L`hormone de croissance

LA FONCTION
SOMATOTROPE
C Viguié
Dr Vétérinaire –Directrice de recherches INRA
UMR 181 Physiopathologie et Toxicologie
Expérimentales
Historique de la fonction
somatotrope

1920: mise en évidence effet + croissance rat des extraits
hypopysaires bovins

Caractérisation de la somatotropine ou hormone de croissance
(GH= GROWTH HORMONE). R Guillemin Prix Nobel de médecine
1977

Identification de neuropeptides contrôlant la sécrétion de GH

Usage de GH d’extraits hypophysaires pour le traitement de de
déficit statural: Creutzfeld-Jacob iatrogène

Synthèse de protéines recombinantes humaines et animales à
visées thérapeutiques et/ou zootechniques (hors EU)
I-Rôles biologiques de la
fonction somatotrope


Métabolisme
Croissance
Acteur majeur dans la réponse de
l’organisme à des stress métaboliques
I-Rôles biologiques de la
fonction somatotrope

GH effets biologiques: dualité mécanisme
d’action de la GH
GH
Effets indirects: GHR=> régulation
synthèse et libération IGF1
Effets directs: GHr
Métabolisme
glucidique et
lipidique
Aigu: Effets
insulinomimétiques
Prolifération
cellulaire
Métabolisme
protéique
Prolifération et
différentiation
cellulaire
Chronique:
Effets antiinsulinique
Régulation des
réserves
énergétiques
Croissance
tissulaire
I.1 Métabolisme énergétique


Hyperglycémiant
GH orchestre répartition glucose


Mobilisation réserves lipidiques
Augmentation disponibilité glucose pour
synthèse protéines musculaires, synthèse
lait
Utilisation en élevage (USA): amélioration de la qualité des
carcasses (anabolisant) et stimulation de la production laitière
I.1 Effets métaboliques de GH
Foie
+ Synthèse protéines
+ Gluconéogenèse
+ synthèse corps cétoniques
Muscle
- Glycogénogenèse
Tissu adipeux
+ Lipolyse
I.1 Métabolisme énergétique

AU BILAN

GH stimule la lipolyse adipocytaire
Favorise l’utilisation du glucose

permet la libération locale d’IGF.


Les IGF ont des effets :
- lipogéniques et antilipolytiques.
- Glycogéniques.
I.1 Métabolisme énergétique
Régulation métabolique de la sécrétion de GH

La Sécrétion de GH est stimulée par:




 glucose plasmatique
acides gras libres
 acides aminés
La Sécrétion de GH est inhibée par:



 glucose plasmatique
 acides gras libres
 acides aminés
I.1 Métabolisme énergétique
Incidence clinique
Hypersomatotropisme: une cause de diabète sous-diagnostiquée chez le chat
I.1 Métabolisme énergétique
Incidence clinique
I.2 Effets somatogéniques



Médiation par l’action des IGF-I
Liaison IGF-I aux IGF-binding proteines
plasmatiques (6 IGF-BP): 95%
Syndrome de Laron: mutation du gène du
récepteur GH affectant la dimérisation
(diminution IGF-I, nanisme)
I.2 Effets somatogéniques



Augmentation de la prolifération des
chondrocytes du cartilage de conjugaison :
croissance en longueur des membres
Stimulation production d ’IGF-I par
chondrocytes
Stimulation de la croissance des organes:
production d ’IGF-I par cellules
musculaires, rénales responsable action
locale stimulatrice de la croissance
I.2 Effets somatogéniques:
Tableau clinique d’un hypersomatotropisme
I.2 Effets somatogéniques
Tableau clinique d’un hypersomatotropisme
Effets sur le muscle cardiaque
II Axe neuroendocrinien somatotrope
II.1 Organisation de l’axe
II.2 Neuropepetides hypothalamiques


GHRH
 Action via GHRH-R, récepteur membranaire couplé protéine G
 Stimule néosynthèse GH
 Stimule prolifération cellules somatotropes (nanisme associé
mutation du gène du récepteur du GHRH)
SRIH
 Hypothalamus
 Cellules endocrines pancréas
 Inhibe sécrétion GH basale et stimulée par GHRH
 Récepteur: famille complexe: 5 sous types: régulation
différentielle


Ghréline
Récepteur membranaire: GHRPr (GH-releasing peptides receptors)
II.2 Neuropeptides hypothalamiques
Les facteurs hypothalamiques:



GHRH: Growth hormone-Releasing Hormone ou somatolibérine 44
aa

Neurones à GHRH : noyau arqué et noyau ventromédian
hypothalamus
SRIH: GH Release Inhibiting Hormone ou somatostatine

Neurones à GHRIH: noyau paraventriculaire et amygdale

Aussi produite par le tube digestif
Ghréline

28 AA ligand endogène des GHRPr

Secrétion périphérique (muqueuse gastrique) et centrale
SRIH
II.3 Régulation de l’axe
somatoptrope
neuromédiateurs :
implications cliniques
sérotonine
a1 et b adrénergique
a2 adrénergique:
•
•
•
•
• Propanolol (antagoniste)
a1 et b adrénergique
a1 et b adrénergique
a1 et b adrénergique
clonidine
Romifidine
Xylazine
Médetomidine
+
Dopaminergique D2
Cholinergiques
-?
• Néostigmine
• pyridostigmine
-
HYpothalamus
GHRH
Ghréline
SRIH
+
-
Antéhypophyse
GH
Foie/ Tissus
IGF-1
+
II.4 Régulation de l’axe somatoptrope
Interactions hormonales


Hormones stéroïdes: stimulation GH (poussée
croissance puberté), PRG chez la chienne:
acromégalie
Ghréline périphérique





Muqueuse stomacale
Action via GHRP-R
Stimule sécrétion GH
Hormones thyroïdiennes: stimulation GH
Glucocorticoïdes: inhibition GH
I.4 - L’hormone de croissance:
« Growth hormone » GH
I.4.1 la GH: structure


GH= protéine produite par cellules somato-mammotropes
de l’anté-hypophyse (30-45% cellules hypophysaires)
Plusieurs formes de GH






Homme: forme majoritaire 22Dda, variant 20kDa (10%)
Vache: 4 variants
GH libre : 50%
GH liée à des GHBP (« GH binding proteins »): 50%
(pygmées: défaut de GHBP)
GH libre: monomères, dimères, oligomères
Variabilité interspécifique importante:


Dosages immunologiques /espèce
Spécificité d’action
1.4.2 GH: Transport

Protéine de transport
spécifique forte affinité: la GHBP



Origine hépatique
Forme circulante du domaine
extracellulaire du récepteur
membranaire de la GH
Régulation physiologique

pendant la croissance,
maximum à l'âge adulte

Deuxième moitié de vie

Gestation
1.4.3 Mode d’action : le GHR et voies de signalisation

Récepteur membranaire:
GHR



Gène commun avec GHBP
Récepteur activé=
homodimère
Plusieurs voies de
signalisation = Différents
effets biologiques:

Tyrosine kinase : effets
trophiques

Phosphoinositides:
réponse métabolique
1.4.4 la GH: sécrétion
pulsatile
Le determinisme de la pulsatilité de GH
Sang porte
GHRH
SRIH
Hypophyse: sang périphérique
GH
1.4.4 la GH: sécrétion
pulsatile
Sécrétion pulsatile:
1 épisode sécrétoire/ 3 à 4 heures
Facteurs de régulation de la pulsatilité:
stéroïdes sexuels (sexe état
physiologique)
âge (décroit)
Rythme veille / sommeil
prise alimentaire, réponse
fonction espèces
obésité (déficience en GH)
basale
Jeûne
contrôle
acromégalique
1.4.4 la GH: sécrétion pulsatile: sommeil-prise
alimentaire
1.5- Insulin-like growth factor:
IGF1
1.5.1 IGF1: Structure et
production






Protéines facteur de
croissance
Famille IGFs: analogie
structurale
Analogie structurale avec
insuline: réactions
croisées à fortes
concentrations
Production ubiquitaire
Production hépatique:
IGF1 circulante
Synthèse sous contrôle de
la GH
1.5.2 Facteurs Variations
Sécrétion IGF-I
•Age
•Vitesse croissance
Race
Cocker
Beagle
Berger allemand
Taux plasmatiques
moyens IGF-I (ng/mL)
36
87
280
1.5.3 IGF1: transport, les
IGF-BP
Modulateurs de l’action des IGF (disponibilité de la forme libre
bioactive et des réserves circulantes et tissulaires )

6 IGF-BP

Majoritaire : IGF-BP3 (transporte 70 à 95%)
La synthèse-sécrétion de IGF-BP3 dépend de GH
[IGF-BP3] = reflet de [GH]



•
•
•
•
IGF-BP(1 ou 2) contrôlés (-) par insuline.
Régulation physiologique
Pic en fin de puberté
Diminution +++ avec l’âge,
Corrélation IGF-BP(3) avec de GH au cours du vieillissement
Conséquences sur disponibilité locale de IGF-I
1.5.4 IGF1: récepteur et
mode d’action



3 types de récepteurs
pouvant lier IGF1, insuline
et IGF2
Affinités / ligands: D° de
spécificité
Transmembranaire
tétramérique
III Bases physiologiques et exploration de la
fonction somatotrope
III.1 Tests de stimulation
a2 adrénergique:
•
clonidine
HYpothalamus
GHRH
Ghréline
SRIH
+
-
Antéhypophyse
GH
Foie/ Tissus
IGF-1
+
III Bases physiologiques et exploration de la
fonction somatotrope
Tests de double stimulation: glucagon propanolol
Glucagon
Exploration de la fonction somatotrope
dans les retards de croissance par un test
associé de stimulation de la sécrétion
sérique d'hormone de croissance.
Ce test associe l'effet du glucagon sur les
récepteurs alpha-adrénergiques
intervenant dans la sécrétion de GH-RH
l'effet inhibiteur du béta-bloquant sur la
sécrétion de la somatostatine, d'où une
réponse plus importante en hGH. Ce
test de première intention est parmi les
plus performants.
b adrénergique:
antagoniste
propanolol
a2 adrénergique:
x
HYpothalamus
GHRH
Ghréline
SRIH
+
-
+
Antéhypophyse
GH
Foie/ Tissus
IGF-1
III Bases physiologiques et exploration de la
fonction somatotrope
Comparaisosn de différents teste dynamiques de
stimulation de la GH (homme)
IV Physiopathologies
Nanisme
GH
IFG-I
Gigantisme, acromégalie
GH
IGF-I
IV.1 Hypersécrétion


Gigantisme (développement)
Acromégalie (adulte)





Prolifération cartilages articulation: disproportion membres
Prolifération tissus soutien nez, oreilles
Augmentation taille cœur, hypertension
Risques liés au dopage
Causes surproduction GH :





Absence inhibition via somatostatine
Absence rétrocontrôle négatif
Tumeurs hypophysaires
Chienne: polydysendocrinies liées à des traitements avec de
stéroïdes (glucocorticoïdes et/ou progestérone)
Chat: adénomes hypophysaires secrétant rarissime.
Pathologies de la fonction
somatotrope

Acromégalie (tumeur
hypophysaire
secrétante)

Dermatose sensible à
la GH



Jeunes mâles 2-5 ans
GH basse
Diagnostic différentiel:
hypothyroïdie
IV.2 fonction somatotrope et
insuffisance rénale chronique
Insuffisance rénale chronique chez le jeune= retard de
croissance à composante somatotrope
• Principales anomalies:
• Moindre densité des
•
récepteurs à la GH au
niveau des organes cibles
Diminution des taux d’IGF-1
libre (accumulation
d’IGFBPs) ++
GH clairance - IGF1 libre
Résistance à GH (commun à
beaucoup de pathologies
chroniques associées à une
malnutrition)
Insuffisance du rétrocontrôle
hypophysaire en réponse
aux taux bas d’IGF1 libre
IV.3 fonction somatotrope et
vieillissement
Diminution avec âge
Augmentation avec âge
Au bilan : une diminution globale de la
réponse de la fonction à différents stimulus
(effort, hypoglycémie…)
IV.4 fonction somatotrope et
obésité
V Utilisation (frauduleuse) en
élevage
V.1 production laitière
•Administration GH
+
Production lait
•Homme, animaux laboratoire, truie,
vache, brebis, chèvre
•1994: Utilisation
commerciale USA (vaches
laitières)
GH Et Lactation



Augmentation production de l’ordre de 1015% (4-6 kg/j, derniers 80% cycle lactation)
Gain de production fonction du niveau initial
production
Conséquences économiques, bien-être
animal: diminution parturitions, incidence
réduite maladies métaboliques post-partum
V Utilisation (frauduleuse) en
élevage
V.2 dopage cheval de sport
V Utilisation (frauduleuse) en
élevage
V.2 dopage cheval de sport
GH muscle:
via IGF1: prolifération différentiation myoblastes
anabolisme protéique
effet sur métabolisme lipidique
=>Réduction de la masse grasse en faveur de la masse maigre
Hormone recombinante protéique: risque d’immunisation



GH et dopage??????
GH liqueur de Jouvence
GH et amaigrissement