cytokines pro-inflammatoires augmentent la production de l’anion superoxide 900 ** 700 500 ** ** ## 300 100 0 C A® trl 25 TN 5-3 T N T N I F〈 F〈 F〈+ l-1® +I Il l-1 -1 ® ® +A ® Ct A® rl TN25-35 F〈 TN F〈 Il+I 1® l-1 β ® Extracellular H2O2 (% of control) Les cytokines pro-inflammatoires augmentent la production de radicaux libres (H2O2) dans l’espace extracellulaire à travers l’ activation de la NADPH oxidase DPI Effet sur les niveaux de glutathion extracellulaire avec acivicine sans acivicine 1600 ** acivicine Glutathione release (% of control) 1400 ** 1200 1000 800 600 400 ** 200 ** 0 Control TNF〈 Il-1® TNF〈+Il1® A® Effets des cytokines pro-inflammatoires (TNFα + Il-1β) Glucose Utilisation de glucose Glucose Glycogen Glycogenesis Glucose-6-P Voie des pentoses phosphate pathway NADPH Glycolysis Lactate Lactate Pyruvate Cycle ACT et phosphorylation Oxidative Lactate release - Augmentation de l’utilisation de glucose - Diminution de la libération de lactate - Diminution du contenu en glycogène - Auigmentation de la voie des pentoses phosphate - Augmentation de l’activité du cycle des ACT •Modification du métabolisme énergétiques astrocytaire de “coopératif” à plus “égoïste”. • Induction d’une augmentation de la production de RL et de mécanismes de defense. All these effects are potentiated by co-incubation with beta-amyloid peptide PLASTICITE METABOLIQUE Est-ce que le couplage métabolique entre astrocytes et neurones est sujet à des mécanismes de plasticité ? - Cycle veille-sommeil - Plasticité Synaptique : apprentissage spatial - Conditions pathologiques : neuroinflammation, β-amyloïde (MA) PLASTICITE STRUCTURELLE Est-ce que les relations structurelles entre astrocytes et neurones sont sujettes à des mécanismes de plasticité ? Energy Energy Glucose