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Toucher la bonne cible Vaincre l’immortalité des cellules tumorales Thétis la mère d'Achille craignait tant pour la vie de son fils qu'elle l'immergea dans le Styx (fleuve des Enfers) rendant son corps invulnérable, sauf au talon par lequel elle tenait son enfant. Le mythe d'Achille est célèbre et on peut l'apparenter aux tumeurs. En effet, les cellules tumorales disposent de différentes protéines qui rendent la cellule « invulnérable » aux traitements (exemple : chimiothérapie). Notre équipe étudie ces protéines dans le but de « toucher la bonne cible » : développer des thérapies visant le talon d'Achille des tumeurs. Adrien NOUGAREDE Régulation de l’homéostasie calcique et de la mort cellulaire par l’oncogène Bcl-B au cours du développement tumoral Patient INSERM U1052/CNRS 5286 CRCL, Centre Léon Bérard, LYON Au sein de notre équipe de recherche, nous étudions les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire, et en particulier la protéine Bcl-B, découverte par notre laboratoire. Nous savons actuellement peu de choses sur Bcl-B, si ce n’est son appartenance à la famille des protéines Bcl-2. Chez l’Homme adulte, on ne retrouve Bcl-B que dans certains organes : ovocytes, ovaires, et certaines cellules immunitaires. En revanche, on retrouve Bcl-B dans les cancers, où sa présence est synonyme de mauvais pronostic pour les cancers du sein, de la prostate, et du poumon. Cette protéine est aussi impliquée dans la résistance aux traitements par chimiothérapie des leucémies. Lumière sur l’Apoptose Bcl-B : un marqueur au pronostique défavorable dans les cancers Apoptose Apoptose entre les doigts de la souris au cours de son développement embryonnaire Survie des Patients La mort cellulaire programmée, appelée « Apoptose », est un mécanisme naturel qui permet d’éliminer les cellules défectueuses ou surnuméraires lors du développement embryonnaire. L’apoptose est contrôlée par une famille de protéines nommée Bcl-2. Quand la mort cellulaire programmée est dérégulée, par exemple si les protéines Bcl-2 sont surexprimées, les cellules anormales échappent à la mort et peuvent engendrer des tumeurs. Ainsi, la présence de ces protéines Bcl-2 dans les cellules cancéreuses leur permet de mieux résister aux traitements actuellement utilisés, comme la chimiothérapie. Zoom sur : Marquage de la protéine Bcl-B Réticulum Endoplasmique : lieu de stockage des réserves de calcium dans la cellule. Bcl-B Cancer du Poumon Mitochondrie : « moteur » de la cellule. Fournit l’énergie indispensable à sa survie. Différentes cibles dans la cellule 100 µm Service Anatomopathologie, Recherche de Transfert, Centre Léon Bérard Adapté de Krajewska et al., Clinical Cancer Research 2008 Mécanisme Développement Où la protéine Bcl-B régule t-elle l’Apoptose ? Perspectives : vers de nouvelles thérapies ciblant Bcl-B A la Mitochondrie ? Stress Bax/Bak Bcl-B 2016 Ou au Réticulum Endoplasmique ? Calcium Réticulum Endoplasmique Stress Accompagnement de la recherche Rupture Mitochondriale Dépôt d’un brevet IP3R1 Intérieur de la Cellule (Cytoplasme) Bcl-B Mitochondrie Essai Clinique Molécule Innovante En cas d’altération de la cellule, les protéines Bax et Bak vont provoquer la destruction de la mitochondrie. La rupture paroi mitochondriale est un évènement irréversible, qui conduit alors à la mort de la cellule. Les protéines Bcl-2 , comme Bcl-B, sont connues pour bloquer l’action de Bax et Bak à la mitochondrie et ainsi empêcher l’apoptose. Cependant, nous avons remarqué que Bcl-B peut s’associer avec un nouveau partenaire, une protéine appelée IP3R1. cl -B Calcium Réticulum Endoplasmique i-B Cell density (%) Croissance des cellules tumorales (%) Cellule Anormale Pas de Bcl-B 20 Bcl-B Bcl-B IP3R1 Anti-Bcl-B 10 Calcium 0 0 20 40 60 80 100 Time (h) Temps (h) Peptide Anti-Bcl-B IP3R1 est impliquée dans l’échange de calcium entre le réticulum et la mitochondrie. En absence de la protéine Bcl-B, le transfert de calcium est augmenté. La forte pression engendrée par le calcium va entrainer la rupture de la mitochondrie et la mort de la cellule. A quel niveau faut-il bloquer Bcl-B ? Vehicle - Doxo Non-traité Solvant NT - Doxo Peptide CTRL dfTAT Y16F - Doxo dfTAT 1-23 - Doxo Peptide anti-BCL-B 30 Mort Cellulaire Cible thérapeutique Bloquer l’association Bcl-B/ IP3R1 tue les cellules tumorales 40 Mitochondrie nt Co-maturation avec un partenaire industriel Phase pré-clinique Rupture Mitochondriale A Investissement Calcium Mort Cellulaire En utilisant les propriétés d’un fragment issu de la protéine Bcl-B, il est possible de formuler un inhibiteur pour bloquer sa fonction pro-tumorale au niveau du récepteur IP3R1. En combinant cette molécule, aussi appelée peptide, avec une drogue communément utilisée en chimiothérapie tel que la Doxorubicine, il nous est possible de décupler ses effets et d’en diminuer les doses. Bcl-B Apoptose Tumeur TM Apoptose La protéine Bcl-B est un cible très prometteuse dans les cancers, car elle n’est pas ou peu exprimée chez l’adulte. Cibler efficacement la protéine Bcl-B permettrait donc de tuer les cellules tumorales en limitant les effets secondaires sur les tissus sains. En bloquant la fonction de Bcl-B au niveau de IP3R1, nous apportons une opportunité unique de développer des nouvelles thérapies ciblées contre Bcl-B afin de traiter différents cancers.
