tumeur de la thyroide

Tumeur de la Thyroïde
Lina BEJJANI
Présentation Service de Pathologie Fevrier 2008
HOTEL-DIEU DE FRANCE
Plan
• Généralités
• Cas clinique
• Revue de la littérature
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Généralités
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Rappel Anatomo-Physiologique (1)
• La glande thyroïde est:
– Une glande endocrine, lobulée.
– Située dans la région cervicale devant
les cordes vocales et le larynx, en
avant de la partie supérieure de la
trachée.
– Composée de 2 lobes (D et G, de 4cm
L et 1à2cm l chacun) reliés par un
isthme (lobe médian ou pyramidal).
– La plus volumineuse des glandes
endocrines et pèse environ 30g.
– En Contact avec l’axe laryngo-trachéal
-> solidaire lors des mouvements de
déglutition.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Rappel Anatomo-Physiologique (2)
La glande thyroïde produit deux types d'hormones
• la triiodothyronine (T3) et la thyroxine
(tétraiodothyronine, T4)
• La calcitonine est une hormone
polypeptidique.
• Secrétées, emmagasinées et libérées
directement dans le sang.
• Régule, avec l'hormone
parathyroïdienne, les taux de Ca
sanguin:
• T3 et T4influent sur pratiquement toutes
les cellules de l'organisme et
contribuent à réguler le métabolisme.
• Ainsi, cette glande produit des
hormones essentielles à différentes
fonctions de l’organisme:
– la régulation thermique,
– la régulation partielle de la fréquence
cardiaque,
– le développement du système nerveux…
• Sécrétions régulées par TSH
(Antéhypophyse)
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
–
 le taux de Ca sanguin en inhibant la
résorption osseuse ostéoclastique et en
stimulant l'activité ostéoblastique.
• Sécrétion dépend uniquement du taux
de Ca sanguin et non pas des taux
d'hormones hypophysaires ou
parathyroïdiennes.
Rappel Histologique (1)
• La thyroïde est entourée par une
capsule externe de tissu conjonctif
lâche et par une capsule interne
fibroélastique.
• De la capsule interne partent de
fins septa fibreux:
– divisent la glande en lobules
– support de la riche vascularisation sanguine,
des lymphatiques et des nerfs.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Rappel Histologique (2)
• Les unités fonctionnelles de la
thyroïde sont les follicules
thyroïdiens:
– Structures sphériques composées d‘1 seule
couche de cellules épithéliales cubiques
(responsable de la synthèse et de la sécrétion
de T3 et T4) limitées par une membrane
basale.
– De taille variable.
– Contiennent un matériel colloïde homogène:
•
•
colloïde ou thyroglobuline
forme de stockage des hormones
thyroïdiennes avant leur sécrétion.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Follicule
Rappel Histologique (3)
• Dans la glande thyroïde active:
– les follicules sont petits et la quantité de
colloïde 
– les cellules de revêtement sont hautes,
cubiques, reflet d'une synthèse et d'une
sécrétion hormonale actives.
– Des espaces claires sont perçus au pole
apical des cellules, les vacuoles de
résorption.
• Dans la glande thyroïde peu active:
– Les follicules sont distendus par la colloïde
stockée
– Les cellules du revêtement sont aplaties
contre la membrane basale.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Vacuole de resorption
Colloide
Revetement cubique
Rappel Histologique (4)
• On trouve également un autre type
de cellules sécrétrices dans la
thyroïde, appelées cellules
parafolliculaires ou cellules C
(claires):
– Isolées parmi les cellules folliculaires, soit
sous forme de petits amas dans les espaces
interfolliculaires.
– Synthétisent et sécrètent la calcitonine en
réponse directe à une élévation du taux de Ca
sanguin.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Cellule C
Parafolliculaire
Les tumeurs de la thyroïde
• Les cancers différencies de la thyroïde :
– Vésiculaire ou folliculaire: 20% des tumeurs thyroïdiennes
– Papillaire: 70% des tumeurs thyroïdiennes
-> le meilleur pronostic
• Les cancers anaplasiques de la thyroïde : 5 a 15% des tumeurs
thyroïdiennes
-> le pire pronostic
• Le cancer médullaire de la thyroïde : 5 a 8% des tumeurs thyroïdiennes
• Les tumeurs rares de la thyroïde:
– lymphomes : 2 à 3 % des tumeurs thyroïdiennes.
– Cancers secondaires
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Cas clinique
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Motif
• Patient age de 63 ans admis pour prise en charge d’une
masse médiastinale suspecte.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
ATCD et FDR
• ATCD
– médicaux : RAS
– chirurgicaux : hemorroidectomie depuis 10 ans
• FDR:
–
–
–
–
Ancien tabagique
HTA Diabète Dyslipidemie -
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Histoire (1)
• Depuis 1 an:
– bouffées de chaleur (flush)
– perturbations abdominales (selles molles)
– aggravation progressive (1/mois…1/smn…/1/jr)
• Bilan sanguin, y compris un dosage de CEA: élevé (aux alentours
de 120).
Pris en charge par un médecin
– Examen physique sans particularité
• -> Bilan sanguin complet (suspicion de sd carcinoïde: recherche
de T. Neuroendocrine)
– bilan thyroïdien (N)
– urines des 24h :
•
•
5HIAA : 5 hydroxyindoleacetic acid (N),
adre/metanephrine (N).
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Histoire (2)
• Repas baryte (pr perturbations digestives) :
– ulcère duodénal -> traite sans amélioration
– hernie hiatale.
-> Colonoscopie : (N)
• Scan thoracique car sensation de dyspnée :
– N a part une masse thyroïdienne.
-> Echo thyroïdienne :
– nodule du lobe inférieur Droit de la thyroïde.
-> Scintigraphie :
– nodule froid du LID de la thyroïde.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Histoire (3)
A l’HDF:
Avis oncologue : nodule thyroïdien = découverte fortuite
-> S’acharner a retrouver une T. carcinoïde: appendice,
iléon…(sd carcinoïde le plus svt cause par une T. carcinoïde
parmi toutes les TNE ?)
• AngioIRM abdo-pelv:
– appendice, foie, grêle : N
• Redosage de la 5HIAA : N
-> Prescription d’un Tt symptomatique a base de
Sandostatine.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Histoire (4)
Le patient n’est toujours pas convaincu -> il
consulte un autre médecin
• Pet scan corps entier:
– Multiples foyers hyper métaboliques d’intensité moyenne au niveau de la
région para trachéale D et hilaire pulmonaire D d’allure non spécifique
(inflammatoire, infectieuse ou néoplasique).
– Cet aspect est a confronter a une étude histologique pour déterminer l’origine
de ces foyers.
– Absence d’autre anomalie sur le reste du corps.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Histoire (5)
Le patient revient à l’HDF
• Scan cervico-thoraco-abdominal (64 barrettes) :
– Masse médiastinale droite au dessus de la crosse aortique et en dedans des
vx du cou, polylobée, et descend jusqu'à hauteur du tronc veineux brachiocéphalique gauche.
– Elle ne s’associe pas a d’autres adénomégalies médiastinales.
– Il n’existe pas d’épanchement pleuro-parenchymateux ni pleuropéricardiques.
– La masse peut être en continuité ou pas avec la thyroïde qui est d’aspect et
de taille normal mais avec un lobe inf droit plongeant).
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Histoire (6)
• Admission a l’HDF pour médiastinoscopie + biopsies de la
masse médiastinale
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (1)
• Extemporané :
– Prolifération tumorale maligne
épithéliale a typer en routine: T. NE,
thymome…?
– Architecture:
•
•
amas de petites cellules qui
paraissent régulières
stroma richement vascularisé.
– En s’approchant:
•
•
•
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Cellules de taille moyenne
Haut rapport nucleo-cytoplasmique
Noyaux hyperchromatiques –
anisonucleose – vacuoles
intranucléaires
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (2)
• En routine:
– Structures ganglionnaires en grde
partie détruite et remplacées par une
prolifération carcinomateuse
– Nappes de cellules de taille moyenne
– Stroma très peu abondant, richement
vascularisé
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Architecture
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Stroma Hypervascularisé
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (3)
–
–
–
–
–
Rapport nucleocytoplasmique élevé
Anisonucleose
Débris cellulaires nécrotiques
Qlq mitoses
De très nombreuses vacuoles
intranucléaires.
– Prolifération déborde la capsule ggl et
infiltre qlq alvéoles pulm.
 Aspect de cellules régulières, en amas,
et a chromatine en sel et poivre évoque
une T. neuroendocrine.
Débris cellulaires nécrotiques
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Mitose
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Vacuoles Intranucléaires
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (4)
• Colorations spéciales:
– PAS (qlq vacuoles intranucléaires positives)
– Bleu alcian
 AdenoK éliminé
Anapath (5)
• IH:
– Pancytokeratine (CKC), Cytokeratine 7 (CK7) : +
– Chromogranine A :+
– Synaptophysine: +
– CD56: +
– TTF 1 (thyroid transcription factor): +
– Expression intense et diffuse de la calcitonine et de l’ACE
CKC
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
CHROMOGRANINE A
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
SYNAPTOPHYSINE
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
CD56
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
TTF-1
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
CALCITONINE
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
CEA
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (6)
• Diagnostic:
– Infiltration par un carcinome neuroendocrine moyennement différencie.
• Commentaires:
– IH:
• CEA +
• caclit +
 en faveur d’un CMT
CAT (1)
• Devant ce tableau, une thyroïdectomie élargie avec curage
cervical bilatéral et sternotomie pr curage médiastinal a été
programmée.
• Un bilan complet a été refait en intra hospitalier a la lumière
des résultats :
–
–
–
–
–
–
FNS : N
Bilan hépatique: N
Bilan thyroïdien : N
Bilan rénal: N
CA19-9 :N
Urines 24h
• 5HIAA et VMA : N
– CEA= 127 (N<3.40 ng/ml)
– Calcitonine = 1543 (N<13 pg/ml)
CAT (2)
• Patient opéré.
• A l’extemporané:
– Confirmation du diagnostic de CMT
CAT (3)
• PLAN:
– Confirmation du diagnostic de carcinome médullaire a l’anapath (routine)
– Patient référé a un oncologue
– Surveillance:
• calcitonine
• CEA
• imagerie.
– Screening génétique ?
Carcinome médullaire de la thyroïde:
REVUE DE LA LITTERATURE
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Introduction
• Le CMT est une tumeur neuroendocrine des cellules
Parafolliculaires ou cellules C de la glande thyroïde, se
situant au niveau du tiers moyen de la glande.
• 5 à 8% des cancers thyroïdiens.
• Une de ses caractéristiques: Production de calcitonine.
• Synonymes:
– Carcinome Solide à stroma amyloïde
– Carcinome à cellules C
– Carcinome Neuroendocrine de la thyroïde
• Le plus souvent sporadique, parfois dans le cadre du
syndrome MEN2.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Présentation Clinique (1)
CMT sporadique:
• 80% des CMT
• Age de prédilection: 50 à 60 ans
• Légère prépondérance féminine
• Présentation: le plus souvent nodule solitaire de la thyroïde
• Diagnostic:
– Cytoponction (fiable a 80%, fiabilité  par l’immunohistochimie)
– Rarement diagnostique par la présence de calcifications denses a la Rx de la partie
antérieur cou
• Souvent, présence de métastases au moment du DG:
– 50%: ADP cervical cliniquement décelable
– 15%: Signe de compressions aerodigestives ou d’invasions: dysphagie, dysphonie…
– 5%: métastases à distance
• Signes systémiques:
– Secrétions hormonales par la tumeur (calcitonine, serotonine…)
– Diarrhée, bouffées de chaleur
– Parfois, syndrome paranéoplasique (Cushing’s Sd: sécrétion d’ACTH par la tumeur)
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Présentation Clinique (2)
Calcitonine Sérique:
• Taux élevés non spécifiques du CMT, même en présence
d’un nodule thyroïdien (peut être associe à d’autres
pathologies thyroïdiennes)
• En présence de nodule avec suspicion de malignite a la
cytoponction, une hypercalcitoninemie est hautement
predictive d’un CMT (depistage):
– >100
– <25
-> Thyroïdectomie
-> Surveillance: echo, calcitoninemie
• Taux N: n’élimine pas CMT (des cas de CMT métastatique
avec calcitoninemie N ont été décrits).
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Présentation Clinique (3)
CMT héréditaire:
• Dans le cadre de MEN2: autosomal dominant – mutations
germinales du RET proto-oncogène
– MEN2A: CMT, Phéochromocytome, hyperPTH (pénétrance 100%,
adolescence)
– MEN2B: CMT, pheo (enfance, plus agressif que MEN2A)
– CMTF: CMT isolé (age de prédilection 50 ans)
• Dépistage précoce chez sujets à risque:
hypercalcitoninémie 1 minute post injection Ca IV,
pentagastrine (>2 x N établie pour ce test de stimulation).
Annuellement a partir de l’age de 5 ans.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Présentation Clinique (4)
• Dépistage génétique:
– a remplacé le test de stimulation
– Diagnostique précoce et thyroïdectomie préventive -> meilleur survie (
incidence métastases Ganglionnaires,  récurrence,  potentiel de guérison)
– Les exons connus à ce jour et mis en cause:
• MEN2A: 10, 11, 12, 13, 14
• MEN2B: 15, 16
• CMTF: 8,11, 13, 14, 15
• Le dg des formes sporadiques de MTC est un dg
d’élimination :
– Absence de contexte familial
– Absence de mutation de l’oncogène RET sur les 7 exons examines connus a
ce jour
– Absence de pathologies associées s’intégrant dans le synd MEN2
– Caractère strictement unilat du CMT
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Évaluation clinique et staging (1)
• Diagnostique: cytoponction
• Bilan d’extension
– Echo ou scan cervical +++ (ADP cervical + relation de la tumeur avec le
compartiment aerodigestif)
– Rx thorax: recherche de métastases pulmonaires et des ganglions
mediastinaux
– Éventuellement CT scan thoracique si lésions suspectes a la Rx
– CT scan abdo
– IRM à la recherche de métastases osseuses
• Étant donne la possibilité de MEN2 chez tt patient ayant un
CMT (même apparemment sporadique), en pre-op:
• Calcémie (R/O hyperPTH)
• Urines 24h: metanephrine, norepinephrine, epinephrine (R/O pheo et éviter pic
hypertensif en pre-op)
! Pas d’imagerie de la surrénale sauf si évidence bio de pheo
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Évaluation clinique et staging (2)
• Rôle du dosage de la calcitoninemie:
– Corrélation avec la taille de la tumeur.
– Comparer les valeurs en pre et post op.
– Facteur pronostic :
• persistance de taux élevés signe une maladie résiduelle (métastases occultes)
• Une re signe une récurrence de la maladie
• Dosage CEA:
– Taux élevés en pre-op = facteur de mauvais pronostic
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Évaluation clinique et staging (3)
• Métastases précoces surtt aux ggl cervicaux.
• 20% de métastases a distance en pre-op dans les CMT
palpables
• Metastases hematogenes
– Foie
– Poumons
– Occasionnellement cerveau ou moelle osseuse
! Les microcarcinomes (<1 cm de diam peuvent aussi
s’associer a des micrométastases)
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Évaluation clinique et staging (4)
Classification pTNM adoptée par l’Union Nationale Contre le Cancer (UICC)
et l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), basée sur:
–
–
–
–
taille de la tumeur
Invasion extrathyroidienne
Métastases ggl loco-reg
Métastases a distance
• Stade I: Mortalité 0%
– CMT <2 cm de diam localisée a la thyroïde
• Stade II: Mortalité 13%
–
CMT de taille < 2 cm et >4 cm, localisée a la thyroïde
• Stade III: Mortalité 56%
–
CMT > 4 cm, ou invasion lymphatique, ou micro invasion extrathyroidienne, indépendamment de la
taille de la tumeur
• Stade IV: Mortalité 100%
–
métastase a distance, ou extension macroscopique aux tissus extrathyroidiens.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (1)
• Les cellules C prennent naissance dans la crête neural
embryonique  CMT partage des critères cliniques et
histologiques d’autres tumeurs neuroendocrines: carcinoïde…
• Aspect macroscopique:
–
–
–
–
–
Tumeur ferme
Grisâtre a blanchâtre
Bien limitée
Le plus souvent non encapsulée
Tailles variables
! Diam < 1cm : MICROCARCINOME
– Les tumeurs sporadiques sont généralement unilatérales alors que les tumeurs
héréditaires sont multiples et bilaterales.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (2)
• Cytopathologie:
– Typiquement hypercellulaire, Cellules peu cohésives
– Morphologie variable: polygonale, bipolaire, fusiforme…
– Noyaux typiquement hyper chromatiques avec chromatine granuleuse –
degrés modérés d’anisonucleose
– Des cellules tumorales géantes multinucléées st souvent retrouvées (ny
excentriques -> apparence de plasmocytes)
– Granules cytoplasmique proéminentes a la préparation de Romanowsky.
– Dépôts amyloïdes 50 – 70 % des cas:
• Vert fonce a la coloration de Papanicolaou
• Biréfringence au rouge congo (vert pomme)
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath(3)
• Histopathologie:
– Aspects variables (taille, localisation…)
– Architecture lobulaire ou en travées
– Caractéristiques: nids, travées de cellules rondes, polygonales ou fusiformes
séparées par un stroma richement vascularisé + collagène + amyloïde.
– Les noyaux sont arrondis et réguliers avec une chromatine granuleuse – les
nucléoles st invisibles, présents ou proéminents – les mitoses st presque
absentes.
– Le cytoplasme est granulaire, éosinophile a amphophile, a contours mal
limites.
– Zones de nécrose et d’hémorragie non fréquentes (uniquement dans les
tumeurs de grandes tailles)
– Parfois présence de calcospherite (psammome) : non spe
– Parfois présence d’infiltrats lymphocytaires
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Dépôts Amyloïdes
Anapath (4)
• Immunohistochimie:
– Calcitonine: +  SPE!
– CEA: + le plus svt (ds le cadre des TNE, oriente plutôt vers un CMT)
– Typiquement + avec une variété de marqueurs neuroendocrines:
• Chromogranine A
• Synaptophysin
– TTF-1 :+
– Kératines de BPM: +
– Variété de substances neuroendocrines: sérotonine ….
• Cytometrie en flux:
– MIB-1 (Ki-67) : normalement bas
• ME:
– Granules sécrétrices:
• Type I
• Type II : plus denses
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (5)
• Variantes du CMT:
– Papillaire ou pseudopapillaire (vraie papilles ou pseudopapilles dues une
fragmentation tissulaire)
– Glandulaire (tubulaire ou folliculaire)
– Cellules géantes
– Cellules oncocytaires, etc.….
• Diagnostics différentiels:
! Le dg de CMT doit être considéré ds toute tumeur thyroïdienne présentant
des atypies
– Tumeurs oncocytaires
– Metastases thyroïdiennes de tumeurs neuroendocrines, etc.…
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Anapath (6)
! Les cancers médullaires métastatiques aux ggl lymphatiques sans preuve de
tumeur thyroïdienne primitive prettent a confusion avec:
• un carcinome neuroendocrine métastatique, etc.…
en faveur du CMT:
• Septa fibrovasc
• Absence de nécrose étendue
• IH + pour la calcitonine, CEA et Kératine BPM
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Variante Pseudopapillaire
Traitement (1)
• Prise en charge et investigations pre-op
• Thyroïdectomie totale + résection des métastases
locoregionales = le seul traitement curatif du CMT:
– Thyroïdectomie totale car 30% des formes sporadiques et ttes les formes
héréditaire st bilat
!
CMT = tumeur chimio-résistante
• Pour les patients avec maladie résiduelle ou récurrente
après le Tt curatif, ou présentant des métastases a distance:
la meilleur prise en charge reste mal définie (chir, RadioTt,
chimioTt)
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Traitement (2)
• MANAGEMENT POST OP
– ! Lésion du nerf récurent ou nerfs laryngés sup
• Tt par thyroxine (T4) a débuter immédiatement après l’op
• Calcitonine sérique et CEA: dosage tous les 6 mois pr
détecter la présence d’une éventuelle maladie résiduelle:
– CEA et calcitonine sérique N  guérison biologique  meilleur Pc
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Traitement (3)
• Timing du dosage:
–  calcitonine peut se faire lentement
– Nadir non atteint avant qlq mois
– Hypercalcitoninemie a > 6 mois post-op = probable évidence de maladie
résiduelle.
• Suivi:
– Examens physiques répétés
– Dosages CEA – calcit
– imagerie
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Traitement (4)
• Maladie résiduelle:
– Hypercalcitoninemie persistante
– Mauvais pronostic
– Évaluation physique + Série d’examen complémentaires:
• Echo cou, CT scan thoraco abdominal (car parfois calcitonine très élevée sans
évidence de tumeur mediastinale -> métastase hépatique), cytoponction ggl cervic.
– PET scan si calcitonine > 500 - 1000 pg/ml
– Tt chirurgical (techniques de microdissection pr extraire tous les ggl et ts les
tissus paragglionaires du cou et du médiastin)
! Attention aux patients qui ont des métastases a distance et chez lesquels
cette technique serait inappropriée.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Traitement (5)
• Radiothérapie:
– Recommandée en post-op en cas d’extension extrathyroidienne ou métastases ggl non
resequée (absence de curage)
– Typiquement, régime de 40 Gy (4000 rads) administre en 20 fractions, au niveau du cou
et du médiastin sup, en 4 semaines
– booster de 10 Gy (1000 rads) en 5 fractions au niveau du lit thyroïdien
diminution incidence de récurrence et prolonge la survie en cas
de maladie résiduelle
• Radiothérapie recommande en cas de métastases osseuses
dlreuses = Tt palliatif.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
Pronostic
• Age au moment du diag
– Meilleur survie si <40 ans
• CMT sporadique et hered. Ont le même pronostic
– ! MEN2B: sujets a une plus grde invasion ->mvs Pc
• Faible réactivité a la calcitonine: mvs Pc
• Réactivité au CEA avec absence ou faible réactivité a la
calcitonine: mvs Pc
• Microcarcinome: meilleur Pc
• Diag précoce ds formes familiales: meilleur pc car prise en
charge précoce
• Mutation du codon 634: associée a un risque plus élevé de
récurrence et de métastases.
Carcinome Médullaire de la Thyroïde
MERCI
Carcinome Médullaire de la Thyroïde