ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S) DANS LE CADRE D`UNE

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ANTIGÈNE(S) NÉPHRITOGÈNE(S)
DANS LE CADRE D’UNE GLOMÉRULONÉPHRITE
POST-STREPTOCOCCIQUE
par
S. R. BATSFORD*
On sait depuis longtemps que la scarlatine apparaît en règle générale
au cours de la troisième semaine. Aucune des hypothèses avancées jusqu’à
présent n’arrive à expliquer de manière satisfaisante le fait que la néphrite
apparaisse exactement au même moment.
Clemens von Pirquet, 1911 [1]
La glomérulonéphrite aiguë post-streptococcique (GNAPS) est une maladie
rénale ancienne et bien définie. Au cours des dernières décennies, on a pu constater
une réduction de l’incidence de la maladie pour des raisons qui ne sont pas parfaitement claires, mais probablement liées à une reconnaissance plus précoce de
la maladie et à l’efficacité du traitement des infections à streptocoques. Toutefois,
des épidémies et des groupes de cas continuent d’apparaître dans de nombreux
endroits dans le monde.
La présentation sous forme « d’œdème accompagné d’urine peu abondante,
sombre et parfois totalement absente » comme complication crainte pendant la
période de convalescence de la scarlatine était bien connue au XVIIIe siècle. Des études classiques effectuées par Wells (1812), Richard Bright (1827) et Reichel (1905)
ont permis de décrire l’atteinte rénale. Pour plus de détails historiques, le lecteur
peut se reporter à une analyse récente dans l’article [2].
Même si les caractéristiques cliniques et l’implication rénale de la maladie
étaient bien connues, les raisons de l’association entre cette complication à l’évidence de nature non infectieuse (« réactive ») d’une infection alors épidémique,
* Département d’Immunologie, Institut de Microbiologie médicale, Université de Fribourg, Fribourg,
Allemagne.
FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2007
(www.medecine.flammarion.com)
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S. R. BATSFORD
sont restées insaisissables jusqu’aux travaux fondateurs de Clemens von Pirquet.
En 1903 von Pirquet, en se fondant simplement sur des observations cliniques, a
émis comme hypothèse l’existence de réactions pathogènes liées aux anticorps, au
lieu des réactions immunes normales qu’il a appelées allergie (« réaction modifiée ») (publication en anglais en 1911 [1]). Le terme de glomérulonéphrite poststreptococcique (GNAPS) a commencé à être utilisé après la démonstration que
le streptocoque β-hémolytique était responsable de la scarlatine [2].
Le concept théorique important proposé par la suite était celui des souches
streptococciques « néphritogènes ». À l’origine, cette notion a été mise en avant
par Seegal et Earle [3], qui avaient remarqué que le rhumatisme articulaire aigu
et la GNAPS, deux complications non infectieuses courantes des infections à
streptocoques, ne coexistaient pas chez un même patient, avaient des localisations
géographiques différentes, un sex-ratio différent (GNAPS : deux fois plus fréquentes chez l’homme), et une propension à la guérison définitive pour la GNAPS
contrairement au caractère récidivant des rhumatismes articulaires aigus. Même
si Seegal et Earle reconnaissaient le fait que les différences des facteurs liés à
l’hôte « pouvaient jouer un rôle certain », ils privilégiaient une explication simple,
à savoir l’existence de souches streptococciques hémolytiques provoquant le rhumatisme articulaire aigu (souches rhumatogènes) et d’autres souches provoquant
la glomérulonéphrite (souches néphritogènes). Au départ, il a semblé que les
recherches ultérieures validaient ce concept (voir la revue critique de Carapetis
2005 [4]) et établissaient les bases de la recherche sur les antigènes néphritogènes
dans les souches de streptocoques du groupe A isolées chez des patients atteints
de néphrite.
MODÈLES EXPÉRIMENTAUX DE GLOMÉRULONÉPHRITE
POST-STREPTOCOCCIQUE
Suite à la démonstration du rôle étiologique du streptocoque du groupe A dans
l’induction de la néphrite aiguë, de nombreuses tentatives ont été effectuées afin
de provoquer une glomérulonéphrite expérimentale chez l’animal, notamment
les lapins, les souris et les singes. La principale difficulté est évidente : le streptocoque du groupe A est un agent pathogène spécifique à l’homme. Les injections
de streptocoques inactifs, les produits extracellulaires toxiques, les vaccins antistreptococciques, les infections profondes et superficielles provoquées par les
inoculations de bactéries vivantes, ainsi que les implantations en chambre de diffusion ont été tentés par de nombreux auteurs dans le but de reproduire les caractéristiques de la GNAPS trouvée chez l’homme [2]. Une discussion détaillée des
résultats obtenus avec des extraits streptococciques non infectieux sera fournie
ci-après. Dans le cas d’infection expérimentale, des recherches antérieures
avaient permis de déclencher une albuminurie et une hématurie, et parfois également une hypertension et une azotémie. Malheureusement, les découvertes
histologiques de ces études, bien que minutieuses, étaient insuffisamment définies, et incompatibles avec les lésions observées dans la glomérulonéphrite
aiguë. De plus, ce type de modèle expérimental ne permet pas une évaluation
individuelle facile des antigènes généralement reconnus comme antigènes
néphritogènes.
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MALADIE À COMPLEXES IMMUNS ET ACTIVATION
DU COMPLÉMENT
Von Pirquet [1] a suggéré que les complexes immuns représentaient les
« corps toxiques » responsables des symptômes cliniques. Alors que l’identité
de l’antigène néphritogène demeurait controversée dans les années 1960 et 1970,
il existait un consensus général en ce qui concernait le rôle néphritogène des
complexes immuns circulants à cause des similitudes entre le tableau clinique
de la GNAPS et les caractéristiques du modèle de maladie sérique aiguë (« après
injection unique ») [5, 6].
Dans la maladie sérique, il a été suggéré que des complexes immuns de taille
appropriée (300-500 000 Da) pouvaient se déposer dans les glomérules, activer
localement le système du complément et de la coagulation et provoquer une glomérulonéphrite [7]. Comme dans le cas de la GNAPS, on observe dans le modèle
de maladie sérique aiguë [6] une guérison complète des lésions rénales, et une
diminution transitoire du taux de complément sérique semblable à la baisse du C3
caractéristique de la GNAPS, se corrigeant en un mois [8]. En ce qui concerne les
complexes immuns circulants, il a été mis en évidence que les deux tiers des
patients atteints de GNAPS avaient des complexes immuns circulants [9], mais
ces derniers étaient également présents chez des sujets contrôles et chez les patients
atteints d’infections à streptocoques non compliquées [10]. De plus, il n’y avait
aucune corrélation entre la présence ou la quantité de complexes immuns circulants
et les caractéristiques cliniques ou pathologiques de la maladie [11]. Ces résultats
souffraient donc d’un manque de significativité clinique claire.
Le rôle potentiellement crucial d’une réaction immune in situ résultant de la
rencontre entre un anticorps avec un antigène libre déposé dans les glomérules a
été étudié dans les années 1970. Cette hypothèse de la formation locale des complexes immuns a été renforcée par les difficultés à provoquer une glomérulonéphrite par injection de complexes immuns préformés et notamment la quasiimpossibilité de provoquer des dépôts immuns sous-épithéliaux (dépôts extramembraneux) qui sont caractéristiques de la GNAPS. De grandes quantités de
complexes immuns préformés peuvent engendrer une glomérulonéphrite avec
dépôts immuns principalement sous-endothéliaux et impliquant les leucocytes et
le complément. Les expériences innovatrices de Vogt et al. (étudiées dans l’article
[12]), qui ont mis en évidence que les antigènes cationiques pouvaient être attirés
et pouvaient pénétrer sans effort la membrane basale glomérulaire chargée négativement et entraîner d’importants dépôts denses à disposition extramembraneuse
visibles par microscopie électronique et une glomérulonéphite sévère, ont établi
la possibilité que les antigènes streptococciques cationiques jouent un rôle dans
les GNAPS.
NÉPHRITOGÉNICITÉ STREPTOCOCCIQUE
Les mécanismes possiblement en jeu dans la GNAPS comprennent : le mimétisme moléculaire entre les fractions des streptocoques et les composants structurels du rein, le développement d’une réaction auto-immune (en particulier une
activité anti-immunoglobuline), la liaison plasminogène/plasmine par les protéines
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S. R. BATSFORD
TABLEAU I. — NÉPHRITOGÉNICITÉ
STREPTOCOCCIQUE .
– Mimétisme moléculaire
– Auto-immunité
– Liaison de la plasmine glomérulaire par des protéines du streptocoque
Streptokinase
Énolase
zSpeB/SpeB
Récepteur de la plasmine associé à la néphrite (NAPlr-GAPDH)
– Antigènes streptococciques néphritogènes
Protéine M
Protéines de type histone
zSpeB/SpeB
Récepteur de la plasmine associé à la néphrite (NAPlr-GAPDH)
SpeB = exotoxine pyrogénique streptococcique B
zSpeB = précurseur zymogène de SpeB
NAPlr = récepteur de la plasmine associé à la néphrite
GAPDH = glycéraldéhyde-3-phosphate-déhydrogénase
de surface streptococcique, et enfin et surtout, la formation de complexes immuns
comprenant des antigènes streptococciques dans les glomérules (tableau 1).
Mimétisme moléculaire
Plusieurs investigateurs ont étudié le rôle néphritogène éventuel de l’antigénicité
croisée entre les fractions solubles des streptocoques et les composants du glomérule humain. Toutefois, il n’a pas été observé de différences d’antigénicité croisée
entre les streptocoques rhumatogènes et ceux à potentiel néphritogène. Les réactions croisées entre les tissus humains et les streptocoques ont été discutées de
façon approfondie par Christensen, Schalen et Holm [13]. La plupart des préparations streptococciques étudiées contenaient des récepteurs pour les immunoglobulines et des récepteurs tissulaires pour les fragments Fc des IgG. Les études portant
sur les sérums de patients ont montré la présence d’anticorps anti-immunoglobulines. De plus, ces auteurs ont souligné la quasi-impossibilité de reproduire la
maladie de façon expérimentale en injectant ces supposés antigènes donnant lieu
à des réactions croisées.
Réaction auto-immune dans le cadre d’une GNAPS
L’hypothèse de l’existence de mécanismes auto-immuns capables de provoquer
une néphrite et déclenchés par des streptocoques a été défendue par McIntosh et
al. au début des années 1970, et une revue détaillée est disponible [2]. Un facteur
rhumatoïde IgG a été mis en évidence par la suite dans le sérum de 32 p. 100 à
43 p. 100 des patients atteints de GNAPS, et un facteur rhumatoïde IgM chez
15 p. 100 des patients. De plus, des dépôts à activité anti-Ig ont été mis en évidence
dans les glomérules de 19 biopsies sur 22. Des IgG à réactivité anti-IgG ont été
élués des reins dans un cas mortel de GNAPS. Deux mécanismes ont été avancés
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pour expliquer le développement d’une activité anti-IgG dans le cadre d’une
GNAPS : la désialysation des Ig provoquée par les neuraminidases et l’existence
de protéines de la paroi streptococcique liant les IgG. Il existe de nombreuses données indiquant l’existence d’une activité neuraminidase dans la GNAPS, mais il
faut préciser que la capacité à produire de la neuraminidase n’est pas une caractéristique unique des streptocoques néphritogènes, les streptocoques rhumatogènes
produisent également cette enzyme.
La production d’anti-Ig pourrait également être le résultat d’une liaison des Ig
aux récepteurs dans la paroi des streptocoques. L’activité anti-IgG provoquée par
les streptocoques ayant des récepteurs de liaison de l’Ig est associée une augmentation du dépôt tissulaire d’IgG et de complexes immuns chez le lapin, provoquant
des modifications glomérulaires inflammatoires.
La capacité de liaison des Ig par des composants du streptocoque peut avoir un
rôle néphritogène supplémentaire. La protéine H, une protéine de surface du Streptococcus pyogenes qui interagit avec la région constante Fc des IgG, est libérée
de la surface du streptocoque par la protéase à cystéine (SpeB) produite par les
bactéries et est capable d’entraîner l’activation du complément. Les complexes de
IgG-protéine H libérés de la surface des streptocoques peuvent alors agir, non seulement comme activateurs du complément, mais également comme inducteurs
d’une réaction anti-IgG. Ceci suggère l’existence d’un lien entre un antigène
néphritogène supposé (SpeB, comme nous le verrons plus loin) et une réaction
anti-IgG dans le cadre d’une GNAPS.
En plus de la réaction anti-immunoglobuline, une autre réaction auto-immune
a été observée chez les patients atteints de GNAPS. Par exemple, des complexes
ADN-anti-ADN [14] et des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) ont également été détectés.
Ces résultats montrent qu’il existe une réaction auto-immune dans la GNAPS,
en particulier, des anticorps anti-IgG circulants et déposés dans les glomérules sont
fréquemment présents. Toutefois, dans la mesure où ces phénomènes auto-immuns
ne sont pas associés à des formes particulières de la maladie, il est possible qu’ils
représentent seulement un épiphénomène ne participant que faiblement à la pathogénie de la néphrite aiguë.
Antigènes streptococciques néphritogènes
L’absence de modèle animal approprié de GNAPS a conduit à étudier le potentiel à se déposer dans les glomérules et à provoquer une lésion de fractions purifiées
de streptocoques. En parallèle, des études ont évalué la réponse correspondante des
anticorps et le dépôt de ces antigènes supposés dans des biopsies rénales de patients
atteints de GNAPS.
PROTÉINES M
DES STREPTOCOQUES
Les protéines M de type 1, 2, 4, 12, 18, 25 décrites par Rebecca Lancefield étaient
des souches possédant un potentiel néphritogène et généralement retrouvées dans
les voies respiratoires supérieures, alors que les protéines M de type 49, 55, 57 et
60 étaient généralement associées à une néphrite impétigineuse [15]. Plusieurs études précédentes mentionnaient la mise en évidence de protéines M dans des biopsies rénales humaines, mais les résultats n’étaient pas cohérents (études passées
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en revue dans l’article [16], et les arguments à l’encontre d’un rôle principal de la
protéine M se sont accumulés. Surtout, la récidive d’une GNAPS est extrêmement
rare, si tant est qu’il en existe vraiment, ce qui est compatible avec l’implication
d’antigène(s) ubiquitaire(s) conférant une immunité durable. Ceci est en opposition
avec le nombre croissant de protéines M supposées néphritogènes qui ne confèrent
pas une immunité à vie.
STREPTOKINASE
En 1979 Villarreal et al. [17] ont décrit une protéine des streptocoques néphritogènes, présente dans les dépôts glomérulaires dans la plupart des biopsies de
patients atteints de GNAPS et qui a été reconnue dans la majorité des sérums des
patients atteints de GNAPS [18]. Les expériences ultérieures ont permis d’identifier cette protéine comme étant la streptokinase [19]. Puis, en suivant cette hypothèse, Nordstrand et al. [20] ont provoqué, dans un modèle murin, des lésions
glomérulaires avec des streptocoques producteur de streptokinase. Dans ce
modèle, la néphritogénicité est perdue après délétion du gène codant pour le variant
de la streptokinase associé à la néphrite.
Toutefois dans ce modèle, les souches produisant le variant de streptokinase
supposé néphritogène n’induisaient pas invariablement une néphrite [21]. De plus,
les recherches d’anticorps anti-streptokinase n’offrent pas d’informations déterminantes sur les infections streptococciques associées à une néphrite [22]. De plus,
les variants de streptokinase considérés comme néphritogènes sont aussi souvent
présents dans les streptocoques non néphritogènes [23]. Par la suite, le groupe qui
le premier avait suggéré que la streptokinase était un antigène néphritogène, a
abouti à la conclusion qu’il n’existait pas de réaction unique anti-streptokinase
chez les patients atteints de GNAPS et qu’il n’y avait pas de dépôts de streptokinase dans le matériel de biopsie rénale humaine [24]. Par conséquent, la streptokinase a été retirée de la liste des antigènes néphritogènes potentiels dans le cadre
d’une GNAPS. Néanmoins, les streptokinases sont des protéines sécrétées par les
streptocoques capables de convertir le plasminogène en plasmine. Poon-King et
al. [25] et Nordstrand et al. [20] ont émis l’hypothèse que la liaison de la streptokinase pouvait activer le plasminogène en plasmine active, ce qui pourrait provoquer la dégradation de protéines de la matrice extracellulaire, l’activation des
métalloprotéinases de la matrice et l’activation locale du complément et des voies
de coagulation. La lésion tissulaire initiée par la plasmine pourrait contribuer aux
dépôts de complexes immuns et aggraver les lésions provoquées par ces derniers.
Cette notion a été adoptée par la suite par Yoshizawa [26, 27] et al. dans leurs
études sur la GAPDH streptococcique qui a une activité récepteur de la plasmine
(NAPlr) (voir ci-après). D’autres antigènes streptococciques capables d’activer et
de se lier à la plasmine pourraient mettre un jeu ce mécanisme pathogène (voir
plus loin).
PROTÉINES
STREPTOCOCCIQUES DE TYPE HISTONE
Les protéines streptococciques de type histone (HlpA) peuvent contribuer à la
virulence des infections en favorisant la synthèse et la libération de cytokines proinflammatoires par les monocytes/macrophages [28]. Les HlpA sont fortement
cationiques et se lient sélectivement aux protéoglycanes de la membrane basale
glomérulaire chez le lapin [29]. Cette liaison pourrait initier la formation de com-
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plexes immuns in situ [30]. À notre connaissance, la recherche d’anticorps antiHlpA chez des patients et d’une localisation d’histone streptococccique dans les
glomérules de patients atteints de GNAPS n’a pas été faite. Leur rôle est donc
spéculatif.
RÉCEPTEUR
STREPTOCOCCIQUE DE LA PLASMINE ASSOCIÉ
À LA NÉPHRITE (NAPLR)
L’identification de ce récepteur comme probable néphritogène est le point culminant d’une longue série d’études débutées dans les années 1960 par Treser, Lange,
Yoshizawa et al. Les recherches actuelles sont centrées sur une protéine de membrane des streptocoques néphritogènes se liant à la plasmine [31]. Ces études ont
découlé de l’identification d’une fraction obtenue dans le surnageant de streptocoques par cavitation. Cette fraction est appelée endostreptosine [32] ou antigène
pré-absorbant (PA-Ag) [33]. Des injections répétées de PA-Ag chez le lapin ont
entraîné des dépôts glomérulaires de C3 ainsi qu’une prolifération modérée avec
une protéinurie ou une hématurie minime, voire inexistante [34]. Des travaux
récents se concentrent sur un récepteur de la plasmine associé à la néphrite (NAPlr)
de 43 kDa, identifié à l’origine par Winram et Lottenberg [35]. Il s’agit d’une
enzyme glycolytique à activité glycéraldéhyde-3-phosphate-déhydrogénase
(GAPDH). La façon dont ces différentes fractions, préparées à partir de bactéries
intactes, sont liées les unes aux autres n’est pas encore parfaitement claire. Les
protéines streptococciques liant le plasminogène peuvent faciliter l’invasion bactérienne puisque, comme expliqué précédemment, la plasmine liée à la surface
active à la fois les métalloprotéinases et les collagénases qui peuvent provoquer
une inflammation locale.
Les études de Yoshizawa et al. [36] ont montré que le NAPlr activait la voie
alterne du complément. Des anticorps anti-NAPlr (déterminés par Western Blot
en comparaison avec des contrôles normaux) étaient présents chez 92 p. 100 des
patients atteints de GNAPS et chez 60 p. 100 des sujets ayant une infection à streptocoques sans complication. Ces anticorps restent à des taux élevés pendant au
moins 10 ans, et des dépôts rénaux de NAPlr se retrouvaient dans toutes les biopsies rénales de patients atteints de GNAPS, effectuées au cours des 14 premiers
jours de la maladie. Dans une étude de suivi [27], les mêmes auteurs ont mis en
évidence une importante activité glomérulaire de type plasmine chez des patients
atteints de GNAPS chez qui le NAPlr glomérulaire était positif, alors qu’il était
nul ou faible chez les patients atteints de GNAPS chez qui le NAPlr glomérulaire
était négatif. La distribution de l’activité glomérulaire de type plasmine corrélait
avec celle du NAPlr. Il est intéressant de noter que la distribution des dépôts de
NAPlr ne coïncidait pas avec la distribution du complément ou des dépôts d’IgG
[36], par conséquent les auteurs ont émis comme postulat que la néphritogénicité
du NAPlr est liée à sa capacité de liaison à la plasmine, qui pouvait probablement
faciliter le dépôt de complexe immun.
Plusieurs questions en relation avec ces recherches demeurent toujours sans
réponse. La première est la possibilité d’une réaction croisée avec la GAPDH
humaine. Cette possibilité doit être envisagée dans la mesure où l’étude des biopsies
des patients montre fréquemment une fixation des anticorps anti-GAPDH humaine
sur certaines structures, en particulier sur les leucocytes infiltrants [36], (données
non publiées provenant de nos laboratoires et voir la figure 1, Planche couleurs
p. 260, comme exemple). Par ailleurs, une étude multicentrique récente a donné des
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résultats différents ; en effet, les recherches d’anticorps anti-NAPlr par ELISA et
par Western Blot étaient rares et les dépôts glomérulaires de NAPlr streptococcique étaient rarement présents chez les patients atteints de GNAPS [37]. Les différences de terrain génétique des patients dans les études citées pourraient
expliquer ces observations très différentes.
La relation entre activité de liaison à la plasmine et néphritogénicité est une
question qui reste sans réponse. Il est conceptuellement tentant d’attribuer un rôle
pathogénique à la capacité de la plasmine activée de se lier aux glomérules. Ce
mécanisme pourrait être en cause pour plusieurs fractions streptococciques, en plus
du NAPlr-GAPDH, par exemple pour la streptokinase, la SpeB et l’énolase. En
fait, l’énolase possède l’activité de liaison à la plasmine la plus forte et il a été
suggéré que l’α-Énolase avait un potentiel néphritogène [38]. Toutefois, le rôle
néphritogène de la plasmine nécessite la participation de complexes immuns ce
qui implique la démonstration de la co-localisation de l’antigène supposé, du complément et de l’IgG. Au contraire, les sites de localisation glomérulaire de NAPlr,
de C3 et d’Ig sont différents [36]. Ceci n’est pas en faveur de son rôle en tant
qu’antigène néphritogène.
EXOTOXINE PYROGÉNIQUE
(SPEB/ZSPEB)
STREPTOCOCCIQUE
B/PRÉCURSEUR
ZYMOGÈNE
L’exotoxine pyrogénique streptococcique B (SpeB) est une protéinase à cystéine, cationique, appartenant à un groupe d’exotoxines (SpeA, SpeB, SpeC et
SpeD) produites par les streptocoques pyrogéniques. En 1945 [39], Elliot a découvert qu’une de ces toxines « éythrogènes » était une protéinase active de 28 kDa,
produite par protéolyse après clivage d’un précurseur zymogène extracellulaire de
~ 40 kDA, produit par les streptocoques du groupe A. La protéinase (SpeB) et son
précurseur zymogène (zSpeB) ont été identifiés par la suite par Gerlach et al. [40]
et la structure cristalline et les propriétés de liaison avec l’intégrine ont été définies
par Kagawa et al. [41].
SpeB est présente dans tous les isolats S. pyogenes et représente la protéine
extracellulaire prédominante, constituant plus de 90 p. 100 de la sécrétion protéique totale. Les patients atteints d’infections avec plusieurs types M développent
des anticorps anti-SpeB, indiquant que la molécule est synthétisée in vivo pendant
l’infection à streptocoques [42]. SpeB est une protéine à activité récepteur de la
plasmine [43, 44] capable de détruire la fibronectine humaine, d’activer une métalloprotéinase matricielle de 66 kDa et de libérer des kinines actives [45, 46]. zSPEB
et SpeB sont cationiques avec des pk de 8,2 et 9,3 respectivement.
La possibilité que SpeB/zSpeB soit un antigène néphritogène a été soulevée dans
les études de Vogt et al., qui ont mis en évidence la présence d’antigènes cationiques dans les glomérules dans les GNAPS (fig. 2, Planche couleurs, p. 260) [47].
Il a été démontré que ces dépôts glomérulaires contenaient un précurseur zymogène d’une protéinase streptococcique [12].
Poon-King et al. en 1993 [25] ont observé que les souches streptococciques
néphritogènes produisaient une protéine liant la plasmine identifiée comme étant
zSpeB. Deux études indépendantes concomitantes [48, 49] ont fourni des données
sur le rôle de SpeB et de zSpeB dans le cadre d’une glomérulonéphrite post-streptococcique aiguë. Cu et al. [49] ont montré que 12 des 18 biopsies rénales de
patients atteints de glomérulonéphrite post-streptococcique contenaient des dépôts
de SpeB et que des taux d’anticorps anti-SpeB étaient détectés chez les patients
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atteints de glomérulonéphrite post-streptococcique, mais pas chez ceux souffrant
d’infections à streptocoques sans complication, ou chez les patients souffrant de
rhumatisme articulaire aigu. Parra et al. [48] ont effectué une étude multicentrique
de 153 patients atteints de GNAPS, de 23 patients souffrant d’infections à streptocoques sans complication et de 93 sujets contrôles au Venezuela, au Chili et en
Argentine. Ils ont constaté que les titres d’anti-zSpeB de 1:800 à 1:3200 avaient
une valeur prédicitive positive (sensibilité/1-spécificité) de 2,0 à 44,2 pour la
détection des infections à streptocoques associées à une glomérulonéphrite, et que
les courbes ROC révélaient que les anticorps anti-zSpeB étaient constamment
supérieurs aux anticorps anti-streptolysine O et anti-ADNase B comme marqueurs
de l’infection.
Dans une étude plus récente, Batsford et al. [37] ont recherché NAPlr et zSpeB/
SpeB dans les biopsies et le sérum de patients atteints de glomérulonéphrite poststreptococcique au Venezuela, au Chili et en Suisse. Ils ont constaté des dépôts de
SpeB dans 12 des 17 biopsies et des anticorps anti-SpeB circulants dans 53 des
53 sérums examinés. Par opposition, les anticorps circulants anti-NAPlr n’ont été
observés que dans 5 des 47 sérums et des dépôts glomérulaires de NAPlr significatifs dans seulement une biopsie (limites dans 2). Chose importante, ces études
ont montré la co-localisation de SpeB, de complément et d’IgG dans les glomérules, et, de plus, elles ont mis en évidence l’existence de dépôts de SpeB fixés sur
des micro-particules d’or au cœur des dépôts sous-épithéliaux denses aux électrons
(« dépôts extra-membraneux ») qui constituent la marque histologique de la glomérulonéphrite post-streptococcique aiguë. Alors que les études précédentes
avaient fait apparaître la présence d’immunoglobuline au sein des dépôts extramembraneux, c’est la première fois que les antigènes streptococciques ont été mis
en évidence dans cette lésion et, comme on pouvait s’y attendre, ceci a été attribué
à la pénétration de SpeB facilitée par la charge, comme c’est le cas avec d’autres
antigènes cationiques pouvant produire des lésions similaires sous-épithéliales
denses aux électrons [12]. En fait, SpeB est l’unique antigène étudié à ce jour pour
lequel les données principales ont été confirmées indépendamment par différentes
équipes.
CONCLUSION
Différentes voies par lesquelles les streptocoques pouvaient initier et perpétuer
une lésion glomérulaire ont été décrites précédemment. Il semble peu probable
qu’un unique mécanisme soit responsable dans tous les cas. Cependant, nous considérons que la formation de complexes immuns glomérulaires constitue une étape
cruciale dans l’initiation de la maladie qui, à mesure qu’elle se développe, recrute
un grand nombre de mécanismes effecteurs. La glomérulonéphrite post-streptococcique se développant chez une minorité de patients infectés par des souches
néphritogènes, il est évident que les facteurs liés à l’hôte sont essentiels pour déterminer qui va être atteint ou pas de néphrite. Comme discuté précédemment, les
facteurs-hôtes pourraient également être responsables des résultats contrastés entre
NAPlr et SpeB, les antigènes les plus activement étudiés au cours de ces dernières
années. Les patients dans l’étude de Batsford et al. [37] avaient des terrains
génétiques très différents, alors que ceux dans les études de Yoshizawa et al. [36]
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S. R. BATSFORD
provenaient d’une population japonaise relativement homogène, et il est bien possible que différentes fractions de streptocoques soient associées à la néphrite dans
les différents groupes ethniques.
On peut noter que la néphritogénécité, capacité à générer une inflammation
rénale, est différente de la réaction antigène-anticorps néphritogène. La première
peut tout à fait résulter de caractéristiques de liaison, alors que la deuxième implique la co-localisation de l’antigène supposé avec le complément et les Ig, comme
cela a été montré pour le SpeB streptococcique.
À l’évidence, au cours du XXe siècle, nous avons approfondi notre compréhension de la pathogenèse des réactions antigène-anticorps, toutefois, pour citer
Wolfgang von Goethe : « Si vous ne trouvez pas la première boutonnière, vous
n’arriverez pas à boutonner votre manteau » (dans le texte : Wer das erste
Knopfloch verfehlt, kommt mit dem Zuknöpfen nicht zu Rande. De « Maximen
und Reflektionen » – Maximes et réflexions) et il est important de reconnaître
le mérite de Clemens von Pirquet, un siècle après sa communication privée à
l’Académie des sciences de Vienne, d’avoir trouvé à notre place la première
boutonnière difficile à fermer de cette maladie rénale à médiation immune.
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