Mosaïcisme et Chimérisme chez le Chat domestique

Mosaïcisme et Chimérisme chez le Chat domestique
Thèse pour le Doctorat Vétérinaire
Par
Ambre JARAUD-DARNAULT
Sélection des paragraphes et résumés réalisés par le Dr Pascal Pasquini Di Barbieri
Président : M.
Professeur à la Faculté de Médecine de CRÉTEIL
Membres
Directeur : Mme Marie ABITBOL
Maître de conférences à l'ENVA
Assesseur : M. Philippe BOSSE
Professeur à l'ENVA
En génétique, et d'après Le Larousse, une chimère est un organisme constitué de deux, ou plus
rarement de plusieurs variétés de cellules ayant des origines génétiques différentes.
Le mosaïcisme, c'est lorsque cohabitent au sein d'un individu des cellules aux contenus génétiques différents
mais issues d'un seul zygote (cellule issue de la fécondation d'un ovule par un spermatozoïde).
Ainsi, une chimère est issue de plusieurs zygotes alors qu’une mosaïque n’est issue que d’un seul zygote.
Normalement, chaque individu possède un matériel génétique unique (à l’exception des jumeaux vrais, issus
de la scission précoce d'un zygote) et identique dans chaque cellule.Chez les chimères et les mosaïques, il
existe plusieurs populations cellulaires qui se distinguent par leur matériel génétique différent.
Le but de cette étude est d'expliquer les mécanismes particuliers qui permettent l'apparition de chats
chimères ou de chats mosaïques.
I Généralités sur la génétique du Chat.
1 Généralités.
Le Chat est un Mammifère qui possède 38 chromosomes, qui vont par paires (19 paires, donc) triées
par taille et par type lorsqu'on réalise un caryotype
Il y a 18 paires d'autosomes et une paire de chromosomes sexuels, XX pour la femelle, XY pour le mâle.
Cette dernière paire est appelée gonosome.
Dans chaque paire de chromosomes, un chromosome provient de la mère, un chromosome provient du père.
L’étude du caryotype permet de détecter des anomalies chromosomiques : on parle de monosomie lorsqu'il
manque un chromosome et de polysomie lorsqu'il y a des chromosomes surnuméraires.
Une cellule qui contient un nombre anormal de chromosome est dite aneuploïde.
Les aneuploïdies les plus étudiées chez le Chat sont celles qui concernent les chromosomes sexuels, car elles
sont généralement responsables de trouble de la reproduction chez les individus qui en sont atteints.
Chaque chromosome est constitué d’ADN (acide désoxyribonucléique) et comporte des unités de structure et
de fonction appelés gènes (de façon simplifiée, un gène est une séquence d’ADN qui va permettre la
synthèse d’une protéine). Chaque gène possède un emplacement exact et invariable sur un chromosome. Cet
emplacement est appelé le locus du gène.
Un même gène peut se rencontrer sous différentes formes que l’on appelle les allèles du gène. Ces variations
sont à la base des différences qui existent entre les individus.
Les chromosomes maternel et paternel d’une même paire portent les mêmes gènes mais pas forcément les
mêmes allèles. Ainsi un individu peut posséder 2 allèles différents du même gène. On qualifie d’homozygote
un individu possédant le même allèle sur le chromosome d’origine paternelle et sur le chromosome d’origine
maternelle, et d’hétérozygote un individu possédant 2 allèles différents.
On appelle génotype la combinaison des allèles de tous les gènes d’un individu. On appelle phénotype
l’aspect actuel de l’individu, qui résulte de l’expression de son patrimoine génétique, donc de l’expression de
son génotype.

De façon générale, lorsqu’un individu possède 2 allèles différents, seule l’expression de l’allèle dominant
est visible. L’autre allèle (dont l’expression reste invisible) est alors appelé récessif.
Causes des anomalies caryotypiques.
a La non disjonction des chromosomes sexuels lors de la méiose
Par méiose, les cellules germinales diploïdes (à 2n chromosomes) produisent des gamètes haploïdes (à n
chromosomes). Chacun reçoit la moitié du patrimoine génétique. Si les chromosomes sexuels restent
"collés", un gamète sera disomique (de "di"=2) (XX, XY, ou YY) et le second asomique (de "a" privatif)
c'est à dire dépourvu de chromosome sexuel. Lors de la fécondation avec un gamète normal (portant soit X
soit Y), le zygote sera aneuploïde car soit trisomique ("tri"=3) : XXX, XXY, XYY, soit monosomique
("mono"=1) : Xo (les cellules Yo ne sont pas viables).
b Fusion du deuxième globule polaire avec le zygote ou une cellule du blastomère.
Les cellules germinales produisent des ovogonies ou des spermatogonies qui par mitose (le nombre de
chromosomes est inchangé) donnent des ovocytes ou des spermatocytes qui par méiose produisent des
ovules ou des spermatozoïdes.
Chez le mâle, une cellule germinales produit quatre spermatozoïdes, mais chez la femelle seul un ovule est
produit, les autres cellules, haploïdes, au nombre de deux ou trois, appelées globules polaires sont
normalement expulsées.
Les premières cellules issues de la division par mitose du zygote sont appelées blastomères.
Une fusion anormale du deuxième globule polaire avec le zygote aboutit à une trisomie 3n (2n+n), et avec
une cellule du blastomère à une mosaïque 2n (pour les cellules issues de blastomères normaux) /3n (pour la
descendance de la fusion anormale).
c Dispermie.
La dispermie est la fécondation d'un ovule par deux spermatozoïdes : le zygote est donc triploïde.
Son devenir est variable (d'après Ian Valerievitch Golubovsky, les zygotes 3n issus de la fusion avec le
second globule polaire évoluent de même).
Lors de la prophase de la mitose, la chromatine s'agrège en chromosomes distincts, qui sont dupliqués en
deux chromatines sœurs reliées par un centromère. Les chromatines se séparent puis lors de l'anaphase,
migrent chacun vers un pôle de la cellule grâce aux microtubules, c'est le fuseau bipolaire.
Si la cellule produit une fuseau tripolaire, alors il y a stabilisation possible et formation d'un embryon
3n (25 % des cas). Certaines cellules peuvent évoluer en 2n, d'où la formation de populations cellulaires
mixploïdes 2n/3n.
Expulsion d'un génome haploïde pendant la métaphase de la première mitose, ce qui aboutirait à la
constitution de blastomères diploïdes (2n), de mosaïques 2n/3n, de mosaïques 1n/2n, voire de mosaïques
2n/2n (14 à 32 % des cas).
Formation d'un fuseau tripolaire avec répartition anarchique de chromosomes (de 50 à 60 % des cas),
aboutissant à des morts cellulaires ou à la survie occasionnelle d'individus trisomiques.
d Non disjonction des chromatides sexuels lors d'une mitose.
Si ce processus apparaît chez un mâle XY, les cellules résultantes seront XXY et Yo (non viable). Par mitoses
successives, l'individu sera une mosaïque 38XY/39XXY. La proportion de chaque lignée sera fonction de la
précocité de l'apparition de cette erreur.
e Un retard à l'anaphase lors d'une mitose.
Lors de migration trop lente, les chromosomes retardataires ne seront pas inclus dans une cellule fille et
seront détruits par le cytoplasme. Si ce retard concerne les chromosomes sexuels, la cellule fille sera Xo;
l'individu sera mosaïque, XX/Xo pour une femelle, XY/Xo pour un mâle.
Pour un individu trisomique 2n+1, on peut obtenir un individu mosaïque 2n/2n+1.
f La fusion d'au moins deux populations cellulaires dont la composition en chromosomes sexuels est
différente.
Cet individu présentera alors deux caryotypes différents.
Si les cellules fusionnées proviennent d'un même zygote, il s'agit d'une mosaïque ; si les cellules fusionnées
proviennent de deux ou plusieurs zygotes, il s'agit d'une chimère

Les anomalies caryotypiques les plus fréquentes.
a Syndrome de Klinefelter 38XY/39XXY ou 38XX/39 XXY.
Ce sont des individus mosaïques, dont l'aspect (phénotype) mâle ou femelle et le degré de stérilité dépendent
des régions anatomiques touchées par cette anormalité.
Le syndrome de Klinefelter est retrouvé en majorité chez les mâles tricolores.
b Syndrome Triple X 39XXX.
Ces individus sont de phénotype femelle mais stérile.
c Syndrome de Turner 37Xo.
Ce sont des individus femelles, souvent plus petits que la normale, mais stériles du fait d'un hypo-
développement de l'appareil génital.
d Syndrome de Turner en mosaïque 38XX/37Xo.
Le phénotype et la stérilité dépent des régions anatomiques affectées par la monosomie.
e Autres anomalies caryotypiques 38XY/38XX.
Le phénotype et la stérilité de tels individus dépendant de la répartition des cellules XX et XY, notamment au
niveau de l'appareil génital.
D'autres anomalies polysomiques très rares ont été observées, comme des individus présentant des
tétrasomies des chromosomes sexuels (XXXX , XXXY), possibles lorsque le zygote est issu de la
fécondation de gamètes anormaux ou d'une éventuelle dispermie.
2 Le génome du Chat.
Le génome (ensemble du matériel génétique) d'un Chat Abyssin a été séquencé (décodé) en 2007
par le National Human Genome Rersearch Institute. 20285 gènes ont été identifiés, mais il subsiste encore de
nombreuses zones manquantes et des portions importantes d'ADN n'ont pas encore été associées aux
chromosomes correspondants.
A ce jour, 318 caractères d’intérêts et maladies héréditaires ont étés identifiés chez le Chat, dont au moins 82
sont à transmission simple (un seul gène en cause).
3 Génétique de la couleur de la robe chez le Chat.
La pigmentation des poils et de la peau est assurée par les mélanocytes (cellules pigmentaires spécialisées),
qui possèdent des organites intracellulaires appelés mélanosomes qui synthétisent des pigments bruns à noirs
(appelés eumélanines) et des pigments clairs, jaunes à rouge (appelés phéomélanines). Les mélanosomes
chargés de pigments sont transférés des mélanocytes aux kératocytes, cellules qui forment la peau et le poil.
Ainsi peau et poils sont colorés.
Principaux gènes régissant la couleur de la robe chez le Chat.
Chez le Chat, le locus Brown (B) détermine la couleur foncée; trois allèles B (black), b (brown) et
bl (brown light) déterminent respectivement les couleurs noir, chocolat et cannelle
Le locus Agouti (A) en modifiant les proportions d'eumélanines et de phéomélanines dans le poil, détermine
la présence ou l'absence de poils agoutis dans les robes. Si des poils agoutis sont présents, le chat est dit
tabby. S’il n’y a pas de poils agoutis (que des poils unis), le chat est dit uni (ou solid ou self en anglais).
Le locus Orange (O) apporte le roux.
Dilution de la couleur de base.
L’expression de ces gènes peut être modifiée par le gène situé sur le locus de Dilution (D). Le gène
sauvage (pas de dilution) est dominant; son allèle qui apporte la dilution est nommé d et un individu "dilué"
est obligatoirement homozygote d/d (un "non-dilué" est D/D ou D/d).
Ainsi les couleurs noire, chocolat, cannelle, et rousse par dilution donnent respectivement le bleu, le lilas, le
faon et le crème
Marques blanches :

Le locus Agouti détermine si le poil est agouti (couleur de base composé de phéomélanine avec alternance de
bandes noires) ou non agouti (poil uni).
Les loci Tabby (Ta) ou Ticked (Ti) déterminent le type des patrons des robes agoutis (tiquetée, classique ou
tigrée).
La présence de taches blanches dans la robe est déterminé par le locus White spotting (S) qui induit la
formation de panachures.L’allèle responsable des tâches blanches est dominant.
Cas particulier du locus Orange (O) lié au chromosome X.
Un caractère muté porté par le chromosome X peut être transmis sur un mode dominant ou récessif chez les
femelles, alors que la question ne se pose pas chez le mâle qui ne possède qu'un seul X (dans le cas de
caryotypes normaux).
Le caractère muté est donc plus fréquemment exprimé chez le mâle que chez la femelle qui doit être
obligatoirement homozygote. Autre conséquence, le mâle ne transmet ce caractère qu'à ses filles. Pour qu'une
fille soit atteinte, son père est forcement atteint et sa mère est homozygote (atteinte) ou hétérozygote
(porteuse saine).
Dans le cas du gène Orange, l'allèle sauvage o permet la synthèse d’eumélanine, alors que l'allèle muté O
provoque sa suppression au profit d'un pigment jaune-orangé. En outre, le gène Orange interagit sur le locus
S : une femelle hétérozygote O/o et homozygote s/s ont un phénotype écaille de tortue (petites plages noires
et rousses imbriquées en un aspect marbré); les femelles O/o et S/s (ou S/S) ont un phénotype tricolore
(grandes plages noires et rousses, bien délimitées et panachures blanches).
Le gène Orange masque également les effets de l'allèle Agouti, : ainsi un pelage roux a le même aspect qu'il
soit A/A, A/a ou a/a. Enfin, le gène de dilution porté par un chromosome non sexuel agit sur le gène Orange
et la couleur de base : si elle était noire, le Chat est bleu et crème
II Mosaïcisme génétique et chimérisme complet.
1 Mosaïcisme génétique.
Une mosaïque est un individu au sein duquel cohabitent deux ou plusieurs populations cellulaires
dont les génotypes sont différents mais qui proviennent du même zygote.
La mosaïque résulte d'une différence dans la structure ou dans le nombre de chromosomes
(mosaïcisme chromosomique) ou dans la séquence d'ADN nucléaire.
Il peut affecter les lignées somatiques (cellules du corps, excepté les cellules de la reproduction) ou
germinales (cellules de la reproduction : spermatozoïdes chez le mâle et ovules chez la femelle), ou les
deux.
Si le mosaïcisme n'atteint que la lignée somatique , les effets sur le phénotype dépendent du nombre et du
type de cellules touchées. Il n'y a pas de possibilité de transmission à la descendance.
Si le mosaïcisme n'atteint que la lignée germinale, il n'y aura pas d'effet sur le phénotype, mais les
descendants peuvent hériter du second génotype.
Dans le cas où les deux lignées cellulaires sont atteintes, le chat peut exprimer le mosaïcisme et le
transmettre à sa descendance.
Le mosaïcisme chromosomique peut apparaître à la faveur d'une anomalie de répartition de chromosome(s)
lors d'une mitose (voir plus haut), mais aussi lors de remaniements chromosomiques (duplications,
insertions, translocations etc). Elle peut concerner un seul gène, cohabiteront alors des lignées cellulaires
normales et des lignées contenant l'allèle muté.
L'impact sur l'individu dépent de nombreux facteurs : type de mutation (chromosomique ou ponctuelle), les
gènes ou loci impliqués (structurels, régulateurs...), les tissus impliqués, le fait que la mutation conduit à une
hétérozygotie ou à une homozygotie pour l'allèle considéré. Plus elle intervient tôt dans le développement,
plus les conséquences peuvent être importantes car elle va toucher beaucoup plus de cellules. Chez l'Homme,
certains auteurs estiment qu'un mosaïcisme intervenant précocement dans le développement peut influer sur
la survenue de certains cancers, hématologiques en particulier, ou favoriser des neuro-dégénerescences avec
l'âge.
Par exemple, dans le cas particulier d'une mutation reverse, où l'allèle d (responsable de la dilution) retourne
à l'état originel D, le phénotype peut être impacté. Certaines cellules de la peau et du poils seraient d/d et
d’autres seraient D/d, le chat aurait alors des plages de couleur diluée et des plages de couleur non diluée.

Les causes d'un mosaïcisme germinal sont les mêmes, mais les conséquences sont très différentes. Elles
peuvent provoquer des doutes sur des filiations, ou des erreurs d'interprétations ou de prédictions d'apparition
de maladie génétique d'autant plus que la proportion de cellules mutées dans les gonades est inconnue. la
résurgence de certaines maladies génétiques dans certaines familles peut s'expliquer par un mosaïcisme
germinal.
2 mosaïcisme épigénétique.
Rappelons en premier lieu que l'épigénétique est l'étude des influences environnementales qui
modifient l'expression du code génétique.
Un mosaïcisme épigénétique est un mosaïcisme avec altération de l'expression d'un gène sans changement
dans la séquence nucléotidique. Le plus souvent, il s'agit d'un mosaïcisme lié au chromosome X chez la
femelle, mais il peut également être autosomique (concerner un chromosome non sexuel).
Chez les Mammifères, et donc la Chatte, un état inactivé de l'un des deux chromosomes X dans chaque
cellule via des mécanismes épigénétiques conduit à produire un mosaïcisme fonctionnel naturel et
physiologique.
Le chromosome X est beaucoup plus grand et comporte beaucoup plus de gènes que le chromosome Y. Cette
disparité est compensée par l'inactivation d'un des deux chromosomes X (phénomène de lyonisation).
Au cours du développement embryonnaire, un des deux X (apporté soit par le père, soit par la mère , mais
élu aléatoirement dans chaque cellule) devient génétiquement inactif. Une fois cette sélection opérée, chaque
cellule fille conservera ce choix définitif. Ainsi chaque individu femelle possède deux lignées distinctes : la
lignée où le X paternel est inactivé, et celle où c'est le X maternel. La proportion de chaque lignée est
totalement aléatoire chez chaque individu (sauf chez les Marsupiaux) et même chez les jumeaux issus par
scission du même zygote. Il en résulte un mosaïcisme fonctionnel qui concerne toutes les hétérozygoties
liées au chromosome X.
En conséquence, dans le cas d'une chatte rousse hétérozygote O/o, l'aspect tricolore et écaille de tortue
résulte pour chaque plage colorée, de l'inactivation soit du chromosome X porteur du Orange, soit du
chromosome X non porteur. Le mâle qui ne porte qu'un seul X hérité de sa mère n'est donc pas concerné
théoriquement par ce mosaïcisme. Or, un Chat tricolore sur 3000 est un mâle, généralement stérile, mais
certains individus mâle tricolore sont féconds. Comment est ce possible ?
Il y a plusieurs alternatives :
Syndrome de Klinefelter en mosaïque (XXY)
La présence de deux X conduit à un phénomène d'inactivation comparable à celui rencontré chez les
femelles. La stérilité dépend de la répartition cellulaire des différents caryotype. Dans le cas d'un Chat mâle
38XY/39XXY, si les organes sexuels sont de type 39XXY, il est stérile; si les organes sexuels sont de type
38XY, il est fécond. Cependant, chez ces individus, un hypo-développement possible de l'appareil génital est
responsable aussi de stérilité.
Mosaïsme chromosomique 38 XY/XX
Mêmes explication : il s'agit à la fois d'un mosaïcisme épigénétique par inactivation d'un X et mosaïcisme
chromosomique.
Il est donc nécessaire de procéder à un examen caryotypique des Chats tricolore ou écaille de tortue destinés
à la reproduction, en sachant que l'infertilité n'est pas nécessairement liée à une anomalie du caryotype (si les
cellules prélevées par exemple sur un chat mosaïque 38XY/39XXY font partie de la lignée normale 38XY,
on ne détectera pas l'anomalie du caryotype), et que la stérilité peut être due à une cause indépendante du
phénotype tricolore ou écaille de tortue.
D'autres explications sont avancées pour expliquer comment des Chats à caryotype anormal sont néanmoins
féconds.
En premier lieu, cela peut dépendre du nombre et du type de cellules concernées par l'anomalie. Par exemple,
Gregson et Ishmael décrivent en 1971 un Chat 38XX/57XXY (avec 57=3x19) tout à fait fertile.
D'autre part, la mosaïque peut ne concerner que des cellules somatiques, les cellules germinales étant
normales et l'appareil génital normalement développé.
En dernier lieu, le mosaïcisme ne peut concerner qu'un seul gène. Ainsi un Chat mâle écaille sans anomalie
caryotypique peut être issu de la mutation de l'allèle O vers o , ou le contraire. Si la mutation a lieu à un stade
précoce du développement, la proportion des plages rousses et eumélaniques tendront vers l’équilibre;