Effets métaboliques de l`Insuline et du glucagon

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon
1
Incrétines, insuline et glucagon
1 Rappel : Effets métaboliques de l’Insuline et du glucagon
Insuline
Glucagon
Période post-prandiale
Hormone de mise en réserve
Jeûne, Hypoglycémie, Exercice physique
Hormone de l’utilisation des réserves
Glycogénique
Anti-néoglucogénique
Lipogénique (Acides gras, Triglycérides)
Anti-cétosique
Anti-protéolytique
Glycogénolytique
Néoglucogénique
Lipolytique
Cétogénique
Protéolytique
Anabolique
Stockage de l’énergie
Catabolique
Libération de l’énergie
Organes cibles :
Foie, Tissu adipeux, Muscles…
Organes cibles :
Foie
2 Incrétines
2.1 Mise en évidence
Effet « incrétine » : amplification de l’insulinosécrétion après glucose par voie orale
comparée à la voie intraveineuse.
L’effet « incrétine » est diminué au cours du diabète de type 2 : Environ 60 % de la
sécrétion d’insuline après un repas est liée à l’effet « incrétine » chez le non-diabétique;
celui-ci ne permet qu’une potentialisation d’environ 8 % chez le diabétique.
2.2 Mode d’action
Les incrétines sont donc des peptides produits par certaines cellules du tube digestif
quand elles sont en présence de glucose. Les deux plus connus sont le GLP-1 (Glucagon
Like Peptide 1) et le GIP (Glucose-dependent Insulino-tropic Peptide).

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon
2
GLP-1
GIP
Origine
Cellules L (iléon / colon)
Cellules K (duodénum)
Insuline
Stimulation
Glucagon
Inhibition
Aucun effet
Prise alimentaire
Vidange gastrique
Le GLP1 par ses effets multiples, favorise la perte de poids et améliore le diabète Type 2.
Effets du GLP-1 sur la sécrétion du glucagon par les cellules α du pancréas :
- Fixation du GLP-1  Augmentation de l’AMPc  Activation de la PKA de type I 
Inactivation des canaux Ca de type N  inhibition de la sécrétion de glucagon
- A l’inverse quand l’adrénaline se fixe sur ses récepteurs l’augmentation de l’AMPc
induit l’activation de la PKA de type II qui elle active les canaux Ca L ce qui entraine
une sécrétion de glucagon.

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon
3
3 Insuline
3.1 Synthèse et régulation
L’Insuline est synthétisée sous forme de Pré-pro-Insuline qui est ensuite cliver dans le RE
par une aminopeptidase en Pro-insuline. La pro-insuline est transportée vers l’ADG ou
elle est clivée par une carboxy peptidase en insuline et en un peptide C.
Le gène de l’Insuline est régulé par le facteur HNF1a, lui-même régulé par le facteur
HNF4. Le facteur PDX1 régule le développement du pancréas, de Glut2 et de la
glucoKinase. Les mutations des gènes codant pour ces facteurs prédisposent au diabète
MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young).
3.2 Sécrétion et régulation:
3.2.1 Nutriments : Glucose, Acides aminés, Acides gras
Captage du glucose par Glut2 (transport rapide et jamais saturé)  Phosphorylation par la
glucoKinase  glycolyse-Cycle de Krebs  Augmentation du rapport ATP/ADP 
Inhibition-fermeture des canaux K+-ATP dépendants  Dépolarisation membranaire 
Stimulation des canaux Ca2+ voltage-dépendants  Exocytose de l’Insuline.

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon
4
Les acides aminés, principalement Alanine et Glutamine, alimentent le cycle de Krebs en
substrats et augmentent l’ATP, ce qui entraine les mêmes effets que le glucose.
- Ala  Pyruvate
- Gln  Oxaloacétate
Les acides gras libres, par l’intermédiaire de leur récepteur GPR40, augmentent le Ca2+
intracellulaire par la voie PLCb / PIP2 / IP3. Ils activent aussi la production d’ATP par le
cycle de Krebs, mais c’est une voie secondaire.
3.2.2 Régulation nerveuse
L’acétylcholine, par son récepteur de type muscarinique M2-R, agit comme les AGL, par la
voie PLCb / PIP2 / IP3 et active la sécrétion d’insuline.
La noradrénaline, par son récepteur α2, Inhibe la sécrétion d’Insuline, par inhibition de la
PKA.
3.2.3 Régulation hormonale
REGULATION POSITIVE : par les incrétines GLP1 et GIP
REGULATION NEGATIVE : par le glucagon et la somatostatine.

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr C MAZIERE - Incrétines, insuline et glucagon
5
3.2.4 Régulation de la sécrétion d’Insuline
Effecteur
Origine
Effet
Signalisation
Glucose
Alimentation
+
↑ATP / ↑Ca2+
Acides aminés
+
Acides gras
+
↑PLCb / ↑Ca2+
AcétylCholine
SN parasympathique
+
NorAdrénaline
SN orthosympathique
-
↓AMPc / ↓Ca2+
Glucagon
Cellules beta pancréas
-
Somatostatine
Cellules delta pancréas
-
Incrétines
(GLP-1, GIP)
Intestin
+
↑AMPc / ↑Ca2+
- Rq: Les canaux Ca2+ de la cellule beta sont de 2 types et peuvent être activés par:
o La dépolarisation membranaire (cas général)
o L’AMPc et la PKA (cas de la Noradr et des incrétines)
o Cf schéma plus haut
3.2.5 Apoptose des cellules bêta : glucotoxicité et lipotoxicité
- Glucotoxicté :
o Une augmentation de glucose entraine une augmentation de la sécrétion
d’insuline puis une hyperplasie des cellules bêta.
o Au long court l’accumulation de glucosamine dans les cellules entraine la
glycosylation des protéines  Perte de leurs fonctions  Apoptose
o L’excès de glucose entraine également un augmentation d’EAO donc un
stress oxydant (dénaturation des protéines, des acides nucléiques…)
- Lipotoxicité :
o L’excès d’acides gras conduit à une accumulation anormale de triglycérides
dans les cellules béta. Ce qui entraine une production de céramide qui est
un inducteur d’apoptose (activation des NOSynthases  NO  libération de
cytochrome C  apoptose)
3.2.6 Des microRNAs peuvent inhiber la sécrétion de l’Insuline
- La myotrophine
(MTPN), est une
protéine du
cytosquelette qui
favorise la sécrétion
d’Insuline.
- 3 microRNAs
peuvent empêcher
la traduction de
MTPN en se fixant
sur son RNAm.