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Time (h)
Cell density(%)
020406080100
0
10
20
30
40 NT - Doxo
dfTAT Y16F - Doxo
dfTAT 1-23 - Doxo
Vehicle - Doxo
Croissance des cellules
tumorales (%)
Non-traité
Solvant
Peptide CTRL
Peptide anti-BCL-B
Temps (h)
Bcl-B
Adapté de Krajewska et al., Clinical Cancer Research 2008
Survie des Patients
Cancer du Poumon
Patient
Toucher la bonne cible
Vaincre l’immortalité des cellules tumorales
Thétis la mère d'Achille craignait tant pour la vie de son ls qu'elle l'immergea dans le Styx (euve des Enfers) rendant son corps invulnérable,
sauf au talon par lequel elle tenait son enfant. Le mythe d'Achille est célèbre et on peut l'apparenter aux tumeurs. En eet, les cellules tumorales
disposent de diérentes protéines qui rendent la cellule « invulnérable » aux traitements (exemple : chimiothérapie). Notre équipe étudie ces
protéines dans le but de « toucher la bonne cible » : développer des thérapies visant le talon d'Achille des tumeurs.
Régulation de l’homéostasie calcique et de la mort cellulaire
par l’oncogène Bcl-B au cours du développement tumoral
INSERM U1052/CNRS 5286
CRCL, Centre Léon Bérard, LYON
Adrien NOUGAREDE
Mécanisme
Cible thérapeutique
Molécule Innovante
Développement
Réticulum Endoplasmique :
lieu de stockage des réserves
de calcium dans la cellule.
Mitochondrie : « moteur »
de la cellule. Fournit l’énergie
indispensable à sa survie.
Zoom sur :
Diérentes cibles
dans la cellule
Au sein de notre équipe de recherche, nous étudions les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire, et en particulier la protéine
Bcl-B, découverte par notre laboratoire. Nous savons actuellement peu de choses sur Bcl-B, si ce n’est son appartenance à la famille
des protéines Bcl-2. Chez l’Homme adulte, on ne retrouve Bcl-B que dans certains organes : ovocytes, ovaires, et certaines cellules
immunitaires. En revanche, on retrouve Bcl-B dans les cancers, où sa présence est synonyme de mauvais pronostic pour les cancers
du sein, de la prostate, et du poumon. Cette protéine est aussi impliquée dans la résistance aux traitements par chimiothérapie
des leucémies.
La mort cellulaire programmée, appelée « Apoptose », est un mécanisme naturel qui
permet d’éliminer les cellules défectueuses ou surnuméraires lors du développement
embryonnaire. L’apoptose est contrôlée par une famille de protéines nommée Bcl-2.
Quand la mort cellulaire programmée est dérégulée, par exemple si les protéines Bcl-2 sont
surexprimées, les cellules anormales échappent à la mort et peuvent engendrer des
tumeurs. Ainsi, la présence de ces protéines Bcl-2 dans les cellules cancéreuses leur permet
de mieux résister aux traitements actuellement utilisés, comme la chimiothérapie.
Bcl-B : un marqueur au pronostique
défavorable dans les cancers
100 µm
Service Anatomopathologie, Recherche de
Transfert, Centre Léon Bérard
Marquage de la protéine Bcl-B
Apoptose entre les doigts de la souris au
cours de son développement embryonnaire
Apoptose
Lumière sur l’Apoptose
Où la protéine Bcl-B
régule t-elle l’Apoptose ?
IP3R1 est impliquée dans l’échange de calcium entre le
réticulum et la mitochondrie. En absence de la protéine
Bcl-B, le transfert de calcium est augmenté. La forte
pression engendrée par le calcium va entrainer la rup-
ture de la mitochondrie et la mort de la cellule.
Bcl-B
Bax/Bak
Stress
Mitochondrie
Mort Cellulaire
Rupture
Mitochondriale
Calcium
Intérieur de la
Cellule (Cytoplasme)
Réticulum
Endoplasmique
IP3R1
Bcl-B
Stress
En cas d’altération de la cellule, les protéines Bax et
Bak vont provoquer la destruction de la mitochon-
drie. La rupture paroi mitochondriale est un évène-
ment irréversible, qui conduit alors à la mort de la
cellule.
Les protéines Bcl-2 , comme Bcl-B, sont connues pour
bloquer l’action de Bax et Bak à la mitochondrie et
ainsi empêcher l’apoptose. Cependant, nous avons
remarqué que Bcl-B peut s’associer avec un nouveau
partenaire, une protéine appelée IP3R1.
A la Mitochondrie ? Ou au Réticulum Endoplasmique ?
Mitochondrie
Mort Cellulaire
Rupture
Mitochondriale
Calcium
A quel niveau faut-il
bloquer Bcl-B ?
Bloquer l’association Bcl-B/
IP3R1 tue les cellules tumorales
Perspectives : vers de
nouvelles thérapies ciblant Bcl-B
Accompagnement de la recherche
Dépôt d’un brevet
Investissement
Co-maturation avec un
partenaire industriel
Phase pré-clinique
Essai Clinique
2016
Cellule Anormale
Bcl-B
Anti-Bcl-B
Apoptose
Tumeur
La protéine Bcl-B est un cible très prometteuse dans les cancers, car elle n’est pas ou peu exprimée chez l’adulte.
Cibler ecacement la protéine Bcl-B permettrait donc de tuer les cellules tumorales en limitant les eets sec-
ondaires sur les tissus sains. En bloquant la fonction de Bcl-B au niveau de IP3R1, nous apportons une opportu-
nité unique de développer des nouvelles thérapies ciblées contre Bcl-B an de traiter diérents cancers.
Bcl-B
Pas de Bcl-B
Apoptose
Bcl-B
IP3R1
Anti-Bcl-B
TM
Réticulum
Endoplasmique
Calcium
Calcium
En utilisant les propriétés d’un fragment issu de la protéine Bcl-B, il est pos-
sible de formuler un inhibiteur pour bloquer sa fonction pro-tumorale au
niveau du récepteur IP3R1. En combinant cette molécule, aussi appelée
peptide, avec une drogue communément utilisée en chimiothérapie tel
que la Doxorubicine, il nous est possible de décupler ses eets et d’en
diminuer les doses.
Peptide Anti-Bcl-B