8 - AMPCfusion

UE11 – Parcours Génétique – UMR2
Cours n°8
3 Décembre 2015
Catherine BOILEAU
RT : Boris LERAIS
RL : Clémence GALLON
Anévrysme de l’Aorte thoracique : formes précoces et
tardives, bases génétiques et épigénétiques, nouveau
traitement
I. La maladie de Marfan
A- Le syndrome de Marfan
B- Caractéristiques génétiques de la maladie de Marfan
C- Caractéristiques moléculaires de la maladie de Marfan
II. Maladies apparentées
A- Des maladies alléliques…
B- A une maladie de Marfan de type II…
C- Puis des maladies alléliques du Marfan de type II
III. Maladies non syndromiques et cas sporadiques
A- Maladies non syndromiques
B- Cas sporadiques
IV. Traitement
Abréviations :
EDS : Syndrome d’Ehlers-Danlos
MFS : Syndrome de Marfan
TC : Tissu Conjonctif
LDS : Syndrome de Loeys-Dietz
AOS : Syndrome Aorto-Rhumatismal
CML : Cellule Musculaire Lisse
Mot du RT :
Le cours n’est pas si long (11 pages pour 3h de cours), car comme souvent en génétique, il s’agit
plus de comprendre les concepts que d’apprendre les faits. La prof n’a pas voulu relire la ronéo
(selon elle « pas besoin de vous tuer comme en P1, les diapos suffisent ».
Du coup, j’imagine que vous attendez une blague ?
La prof est de bichat. Comment ça c’est pas suffisant ?
Bon ok, je promets une vache à tous ceux qui liront la ronéo en entier

Introduction :
Nous nous intéressons aujourd’hui aux anévrismes (ou anévrysmes, on peut écrire les
deux) de l’aorte, et à ses bases génétiques. Un anévrisme correspond à une perte de
parallélisme entre les parois d’un vaisseau, c’est-à-dire à une dilatation de celui-ci. La
complication principale est la rupture de l’anévrisme (dans le cas d’un anévrisme de l’aorte, une
dissection aortique). Les anévrismes que nous étudions ici arrivent presque exclusivement à la
base de l’aorte : au niveau de l’anneau ou juxta-anneau. Les dissections de l’aorte sont divisées en
plusieurs catégories : le type A correspond à une dissection de l’aorte ascendante et le type B à
une dissection de l’aorte descendante (cf. schéma ci-dessous).
Les thérapies qui existent actuellement sont préventives : elles permettent de retarder
l’évolution de l’anévrisme. Il est également possible de remplacer le segment de l’aorte concerné
en chirurgie.
Les maladies génétiques qui causent des anévrismes de l’Aorte sont des maladies du
tissu conjonctif (TC): en fragilisant le tissu conjonctif de la paroi de l’Aorte, celui-ci résiste moins
bien aux pressions créées par le cœur, et finit par se dilater. On retrouve des formes familiales
syndromiques (du syndrome de Marfan, cf. I-1), des formes familiales non syndromiques
(anévrismes isolés) et des formes sporadiques (cf. diapo ci-dessous).

Le syndrome d’Ehlers-Danlos (EDS) a été évoqué très rapidement, je vous mets une
petite description mais ça n’était pas le sujet du cours, car il possède une trop grande
hétérogénéité (autant dans le phénotype que dans la transmission). Il existe plusieurs types
d’EDS, mais le type IV (type vasculaire) donne des anévrismes de l’aorte. Il s’agit d’une maladie
provenant d’une mutation sur le gène du collagène de type III (COL3A1). Etant donné que
l’importance du collagène, cette maladie est beaucoup plus large que des atteintes vasculaires :
hyperélasticité de la peau, hyperlaxité, risque vasculaire (toute l’Aorte plus des artères de plus
petits calibres), risque de rupture d’organes (notamment de l’uterus) etc.
I. La maladie de Marfan
A- Le syndrome de Marfan
Antoine Marfan, pédiatre à Necker, décrit en 1896 un enfant tuberculeux avec un physique
et un phénotype particulier. Ce syndrome sera ensuite précisé puis renommé Syndrome de
Marfan (MFS). Il se caractérise par une atteinte de 7 systèmes différents : des atteintes
vasculaires (anévrismes de l’aorte), cardiaques (insuffisance mitrale), oculaires (ectopie voire
luxation du cristallin, le cristallin ne reste plus au centre), squelettiques (cf. diapo ci-dessous),
neurologiques (ectasie durale, élargissement du cul-de-sac dural), pulmonaires (pneumothorax
spontanés à répétitions) et cutanées (vergetures précoces, hyperlaxité).

Parmi les atteintes squelettiques, on remarque assez rapidement une croissance trop
importante des membres par rapport au reste du corps (rapport envergure/taille anormal). On
voit également un signe caractéristique appelé arachnodactylie (des doigts très longs et fin,
rappelant les pattes d’araignées).
Deux signes peuvent être facilement testés : le signe du pouce (refermer le pouce sur la
paume de la main, puis fermer le poing ; si le pouce dépasse des autres doigts, le signe est positif)
et le signe du poignet (faire le tour du poignet avec le pouce et le 5e doigt de l’autre main ; si les
doigts se chevauchent comme sur la photo, le signe est positif). Ces signes ne sont bien sûr pas
pathognomonique de la maladie, mais montre une hyperlaxité et/ou une croissance trop
importante des doigts.
On considère qu’un patient possède un syndrome de Marfan, quand sur les 7 systèmes
possiblement atteints, il possède au moins 2 signes majeurs dans des systèmes différents et un
3e signe mineur dans un 3e système.
Il existe une grande variabilité dans la gravité des atteintes, allant de formes peu
handicapantes, à des formes très grave, notamment le Marfan néo-natal, qui apparaît dès la
naissance, et se caractérise par une insuffisance valvulaire généralisée, conduisant à une
insuffisance cardiaque et pulmonaire (très mauvais pronostic). Les Marfan néo-natals sont
toujours sporadiques, jamais familiaux.
B- Caractéristiques génétiques de la maladie de Marfan
La maladie de Marfan (la maladie se définit par un patient ayant un syndrome de Marfan
+ l’anomalie moléculaire décrite au I-C) se transmet sur le mode autosomique dominant, touche
les femmes autant que les hommes, et se retrouve dans le monde entier (donc pas de biais
ethnique). Sa fréquence se situe, selon les études, entre 1 cas pour 5 000 naissances et 1 cas pour
3 000 naissances, avec 25 à 35% de cas sporadiques.

Petit aparté de la prof sur les cas sporadiques, que je trouve intéressant de vous rapporter.
Le nombre de cas sporadique d’une maladie à transmission autosomique dominante permet
d’évaluer (si la maladie se maintient à une fréquence stable) la fertilité des gamètes, c’est-à-dire
la capacité qu’a une gamète atteinte de survivre jusqu’à la naissance, puis jusqu’à l’âge de la
reproduction et de pouvoir se reproduire (par exemple pour la myopathie de Duchenne, car c’est
le Téléthon, même les patients qui survivent jusqu’à un âge où ils peuvent se reproduire auront
du mal à accomplir un acte sexuel, à cause de leur faiblesse musculaire). Plus le pourcentage de
cas sporadique augmente, plus la fertilité des gamètes diminue. Ici, il est proche de celui de la
myopathie de Duchenne (33% - à nuancer car elle est liée à l’X donc les femmes ont l’occasion de
se reproduire) donc les malades de Marfan ont assez peu d’occasions de se reproduire (tristesse).
C’est une maladie qui apparaît au fur et à mesure, la pénétrance est variable selon l’âge :
40% avant 10 ans, 60% à 16 ans, et presque 100% après 18 ans (les chiffres ne sont pas à
connaître), cependant la pénétrance à l’âge adulte est complète (ou presque) : il n’y a que de très
rares cas de sauts de génération.
Au-delà de la théorie, la génétique réserve souvent des surprises, on a ainsi identifié une
forme autosomique récessive dans une famille consanguine turque : les deux parents sont sains
(mais mutés), donnent leur mutation à leur fille, qui est atteinte de la maladie de Marfan dès la
naissance, mais pas dans une forme aussi grave que le Marfan néo-natal.
La maladie de Marfan possède une grande variabilité à la fois interfamiliale et
intrafamiliale. De plus, pour l’instant, aucune corrélation génotype-phénotype n’a été identifiée
(le type de mutation n’indique pas forcément la gravité de la maladie).
C- Caractéristiques moléculaires de la maladie de Marfan
La maladie de Marfan étant une maladie du Tissu Conjonctif, les scientifiques ont d’abord
pensé à une mutation du collagène. Mais en regardant des coupes histologiques d’Aorte de
patient, ils ont remarqués que les fibres élastiques étaient rompues et desorganisées (cf. diapo
ci-dessous, je vous avoue qu’on voit pas grand-chose, mais faites-moi confiance)