HORMONE DE CROISSANCE
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HORMONE DE CROISSANCE GH Dr A BOUCHEZ-BUVRY PARIS XIII Mise en évidence de la GH • In vivo – Nanisme harmonieux – Gigantisme – Acromégalie • In vitro – Hypophysectomie – Injection d’hormone de croissance Nature et sécrétion de la GH • Protéine – 191aa • Grande spécificité d’espèce – Cellules somatotropes de l’antéhypophyse – Traitements • Kreutzfeld Jacob • Hormone de synthèse • Sécrétion intermittente – Pics toutes les 3 ou 4 h – Pic max 2h après le début du sommeil profond 1 Mécanisme d’action cellulaire de GH GH • Liaison GH-R • Dimérisation • Recrute une Tyrosinekinase membranaire (JAK-2) • Down-régulation par GH 1 GH 1 2 JAK -2 GH 1 2 JAK -2 Protéine + ATP ⊕ Phosphoprotéine + ADP Effets physiologiques de la GH • Directs – Métaboliques • Glucides • Lipides • Protides • Indirects : croissance – IGF (Somatomédine) (Sm) – IGF-BP – IGF-R – Production IGF Effets métaboliques de la GH • Glucides –Diabétogène ↓utilisation Glu par myocytes et adipocytes –Hyperinsulinisme Potentialise la sécrétion d’insuline induite par le glucose ⇒ Diabète hypophysaire (épuisement des îlots de Langerhans) 2 Effets métaboliques de la GH • Lipides • Protides – Mobilise les AG du tissu adipeux ↑ [AGlibres]pl –↑ entrée aa dans la cell –↑ traduction ADN et transcription protéinique –↑ anabolisme protéique Bilan azoté > 0 Effets métaboliques de la GH • Métabolisme phosphocalcique • ↑ absorption intestinale du Ca++ • ↑ renouvellement Ca ++ osseux • ↓ réabsorption tubulaire du Ca ++ HYPERCALCIURIE • ↑ réabsorption tubulaire du P HYPERPHOSPHOREMIE Effets métaboliques de la GH • Métabolisme hydroélectrolytique • ↑ réabsorption tubulaire du Na+ HYPERVOLÉMIE • ↑ besoins périphériques en O2 • ↑ débit cardiaque ⇒ ↑ travail cardiaque 3 Les IGF (Somatomédines) • Nature et sécrétion des IGF – Protéines sériques sous 3 formes (Sm A,B,C) – IGF1 (isoformes différentes suivant tissu) et 2 – Foie, fibroblastes, muscles – Sécrétion • ↑ de la naissance à la puberté (pic) • ↓ à âge adulte (↓10%/10ans) – Protéines de transport • ½ vie longue Récepteur à l’IGF1 IGF1 α Membraneβ α β ProtéineTyr + ATP • 2 x (α + β) • Liaison IGF1 :α • Activité Tyr-kinase : β • Liaison IGF1 -R ⇒ changement conformationnel ⇒ activation Tyr-kinase Effets sur la croissance: IGF • Mécanismes d’action – Cartilages • Augmentation des cartilages de conjugaison avant la puberté • Différenciation des chondrocytes en ostéoblastes • Augmentation des mitoses • Accrétion calcaire – Os • Prolifération du cartilage et maturation ⇒↑longueur • ↑ épaisseur du périoste 4 Effets sur la croissance: IGF • Muscle strié squelettique – Contrôle du MSS pendant la croissance et la régénération – Cellules satellites – Hypertrophie • des myotubes (homme, cellules en culture) – Prolifération • 4 à 5% (homme, cellules en culture) – Métabolisme : variable suivant l’espèce • Oxydatif • Glycolytique (Jacquemin et al, 2005) Effets sur la croissance: IGF • Mécanismes d’action – Tissu conjonctif • Mégasplanchnie – Myocarde • Hypertrophie des fibres musculaires et du collagène • Altération des propriétés élastiques du myocarde Contrôle central de la sécrétion de GH Somatocrinine (GH-RH) Somatostatine (SRIF) ⊕ IGF1 5 Contrôle central de la sécrétion de GH ⊕ Somatocrinine (GH-RH) Somatostatine (SRIF) ⊕ GH IGF1 Pulsatilité de la sécrétion de GH • Maximale pendant le sommeil à ondes lentes • Sous la dépendance de – GH-RH (somatolibérine) • ⊕ libération de GH • Induction de la sécrétion – Somatostatine • libération GH Pulsatilité de la sécrétion de GH • Maximale pendant le sommeil à ondes lentes • Sous la dépendance de – GH-RH (somatolibérine) • ⊕ libération de GH • Induction de la sécrétion – Somatostatine • libération GH 6 Contrôle central de la sécrétion de GH Somatocrinine (GH-RH) ⊕ Somatostatine (SRIF) GH-RH ⊕ SRIF GH IGF1 IGF1 Rétrocontrôle IGF1 sur axe HH trop long pour modifier pulsatilité Pulsatilité de la sécrétion de GH • Interconnections – GH-RH-Somatostatine • pas mises en évidence – A/NA (périodicité) α stimulation β inhibition – GHRH-Somatostatine/autres neuropeptides • Oui • GH ⇒ GH donne elle même le signal Contrôle périphérique de la GH • Glycémie – Hypoglycémie ⊕ sécrétion de GH • Acides aminés – Arginine ⊕ sécrétion GH • Autres hormones – H thyroïdiennes – H surrénaliennes – H sexuelles 7 Contrôle périphérique de la GH • Autres hormones – IGF1 • Rétrocontrôle de la GH – H thyroïdiennes • ↑ contenu hypothalamique en GHRH • ⊕ sensibilité de hypophyse au GHRH – ⊕ sensibilité récepteurs au GHRH – ⊕ Transcription gène GH – H surrénaliennes – H sexuelles Contrôle périphérique de la GH • Autres hormones – H surrénaliennes glucocorticoïdes • ↑ sécrétion GH • sur l'hypothalamus – ↑ sécrétion de GHRH et/ou de SRIF • effet direct sur l'hypohyse: – ↑ nombre de récepteurs au GHRH – expression du gène – stabilisation des ARNm de la GH – H sexuelles • ↑ sécrétion GHRH • ↑ sensibilité de hypophyse au GHRH Contrôle périphérique de la GH • Autres hormones – H surrénaliennes glucocorticoïdes – H sexuelles • ↑ sécrétion GHRH • Modification sensibilité de hypophyse au GHRH – ↑ par testostérone – ↓ par oestradiol 8 Exploration fonctionnelle • Dosages métaboliques – – – – – glycémie, insulinémie, diabète (résistance à l’insuline) AG libres Bilan azoté Hémodilution (Ht), masse sanguine phosphorémie, calciurie • Dosages de la GH – Taux de base • Variable (pulsatilité, stress, affections chroniques) – Cycle nycthéméral Exploration fonctionnelle • Dosages de la GH – Taux de base : variable • • • • stress, affections chroniques, âge, pulsatilité – Cycle nycthéméral Exploration fonctionnelle • Dosage de l’IGF1 – Plus spécifique que celui de GH – Taux stables (liaison protéines de transport) – Bien corrélé aux signes cliniques – Excellent marqueur de suivi évolutif • Dosage du GHRH • Test de freination • Test de stimulation 9 Exploration fonctionnelle – HGPO • Test de stimulation – Test au synacthène immédiat (ACTH) – Hypoglycémie insulinique – Test au CRF GH (mUI.L-1) • Test de freination Acromégalie 35 6 Normal 3 0 2 4 Glucose Temps (h) Exploration fonctionnelle • Test de freination Normal • Test de stimulation – Test au synacthène immédiat (ACTH) – Hypoglycémie insulinique – Test au CRF GH (mUI.L-1) – HGPO 20 10 Déficience 0 0 2 Insuline 4 Temps (h) PRL : nature et sécrétion • • • • 1% du contenu de l’hypophyse 199 aa Pulsatilité moins nette Pics – Début de nuit – Variables avec stades de sommeil • Grossesse et lactation 10 PRL : nature et sécrétion • Synthèse – protéines du lait – lactose – acides gras et phospholipides • Cellules acineuses mammaires – préalablement préparées • facteurs de croissance • hormones – IGF1, glucocorticoïdes, insuline, T4 – Oestro-progestatifs PRL : nature et sécrétion • Effet contraceptif « théorique » de la lactation – ↑ PRL ⇒ ↓ impulsions de LH ⇒ ↓ activité sexuelle • aménorrhée (chez la femme) • modification du comportement l'homme). sexuel (chez – Mécanismes • stimulation de neurones dopaminergiques ⇒ sécrétion de GnRH • activation de neurones à CRH ⇒ GnRH (directement ou par l'intermédiaire des opioïdes) • les 2 hypothèses ne sont pas incompatibles. Fonctions de la PRL • Stimule la lactation en post-partum Hypothalamus – Glande mammaire préparée • Oestro-progestatifs – Chute des oestroprogestatifs Mécanorécepteurs du mammelon Lobe postérieur de l'hypophyse PRH (vaisseaux portes courts OT (circulation générale) PRL Lobe antérieur de l'hyp 11 PRL : mécanismes cellulaires PRL 1 • Récepteurs – Forte homologie avec GH-R – 1 domaine transmembranaire – Pas d’activité protéinekinase propre PRL 1 2 JAK -2 PRL 1 2 JAK -2 Protéine + ATP ⊕ Phosphoprotéine + ADP Lactation Régulation de la PRL ⊕ VIP PRH GnRH (GAP) DOPAn TRH OT PRL Réflexe neuroendocrinien GABA Oestrogènes Succion du mammelon 12 Modifications pathologiques de sécrétion de PRL • Traitement par la L-αCH3-DOPA – Hypertension – ⊕ sécrétion PRL • Traitement par L-DOPA – Parkinson – sécrétion PRL 13
