Facteurs de risque du Choc au cours de la Fièvre Dengue

Facteurs de risque du Choc au cours de la Fièvre Dengue Hémorragique
chez des Enfants Vietnamiens.
T Giao, p Odermatt, NT Lan, DQ Ha, HTK Loan, A Degrémont
Résumé.
Afin d’étudier les facteurs de risque du choc au cours de la dengue hémorragique chez
les enfants vietnamiens, une brève étude prospective cas-témoins (de juin à juillet 2001) a
été réalisée dans le service spécialisé dans cette affection à l’Hôpital de Ho Chi Minh
Ville, Vietnam. Les cas (n = 30) étaient tous les enfants hospitalisés pour dengue
hémorragique avec choc. Les témoins (n = 30), etaient des enfants hospitalisés pour fièvre
dengue hémorragique sans choc et d’évolution favorable, et appariés pour les lieu et date
d’hospitalisation. Tous les cas et témoins ont étéc on,firmés par sérologie. Le risque a été
mesurée pour âge, sexe, résidence, délai de prise en charge, niveau socio-économique
familial, prématurité, poids de naissance, état nutritionnel, vaccination anti-JE (encéphalite
japonaise), maladie intercurrente récente, enfin caractère primaire ou secondaire de la
dengue. Cas et témoins ont été comparés en utilisant des tests pour séries appariées. En
analyse bivariée, un seul facteur était associé au choc: la résidence dans les provinces du
Sud hors HCMVille (p = 0,017). En multivariée, le bas niveau socioéconomique ressortait
comme une tendance sans être significatif (p=0,084). Le choc est survenu en moyenne au 4e
jour de la maladie, non influencé par le délai de prise en charge, et en majorité au cours de
dengue secondaire; toutefois, 23% des syndromes de choc sont survenus au cours des
dengues primaires. Un seul décès est survenu parmi les cas (FDH stade OMS III ).
MOTS-CLES : Fièvre dengue avec choc - Facteurs de risque - Enfant - Vietnam.
Introduction
La fièvre dengue (FD), transmise par Aedes aegypti, est très fréquemment observée au
Vietnam, particulièrement chez l’enfant et dans sa forme hémorragique qui peut évoluer
vers un syndrome de choc (fièvre dengue hémorragique avec choc syndrome, FDH/CS).
Celui-ci est caractérisé par une brutale augmentation de la perméabilité vasculaire, et par
des troubles de l’hémostase (thrombocytopénie et coagulopathie). Les 4 virus de la dengue
co-circulent dans la zone intertropicale du sud est asiatique. La FD est endémique au Sud
du Vietnam, avec des poussées épidémiques pendant la saison des pluies (de juin à
novembre) (2,7).
Les diverses épidémies enregistrées ces dernières années ont causé des charges
médicales et économiques énormes pour les pays en voie de développement. Ainsi la fièvre
dengue hémorragique (FDH) constitue-t-elle un des 1ers motifs d’hospitalisation et de
mort infantiles de l’Asie du Sud-Est (1). Au Vietnam, l’incidence de la FDH a augmenté
progressivement depuis 1963. En 1998, 234.866 cas de dengue furent signalés, dont 383
décès provenant majoritairement de 19 provinces du Sud (119.429 malades, 342 décès) (2).
De 1995 à 1999, la FDH a constitué au Sud du Vietnam la 3ème cause d’hospitalisation de
l’enfant après la diarrhée et la grippe et a la première cause de décès (Institut Pasteur de
Ho Chi Minh Ville, données non publiées).
Parmi les facteurs de risque de FDH/CS ont été discutés sans qu’il soit possible de
conclure définitivement, le rôle de l’âge, du sexe, de l’état nutritionnel, du sérotype viral,
du caractère secondaire de l’infection (3,4,5,6).
1
Materiel et Methodes.
Notre étude s’est déroulée au Service de la FDH de l’Hôpital des Enfants Malades No1,
le plus grand hôpital pédiatrique de Hô Chi Minh Ville (HCMV) ( 7 millions d’habitants),
qui reçoit chaque jour plusieurs cas de FDH, évidents ou suspectés, venant des différentes
zones de la ville, mais également des provinces avoisinantes (Figure 1). Ce service a en
charge le diagnostic et le traitement ambulatoire des cas de FDH du degré I, la mise sous
surveillance stricte des cas de degré II et l’hospitalisation des cas de degré III, IV, ou degré
II compliqué (vomissements persistants, douleurs abdominales, syndrome hémorragique,
troubles de la conscience).
Une étude cas-témoins menée de juin à juillet 2001. La population étudiée était constituée
d’enfants âgés de 1 à 15 ans, hospitalisés pour FDH.
Cas et témoins ont été confirmés par sérologie. La prise de sang a été faite après
consentement éclairé verbal des parents. 1,5 ml de sang veineux ont été prélevés à partir du
cinquième jour de la maladie et l’échantillon transporté en totalité au Laboratoire des
Arbovirus de l’Institut de Pasteur de HCMV. Les échantillons y ont été centrifugés,
séparés et congelés (aliqots de 0,6ml de sérum à –70°C) jusqu’au moment de l’examen
sérologique .
Les tests sérologiques (Mac-ELISA et IgG-ELISA), ont été réalisés à l’Institut Pasteur de
HCMV, selon le protocole du CDC (Fort Collins Colorado USA) avec kit-in house. Le test
Mac-ELISA était considéré comme positif lorsque la densité optique (OD) d’IgM était
supérieure au double du cutoff (OD cutoff d’IgM = 2,3 x OD du sérum contrôle négatif). La primoinfection et l’infection secondaire étaient caractérisés frespectivement par un ratio IgM/IgG
supérieur à 1,8 et inférieur à 1,8 (normes du Laboratoire des Arbovirus de l’Institut
Pasteur HCMV).
Un cas était défini comme : un sujet atteint de FDH selon les critères OMS, confirmé par
Mac-ELISA positif, et présentant un choc syndrome (CS).
Ces critères OMS sont rappelés (8) : a) fièvre élevée depuis 2 à 7 jours ; b) tendance
hémorragique (pétéchies, ecchymoses ou purpura, saignement au niveau des muqueuses,
hémorragies digestives, hémorragies aux points de ponction), thrombocytopénie
(<100000/mm3) ; c) signes de fuite plasmatique (hématocrite > de 20% par rapport à la
moyenne pour l’âge, le sexe et la population concernée ou présence d’ épanchements
séreux) ; d) au moins un signe de défaillance circulatoire (pouls rapide et faible, pincement
de la tension différentielle, ≤ 20 mm Hg, peau froide et moite, tension artérielle et pouls
imperceptibles).
Au total, 30 cas répondant à ces critères ont été inclus. Ils se répartissaient en 6 cas de
degré IV, et 24 cas de degré III.
Un témoin était défini comme un sujet atteint de FDH sans choc - c’est à dire sans aucun
signe de défaillance circulatoire (à l’inverse des cas) - et un test Mac-ELISA positif.
Chaque témoin a été apparié à un cas avec un ratio égal à 1 quant aux lieu (service de FDH
de l’Hôpital des Enfants Malades) et date d’hospitalisation (+/- 2j).
Trente témoins de degré II non copmliqué (FDH sans choc) ont été inclus.
Pour tous les cas et les témoins, une fiche d’enquête standardisée a été remplie par le
médecin responsable de l’enquête. Les variables étudiées ont été les suivantes :
-
Sexe et âge des patients répartis en deux groupes, de 1 à 9 ans et de 10 à 15 ans ;
-
lieu de résidence des patients répartis en deux groupes, selon qu’ils résidaient à Hô Chi
HCMV ou dans les provinces avoisinantes ;
2
-
état nutritionnel, apprécié sur le rapport poids/âge exprimé en écart-type de la
population de référence internationale du NCHS (Centre National de Statistiques
Sanitaires). Ont été considérés comme malnutris les enfants dont le rapport poids/âge
était > à - 2 écarts-types ;
-
niveau de scolarisation des parents ;
-
délai de prise en charge thérapeutique, défini comme le temps écoulé entre l’apparition
des premiers symptômes et la prise en charge à l’hôpital. Ce délai a été réparti en deux
groupes : inférieur à quatre jours et supérieur à quatre jours ;
-
niveau socio-économique, évalué en trois niveaux : bas, moyen et élevé, selon un score
basé sur le quartier de résidence, la taille de la fratrie et l’activité professionnelle des
parents ;
-
prématurité et poids de naissance des enfants (2 groupes, < et > 2,5 kg)
-
vaccination contre l’encéphalite japonaise (JE)
-
antécédents d’hospitalisation, maladie grave, malnutrition documentée dans l’année
-
caractère primire secondaire ou l’infection dengue, défini par des critères sérologiques
Tous les cas et les témoins ont fait l’objet d’un examen clinique, d’un suivi du taux
d’hématocrite et plaquettes, et de tests sérologiques. Tous les résultats ont été consignés
sur la fiche d’enquête.
La saisie des données et l’analyse bivariée ont été faites avec le logiciel Epi-Info version
6.04. Les cas et les témoins ont été comparés en utilisant des tests pour séries appariées. Le
risque relatif de choc dans la fièvre dengue hémorragique a été estimé grâce à l’odds ratio
(OR) apparié de Mantel-Haenszel pour séries appariées assorti de son intervalle de
confiance (IC) à 95% (limites exactes de confiance à 95% pour estimation max.
vraiss ? ? ? ) et de sa valeur p (probabilité de l’estimation max. vraiss). Les facteurs pour
lesquels l’IC ne comprenait pas la valeur 1 ont été considérés comme associés à une
augmentation significative du risque de choc.
Les variables associées à une fièvre dengue hémorragique avec choc avec p inférieur à 0,1
dans l’analyse bivariée ont été inclus dans l’analyse multivariée. Cette analyse multivariée
a été faite avec logiciel Stata version 6.
Resultats
Le choc au cours de FDH est survenu pour 80% des cas au 4è ou 5è jour de la maladie
(Figure 2). Le délai de prise en charge thérapeutique était identique dans les deux groupes
avec choc et sans choc et se situait majoritairement au 4e jour de la maladie (Figure 3).
Un seul enfant est décédé (FDH avec choc, stade III de l’OMS) dans le groupe des cas.
Le taux des cas venant de la province / ceux venant de la ville de HCMV était
respectivement de 4 : 1 pour les cas et de 1 : 1 pour les témoins (tableaux 1,3).
Le tableau 1 présente les facteurs de risque étudiés : la résidence dans les provinces du Sud
constituait un facteur de risque (OR = 4 ; IC(95%) = 1,08-22,09 ; p = 0,017).
Le poids de naissance, la prématurité, les antécédents de vaccination contre JE, ne
différaient pas significativement entre cas et témoins.
De même, ni l’âge (60% d’enfants âgés de 1 à 9 ans contre 36,7% dans le groupe des
témoins (différence non significative), ni les antécédent d’hospitalisation (4
hospitalisations pour pneumonie, asthme bronchique, épilepsie, appendicite chez les cas,
aucun chez les témoins) ni le caractère primaire ou secondaire de la dengue (76,7% chez
3
les cas, 63,3% chez les témoins) ne différaient de facon significative entre les deux
groupes.
Les facteurs de risque de la FDH avec choc avec p inférieur à 0,1 dans l’analyse bivariée
étaient l’âge (p = 0,083) et le bas niveau socioéconomique (p = 0,059). Ces deux facteurs de
risque ont été inclus dans l’analyse multivariée.
En analyse multivariée, il n’a pas noté de différence significative entre cas et témoins avec
la limite exacte de confiance à 95%. Cependant , avec la limite exacte de confiance à 90%,
le bas niveau socioéconomique apparaissait comme le facteur le plus important (OR = 2,82 ;
IC(95%) = 0,87-9,18 ; IC(90%) = 1,05-7,59 ; p = 0,084) (tabl. 2).
Discussion
Le risque de choc au cours de la FDH s’observait plus volontiers chez les enfants malades
venus de provinces que chez ceux qui résidaient à Ho Chi Minh Ville, sans que cela soit lié
a un retard d’hospitalisation. La prise en charge précoce et correcte des FDH est en effet
une stratégie essentielle et bien appliquée des programmes nationaux de lutte contre cette
maladie. La différence province- ville pourrait être dûe à une différence entre les types de
virus dengue respectivement en cause dans ces deux types de sites. Il est probable en effet
qu’il existe des variations génétiques de la virulence des virus de la dengue, et des FDH ou
FDH/CS préférentiellement induites par certains variants. Il est possible aussi que ces
mêmes formes soient associées à certaines séquences particulières d’infections successives
à variants hétérologues.
L’âge est un facteur de risque associé à la FDH et au décès. L’âge de prédilection
documenté dans les pays du Sud-Est de l’Asie est la tranche de 5 à 9 ans (3). notre étude
retrouve cette notion avec un risque plus élevé dans la tranche d’âge de 1 à 9 ans par
rapporet à la tranche 10 à 15 ans (Figure 4). La majorité des cas de FDH/SC s’observent
chez les enfants avant 10 ans. Chez les adultes, ces cas sont rares. La plus grande
susceptibilité des enfants pourrait résulter d’une plus grande réactivité vasculaire
(hyperperméabilité capillaire) aux cytokines (9).
Des discussions persistent encore sur le sexe. Dans notre étude, le rapport garçon / fille (1 :
1,14) est le même entre les deux groupes, avec choc et sans choc, peut être dû à la taille
restreinte de notre échantillon. Ailleurs, on observe plutôt une légère sur-représentation
masculine : 1,5 /1 des cas confirmés par la virologie en Indonésie (3). Encore que Halstead
et coll. aient quant à eux montré une prédominance féminine dans les FDH très sévères ou
fatales (III – IV) (10), en émettant l’hypothèse d’une réponse immunologique plus intense
chez les filles avec production supérieure de cytokines.
Notre étude montre également une fréquence supérieure de choc chez les enfants à parents
de niveau socio-économique modeste. Ce phénomène pourrait être d’origine
coportemental : moindre prise de conscience du risque par ces parents, moindre soin
attaché à l’environnement domestique, avec en conséquence une exposition majorée aux
piqures infectantes et des charges virales plus élevées.
Le rôle de la malnutrition n’apparaît pas significatif non plus dans notre étude (7
malnutritions parmi les cas, 5 parmi les témoins). La malnutrition pourrait ne pas
constituer un facteur de risque : dans une étude de 58 cas FDH/CS à Jakarta aucun cas n’a
été observé chez les enfants ayant un critère Harvard ( ? ) < 60% ou une insuffisance
proteino-energétique (réf. ). De même à Cuba, 92,7% des sujets atteints de FDH avaient un
rapport poids / âge et un rapport taille / âge moyens ou au dessus de la moyenne (3). Enfin,
Thiasykorn et coll. (1992) ont également constaté en Thailande sur 125 cas l’absence de
malnutrition parmi les enfants atteins de FDH (5). Il a même été suggéré au contraire que
de bonnes conditions nutritionnelles pourraient accroître le risque de choc par FDH ; les
enfants bien nourris ayant une meilleure réponse immunologique et cytokinique (9).
4
Deux patients avaient reçu la vaccination contre JE parmi nos cas, contre aucun parmi
nos témoins (non significatif). La FDH et l’encéphalite japonaise ont été simultanément
observées dans les provinces du Nord de la Thaïlande et les provinces du Sud du Vietnam.
Aucune étude n’a évalué l’existence d’une relation éventuelle entre les anticorps anti-JE et
la gravité de la FDH. L’hypothèse que la présence de tels anticorps puisse être à l’origine
de formes aggravées de la FD reste à explorer .
Dans notre étude, 76,7% des cas contre 63,3% des témoins correspondaient à des
infections secondaires par virus dengue (différence non significative). Il faut relever a
contrario que 23,3% des cas de FDH/CS semblaient ici correspondre à des primoinfections. Cet élément est en contradicitopn avec les constatations de Halstead et coll.
pour lesquels 85 à 90% des FDH/CS survenaient chez les enfants atteints d’infection
secondaire relevaient dès 1970 en Thaïlande, que (10), une donnée généralement admise
depuis (12). La présence d’anticorps spécifiques à concentration relativement faible
préalablement à une réinfection hétérologue provoquerait une hyperstimulation
immunologie anticorps-dépendante responsable des phénomènes de fuite capilaire
observés dans la FDH/CS (3,4,6).
Toutefois, le niveau de réponse immunitaire ne peut pas être considéré comme
l’unique facteur déterminant de gravité. D’autres éléments interviennent au cours de la
maladie aigue, comme la charge virale, la virulence propre de certains serotypes ou
variants, l’atteinte de certains tissus (hépatite, myocardite) qui doivent être pris en compte
(13). S’agissant du type viral en cause, l’expérience a longtemps semblé faire prévaloir le
type DEN- 2 comme étant le plus fréquemment incriminé dans la FDH/CS lorsuqu’il
survenait après une primo-infection par des virus DEN-1, DEN-3 ou DEN-4 (6). Pendant
les dernières années cependant, il est apparu que les types DEN-3 et DEN-4 étaientà leur
tour plus souvent associés au choc : plus de 70 % des cas de décès et 55% des cas de FDH
étaient associés à ce type viral en Indonésie (14).
Au total, il n’apparaît pas de facon absolument probante ni constante qu’un type particulier
de virus dengue ou qu’une séquence particulière d’infections successives puissent être les
seuls éléments déterminants de la gravité de la FD.
Conclusion
Chez des enfants vietnamiens hospitalisés à HCMV 3 facteurs de risque de développer un
forme de dengue avec choc ont été identifiés sans qu’ils apparaissent très significatifs : a)
la résidence dans les provinces du Sud et plus précisément les régions periurbaines de
HCMV plutôt que la ville elle même ; b) l’age < 10 ans ; c) le bas niveau socioéconomique
des parents, seul élément à persister en analyse multivariée. 3/4 des chocs s’observent au
cours des dengues secondaires, des formes avec choc ayant néanmoins pu survenir au
cours de primo-infection dengue. Ces éléments demandent à être confirmés par des études
à effectifs plus importants et en analyse plus fine, notamment quant à la notion de bas
niveau économique qui reste une donnée assez vague recouvrant probablement une grande
quantité de variables.
5
References
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Rayon, Thailand. American journal of Epidemiology. 1984 ; 120 : 653-659.
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1998, 12-23.
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12) Thein S, Aung M M et al. Risk factors in Dengue Shock Syndrome in Thailand. Am. J Trop Med. Hyg.
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réponse à l’infection par le virus de la dengue : quelles conséquences dans la pathogénie virale? Ann
Biol Clin. 1998 ; 56 : 395-405.
14) Sumarmo, Wuhur H et al. Clinical observations on virologically confirmed fatal dengue infection in
Jakarta, Indonesia. Bulletin of the WHO. 1983 ; 61 : 693-701.
6
Tableau 1. facteurs de risque de choc dans la fièvre dengue hémorragique de l’enfant .
FACTEURS DE RISQUE
CAS (n=30)
(DHF avec choc)
TEMOINS (n=30)
(DHF sans choc)
OR
Résidence
Provinces versus HCM Ville
24 (80%)
15 (50%)
4
1,08-22,09
0,017
Âge 1 à 9 ans vs 10 à 15 ans
18 (60%)
11 (36,7%)
2,17
0,77-6,95
0,083
Sexe Féminin vs masculin
14 (46,7%)
14 (46,7%)
1
0,30-3,34
0,604
bas Niveau de scolarisation des
parents Père
Mère
Prématurité
11 (36,7%)
9 (30%)
1,33
0,41-4,66
0,395
16 (53,3%)
12 (40%)
1,67
0,55-5,58
0,227
1 (3,3%)
0 (0%)
---
---
---
Poids de naissance
<2,5 kg vs ≥2,5 kg
3 (10%)
2 (6,7%)
1,5
0,17-17,96
0,500
Vaccin JE.
2 (6,7%)
0 (0%)
---
---
---
Hospitalisation récente
4 (13,3%)
0 (0%)
---
---
---
Bas Niveau Socio- économique
23 (76,7%)
16 (53,3%)
2,75
0,81-11,84
0,059
7 (23,3%)
5 (16,7%)
1,67
0,32-10,73
0,363
27 (90%)
25 (83,3%)
1,67
0,32-10,73
0,363
23 (76,7%)
19 (63,3%)
2,33
0,53-13,98
0,171
IC 95%
p
Malnutrition
Délai de prise en charg
≥4 j vs < 4 jours
Infection dengue secondaire
Vs primo-infection
Tableau 2. Facteurs de risque de choc : analyse multivariée.
FACTEURS
DE RISQUE
Résidence
Provinces vs HCM Ville
Âge
1 -9 ans vs 10 -15 ans
Bas Niveau Socio -économique
vs moyen
OR
IC(95%)
IC (90%)
p
0,34
0,09-1,27
0,11-1,03
0,110
0,58
0,17-2,02
0,20-1,65
0,398
2,82
0,87-9,18
1,05-7,59
0,084
7
Tableau 3. Résidence et Pévalence du choc au cours de la FDH
HO CHI MINH VILLE /
CAS
TÉMOINS
PROVINCES
(n=30)
(n=30)
TIEN GIANG
11 (36,7%)
4 (13,3%)
BEN TRE
7 (23,3%)
2 (6,7%)
BA RIA VUNG TAU
1 (3,3%)
1 (3,3%)
LONG AN
2 (6,7%)
3 (10%)
0 (0%)
1 (3,3%)
DONG NAI
1 (3,3%)
2 (6,7%)
BINH DUONG
2 (6,7%)
0 (0%)
BINH PHUOC
0 (0%)
1 (3,3%)
AN GIANG
0 (0%)
1 (3,3%)
HO CHI MINH VILLE
6 (20%)
15 (50%)
DONG THAP
Figure 1. Résidence et Pévalence du choc au cours de la FDH
BINH PHUOC
BINH DUONG
DONG THAP (0/1)
DONG NAI (1/2)
LONG AN (2/3)
BA RIA VUNG TAU
AN GIANG (0/1)
BEN TRE
HO CHI MINH VILLE
TIEN GIANG (11/4)
Légende (Nombre de cas / Nombre de témoins)
8
Figure 2
Début choc de fièvre dengue hémorragique visà-vis début la maladie
60%
53,30%
50%
40%
26,70%
30%
20%
10%
6,70%
10%
0%
3,30%
0%
3e j
4e j
5e j
6e j
7e j
8e j
Figure 3
Délai de l'admission à l'hôpital
60%
40%
Cas
Témoins
20%
0%
2e j
3e j
4e j
5e j
6e j
Figure 4
Distribution des cas-témoins selon le lieu de résidence
et les groupes d'âge
80%
24
70%
19
18
60%
50%
15
15
40%
11
12
Cas
Témoins
30%
6
20%
10%
0%
Provinces
Ho Chi
Minh Ville
1 - 9 ans
10 - 15
ans
9