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n e w s l e t t e r
1 4
-
m a r s
2 0 1 1
Innovation
Research
Care
Dans ce numéro
Excellence
Cliniques
universitaires Saint-Luc
Av Hippocrate, 10
1200 Bruxelles
Belgique
Tel: 02/764.11.11
Fax: 02/764.37.03
www.saintluc.be
www.centreducancer.be
spécial tumeurs
Cutanées
non mélanomes
edito
Actualités cancérologiques
en dermatologie
Sur la peau, le tissu le plus étendu de notre organisme qui enveloppe l’ensemble du corps et le
protège vis-à-vis de son environnement, se développent les tumeurs malignes les plus fréquentes.
Ce sont aussi, à l’exception des mélanomes, les
moins graves, à telle enseigne que les carcinomes
cutanés ne sont pas comptabilisés dans les statistiques générales de cancer.
Michel SYMANN,
rédacteur en chef
et Liliane Marot
rédactrice invitée
On observe également sur la peau les métastases
cutanées ainsi que des syndromes paranéoplasiques traduisant une réaction de l’organisme à un
cancer de localisation profonde. Enfin, la toxicité
des médicaments anticancéreux s’exprime également volontiers par des manifestations cutanées.
Il existe deux principaux types de cancers cutanés:
les carcinomes développés à partir de cellules de
l’épiderme et les mélanomes à partir des cellules
pigmentaires de la peau.
Cette issue de la Newsletter est consacrée aux
carcinomes qui représentent 95% de l’ensemble
des cancers cutanés, aux syndromes paranéoplasiques cutanés et aux effets secondaires cutanés de nouvelles molécules anticancéreuses: les
inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine
kinase multicibles, à l’exclusion des mélanomes
qui feront l’objet d’un numéro ultérieur.
On distingue les carcinomes basocellulaires qui se
développent uniquement sur place et ne donnent
pas de métastases et les carcinomes spinocellulaires quatre fois moins fréquents qui eux peuvent
se propager dans les ganglions régionaux ou à
distance.
Les carcinomes touchent principalement les sujets
d’âge avancé, en particulier les hommes ayant travaillé à l’extérieur toute leur vie: marins, agriculteurs, maçons, etc.… Les expositions volontaires
au soleil expliquent que ces dernières années les
femmes sont atteintes presque aussi souvent que
les hommes et que l’âge moyen de l’apparition des
carcinomes a diminué. La prévention consiste à
se protéger du soleil dès l’enfance et toute la vie.
Editeur responsable: Marc Hamoir,
Président du Centre du Cancer.
Cliniques universitaires Saint-Luc,
10, av. Hippocrate 1200 Bruxelles
Dans plus de 90% des cas, les carcinomes surviennent sur les parties les plus exposées: visage,
oreilles, nuque, lèvre inférieure, dos des mains,
jambes, épaules, dos. D’autres facteurs contribuent à la survenue de ces tumeurs: exposition excessive aux rayons X, contacts avec des
produits chimiques comme l’arsenic ou le goudron, ulcères et cicatrices chroniques, maladie
génétique comme l’albinisme, infections par des
papillomavirus, déficit immunitaire par exemple
chez les patients greffés.
L’omnipraticien a un rôle important à jouer dans
le dépistage de ces tumeurs, c’est pourquoi cette
livraison de la Newsletter est amplement illustrée.
Toute lésion cutanée anormale qui persiste plus
de trois semaines requiert un diagnostic précis demandant la collaboration du dermatologue,
car le carcinome basocellulaire peut initialement
ressembler à une lésion bénigne. Il faut garder
à l’esprit que négligés, les carcinomes basocellulaires peuvent s’ulcérer, envahir les tissus
voisins et les détruire. Quant aux carcinomes spinocellulaires, ils succèdent souvent à des lésions
précancéreuses fréquentes chez le sujet âgé, les
kératoses actiniques. Le diagnostic doit toujours
être confirmé par une biopsie. Enfin, reconnaître
un syndrome paranéoplasique cutané est d’une
réelle valeur diagnostique ou pronostique dans le
cours d’un cancer.
Différents traitements sont capables de guérir ces
tumeurs. Le choix sera guidé par le type, la taille
et la localisation de la tumeur ainsi que par l’âge
et l’état général du patient. Outre la chirurgie qui
reste incontournable pour les lésions tumorales
infiltrantes, des traitements non chirurgicaux ont
prouvé leur efficacité dans les lésions précarcinomateuses (kératoses actiniques, maladie de
Bowen...) et dans certains carcinomes, en particulier les carcinomes basocellulaires ; ce sont
d’une part la photothérapie dynamique et d’autre
part, l’application itérative d’Imiquimod (Aldara®)
selon des modalités bien définies. Un traitement
bien conduit mène à mois de 5% de récidives, mais
une surveillance ultérieure de l’ensemble des
téguments exposés au soleil s’impose, car près
de la moitié des malades connaîtront de nouvelles
lésions cancéreuses dans les années suivantes.
Rédacteur en chef: Michel Symann
Coordinatrice de rédaction: Charlotte De Valkeneer
Secrétariat: Morgane Vincent, [email protected], 02 764 12 71
Photos: © CAV des Cliniques / Hugues Depasse, D. R.
COORDONNEES DES SPECIALISTES
GROUPES DE CONCERTATION MULTIDISCIPLINAIRE
Pathologies
Rendez-vous
E-mail
ou accueil
Mélanomes
sommaire
• Chirurgie plastique
Pr B. LENGELE
Dr D. MEUNIER
• Dermatologie
Dr P. RICHEZ
Dr I. TROMME
Dr P. VEREECKEN
• Oncologie médicale
Pr J.-F. BAURAIN
Dr F. CORNELIS
• Radiothérapie oncologique
Pr P. SCALLIET
• Coordination de soins
en oncologie
Mme Cl. BERTRAND
• Onco-Psychologie
Mme M COLMANT
Prise en charge des carcinomes cutanés:
recommandations pratiques
B. leroy.......................................................................... 4
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
s. ahbib .......................................................................... 8
Les syndromes paranéoplasiques
cutanés
l. marot....................................................................... 15
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs
d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase
«multicibles»
B. Cawet .................................................................... 22
News
............................................................................
30
02 764 19 42
02 764 14 72
[email protected]
[email protected]
02 764 14 72
02 764 14 72
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02 764 14 72
02 764 14 72
[email protected]
[email protected]
02 764 18 12
[email protected]
02 764 54 85
[email protected]
02 764 21 60
[email protected]
02 764 14 72
02 764 14 72
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02 764 14 72
02 764 14 72
02 764 14 72
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[email protected]
[email protected]
02 764 14 72
[email protected]
02 764 18 12
[email protected]
02 764 14 06
02 764 14 96
[email protected]
02 764 21 60
[email protected]
Tumeurs de la peau non mélanome
• Chirurgie plastique
Pr B. LENGELE
Dr D. MEUNIER
• Dermatologie
Dr S AHBIB
Dr B. LEROY
Dr P. VEREECKEN
• Oncologie médicale
Pr J.-F. BAURAIN
• Radiothérapie oncologique
Pr P. SCALLIET
• Coordination de soins en
oncologie
Mme O. MICHOTTE
• Onco-Psychologie
Mme M COLMANT
Prise en charge des carcinomes cutanés:
recommandations pratiques
B. LEROy ET S. AHBIB
Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected]
tous les pays développés (+/- 5% par an), pas
uniquement chez les sujets âgés (risque 100
fois supérieur entre 55 et 75 ans par rapport
au risque à 20 ans), mais également chez
des patients de plus en plus jeunes. Les
patients immunodéprimés payent également
un lourd tribut à ces pathologies qui nécessitent, dans ces cas, une prise en charge
importante et un suivi régulier.
Le traitement chirurgical reste actuellement
le premier choix pour la plupart de ces cancers cutanés, particulièrement dans les
formes agressives.
Figure 1
Carcinome basocellulaire
parasternal gauche récidivant
(histologie: nodulaire, kératinisant,
derme profond) récidivant 6
ans après chirurgie d’exérèse
(histologie: pagétoïde ; exérèse
complète).
Les cancers cutanés épithéliaux ou carcinomes cutanés sont les cancers de la peau
les plus courants chez l’homme dont ils
représentent environ 90%. Ils sont directement liés aux irradiations ionisantes, principalement les ultraviolets et les rayons X.
On en distingue essentiellement deux types.
Le carcinome basocellulaire (CBC) (Figures 1
et 2) est le plus fréquent (75% de toutes les
tumeurs cutanées malignes). Il s’agit d’une
tumeur d’évolution lente, à malignité et au
pouvoir destructeur essentiellement local et
qui ne métastase pratiquement jamais, en
dehors de cas «dépassés», heureusement
exceptionnels aujourd’hui.
Le carcinome spinocellulaire (CSC) (Figures 3
et 4) a au contraire une évolution potentiellement plus agressive, particulièrement chez
les patients immunodéprimés et peut métastaser.
Figure 2
Carcinome basocellulaire
sclérodermiforme et
micronodulaire infiltrant.
La kératose actinique (Figure 4) est actuellement considérée comme un cancer cutané
localisé à l’épiderme, non seulement au
regard de ses anomalies cytologiques, certes
confinées au territoire malpighien de l’épiderme, mais surtout en raison de son pouvoir évolutif évident en carcinome spinocellulaire. Ces trois néoplasies sont regroupées
sous le vocable de tumeurs cutanées non
mélanome (traduction littérale du «non
melanoma skin cancer» anglo-saxon). Leur
incidence augmente régulièrement dans
4
Il faut cependant mentionner que les thérapeutiques non invasives comme la photothérapie dynamique et les immunomodulateurs
(essentiellement l’imiquimod) connaissent
des indications croissantes, particulièrement pour les formes superficielles ou peu
agressives.
Dans ce contexte, des groupes d’experts ont
analysé les données de la littérature concernant la prise en charge chirurgicale. Il s’agit
essentiellement d’un groupe français,
l’ANAES (Agence nationale d’accréditation et
d’évaluation en santé Française) et de l’EDF
(European Dermatology Forum), dont nous
avons synthétisé les points forts. D’autres
publications ont fait l’objet de revues
récentes concernant les marges d’excision.
Le carcinome basocellulaire (CBC)
Les localisations les plus fréquentes des
CBC sont les zones exposées au soleil (85%
sur la tête et le cou, 15% pour le tronc et les
extrémités). Ils ont en général une évolution
favorable, mais négligés ils peuvent s’ulcérer, envahir les tissus voisins et les détruire.
La récidive locale est leur principale complication. On estime que les 2/3 des rares récidives surviennent endéans les 3 ans, incluant
toutes les techniques chirurgicales confondues (en ce y compris, le shaving-coagulation, la cryochirurgie, la chirurgie conventionnelle et la technique micrographique de
Mohs), ainsi que la radiothérapie. Il faut souligner qu’aucun traitement n’atteint 100% de
guérison à 5 ans. Celle-ci sera fondamenta-
Prise en charge des carcinomes cutanés:
recommandations pratiques

lement liée aux marges d’excision et donc de
la thérapeutique chirurgicale utilisée.
Le taux de récidive à 5 ans est estimé entre
5 à 15% après une chirurgie dite «conventionnelle» pour les CBC primitifs et jusqu’à
20% pour les CBC récidivants ; la chirurgie
micrographique de Mohs permet de réduire
ce taux de récidive entre 1 et 5%. En comparaison, la récurrence est de 14% pour les
CBC superficiels et nodulaires traités par la
photothérapie dynamique (en seulement 2
séances à 1 semaine d’intervalle, éventuellement complétée si nécessaire par 2
séances complémentaires à 3 mois) et de
12% pour les CBC superficiels traités par
imiquimod (pendant 6 semaines, éventuellement répétées si traitement incomplet).
La prise en charge du CBC renvoie à des
situations très hétérogènes du fait de multiples formes cliniques et histologiques existantes et de nombreuses options thérapeutiques disponibles. Il est donc fondamental
de pouvoir disposer d’un examen anatomopathologique préalable et représentatif de la
lésion tumorale, car le type histologique va
déterminer le choix thérapeutique et surtout
les marges d’excision.
Il faut savoir que plus ou moins 20% des CBC
peuvent présenter au moins 2 sous-types
histologiques. Les limites visuelles nettes ou
floues du CBC sont aussi un facteur important dans l’évaluation, de même que la
notion d’extension subclinique. En effet,
environ 5% de petits CBC aux limites
visuelles apparemment nettes peuvent présenter une extension subclinique de plus de
4 mm ; de plus, certains CBC superficiels se
manifestent volontiers par un aspect multifocal. Des études en chirurgie micrographique de Mohs ont montré que pour de
petits CBC (< 20 mm) et qui présentent des
marges bien définies visuellement, une excision avec marge de 3 mm permettait d’éliminer complètement la tumeur dans seulement 85% des cas ; une excision avec marges
de 4 à 5 mm permet d’améliorer ce taux à
95%. En cas de marges tumorales floues, le
problème doit être considéré avec des
marges d’au moins 5 mm et en contrôle
micrographique.
Les critères de classification pronostiques
indispensables à prendre en compte sont
repris ci-dessous.


Critères anatomocliniques
de classification pronostique
des CBC:
Figure 3
Carcinome spinocellulaire infiltrant les
faisceaux musculaires, développé sur kératose
actinique.
1. Le site anatomique: trois zones
selon le risque de récidive:
a. haut risque: visage en «zone dite
H» (zones périorificielles)
 Carcinome spinocellulaire infiltrant ;
 développé sur kératose actinique.
 Carcinome spinocellulaire in situ
b. risque moyen: extrémité céphalique hors «zone H»
c. faible risque (tronc et membres)
[Figure 5]
2. Le diamètre tumoral: les plus
agressifs: CBC > 10 mm dans une
zone à haut risque de récidive ou
> 20 mm quelque soit la localisation.
3. Le type histologique est également un élément pronostique
essentiel:
 sous-type peu agressif (CBC
superficiel, macronodulaire et
trabéculaire) ou
 sous-type agressif (CBC micronodulaire, sclérodermiforme
(«morphéïforme») ou métatypique «proche du CSC»). En
cas d’association de différents
sous types au sein de la même
tumeur, le plus agressif l’emporte
Figure 4
Kératoses et carcinomes spinocellulaires
multiples des avant-bras chez un patient
greffé depuis 20 ans ; défi thérapeutique.
 Le degré d’infiltration de la
tumeur en profondeur et l’infiltration périnerveuse est un facteur de mauvais pronostic
4. La notion de récidive est un élément de mauvais pronostic
5. Les limites (plus ou moins nettes)
Figure 5
Image schématique de face et de profil de la
zone à haut risque de récidive ou zone dite
«H» du visage
5
Prise en charge des carcinomes cutanés:
recommandations pratiques
Tableau 1: Classification pronostique des carcinomes basocellulaires
Groupes
pronostiques
Marges
d’exérèse
Mauvais
pronostic
Pronostic
Intermédiaire
CBC sclérodermiformes et/
ou cliniquement mal limités
CBC superficiels récidivants
CBC superficiels primaires
et tumeur de Pinkus
Histologie agressive
CBC récidivants non
superficiels
CBC > 10 mm sur zone
à haut risque de récidive
(«zone H»)
CBC nodulaires:
< 10 mm au niveau du
visage (zone «H»)
-10 mm < CBC < 20 mm au
niveau du visage
(hors zone «H»)
> 20 mm
Tronc, membres
CBC nodulaires:
< 10 mm au niveau du
visage
(hors zone «H»)
< 20 mm
tronc, membres
Mauvais
pronostic
Pronostic
Intermédiaire
Bon pronostic
Bon pronostic
• latérales
Non standardisées
(Entre 10 et 15 mm
ou chirurgie de Mohs)
≥ 4 mm
3 à 4 mm
• Profondes
Non standardisées
Tissu graisseux
sous-cutanés *
Tissu graisseux
sous-cutanés *
*Atteindre l’aponévrose au niveau du front ; le périchondre au niveau des oreilles et du nez et le périoste au niveau du cuir chevelu
Le Tableau 1 reprend également les marges
d’exérèse en fonction des groupes pronostiques.
Les carcinomes spinocellulaires
(CSC)
Le carcinome spinocellulaire est le 2ème
cancer cutané ; son incidence est en augmentation constante avec un pic de fréquence vers 60 ans. L’extension métastatique, essentiellement ganglionnaire, est
peu fréquente (< 10% des cas). La survie à 5
ans des CSC métastatiques est inférieure à
20%. Le bilan d’extension est donc recommandé en cas d’adénopathies. Après un
traitement bien conduit, la récidive locale
est estimée à 5% à 5 ans lorsqu’il s’agit
d’une première exérèse. Elle oscille autour
des 60% lorsqu’il s’agit d’une récidive. En
conséquence, tout carcinome spinocellulaire doit être considéré comme potentiellement agressif et devra être traité sans
délai, en visant d’emblée une exérèse complète.
Le suivi dermatologique est recommandé
pendant au moins 5 années ; tous les 3 à 4
mois la 1ère année, puis 1 fois par an.
6
Critères anatomocliniques de
classification pronostique des
CsC
1. Le diamètre tumoral: CSC > 20 mm
ou cliniquement mal limité et plus
agressif.
2. Le site anatomique: les zones à haut
risque de récidive sont les localisations péri-orificielles (nez, paupières, oreilles, lèvres), les
muqueuses et les lésions préexistantes (ulcère, brûlure, radiodermite).
3. Le type histologique: degré de différenciation et d’infiltration de la
tumeur.
4. La notion de récidive est un élément
de mauvais pronostic.
D’autres critères de mauvais pronostic ont
été avancés, notamment l’épaisseur tumorale au delà de 4 mm et l’infiltration périnerveuse.
Nous proposons des recommandations thérapeutiques pratiques qui pourront être
adaptées à chaque situation particulière
(Tableau 2).
Prise en charge des carcinomes cutanés:
recommandations pratiques
Tableau 2: Classification pronostique des carcinomes spinocellulaires et les
principes chirurgicaux respectifs
Critères
pronostiques
Taille
Localisation
Histologie
Primitif
ou récidivant
Marges
chirurgicales
Groupes pronostiques
Mauvais
Intermédiaire
> 10 mm
• Nez et zones
péri-orificielles,
• Muqueuse
• Sur lésion
préexistante (a)
Quelque soit le type
histologique
Primitif
> 20 mm ou
cliniquement mal limité
Quelque soit la
localisation
CSC infiltrant et/ou
peu différencié
Primitif
Quelque soit la taille
Quelque soit la
localisation
Quelque soit le type
histologique
Récidivant
≤ 20 mm
Extra-muqueux
Extra-muqueux
Primitif
Latérales:
10 mm
Profondes: (b)
Non
Standardisées
Latérales:
4 à 6 mm
Profondes: (c)
Bon
Tumeur primitive de type CSC in situ ou maladie de Bowen
Latérales:
3 à 4 mm
Profondes: (c)
a) Lésions préexistante (brûlure, ulcère, radiodermite).
b) Non standardisées (selon la profondeur de l’infiltration du CSC). On recommande dans ce cas de
préférer une chirurgie avec examen anatomopathologique en extemporané, la chirurgie en 2 temps
ou la chirurgie micrographique de MOHS.
c) Tissu graisseux sous-cutané, atteindre l’aponévrose (front), le périchondre (oreille, nez), le périoste
(cuir chevelu).
Le traitement des CSC est chirurgical et les
marges d’exérèses, jamais inferieur à 3
mm, seront adaptées aux différents groupes
pronostiques. La reprise chirurgicale sera
systématique en cas d’exérèse incomplète.
La radiothérapie sera réservée aux CSC
inopérables. La prise en charge des formes
localement avancées ou métastatiques est
complexe: la chimiothérapie donne un
nombre élevé de réponses complètes.
L’avenir pourrait résider dans le développement de thérapies ciblées (par ex. anti-epidermal growth factor receptor).
Conclusions
Les carcinomes sont les cancers cutanés
les plus fréquents. Les carcinomes basocellulaires, les plus répandus, diagnostiqués à
un stade peu évolué, ne posent pas de
grands problèmes de traitement (choix thérapeutique entre chirurgie, photothérapie
dynamique ou imiquimod). En cas de chirurgie, il est nécessaire d’assurer une exérèse
chirurgicale complète d’emblée et un suivi
dermatologique régulier, pendant au moins
cinq années, après le traitement.
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Carcinomes spinocellulaires, dans Pathologie
Tumorale (non mélanocytaire), Encyclopédie
Médico-Chirurgicale, Dermatologie, [98-625-A10]. Paris, Edition Elsevier 2002.
En dehors des kératoses actiniques et probablement des CSC in situ, où des thérapeutiques non invasives peuvent être considérées en première ligne, le traitement du CSC
est chirurgical. Les marges d’exérèse sont
adaptées aux critères anatomocliniques
(taille de la tumeur, localisation, sous-type
histologique et caractère primitif ou récidivant de la tumeur). Une prise en charge
multidisciplinaire doit être proposée aux
formes à haut risque, localement avancées
ou avec un risque fonctionnel ou esthétique
important et aux formes avec atteinte ganglionnaire ou métastatique. Pour répondre
à cette demande, le groupe des tumeurs
cutanées non mélanocytaires (TCNM) du
Centre du Cancer des Cliniques universitaires Saint-Luc à Bruxelles propose une
prise en charge multidisciplinaire (diagnostique, proposition thérapeutique et prise en
charge en collaboration avec le médecin
référent) avec la possibilité pour les patients
atteints de tumeurs inopérables de bénéficier des nouvelles thérapeutiques à l’étude.
3. Akerman AB, Mones JL. Solar (actinic)
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dermatol 2006 ; 155: 9-22
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treatment of advanced cutaneous squamous
cell carcinoma. J Dtsch Dermatol Ges
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7
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
S. AHBIB ET B. LEROy
Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires
Saint-Luc. [email protected]
Photosensibilisant
‘naturel’
ix
metv
ala
Introduction
lumière
La thérapie photodynamique, plus couramment appelée photothérapie dynamique
(PTD), est une alternative thérapeutique
topique destinée à détruire sélectivement
des cellules pathologiques (cancéreuses,
essentiellement) par réaction photochimique. Celle-ci va être déclenchée par
l’action de la lumière (spectre lumineux du
rouge, plus pénétrant dans la peau ou du
bleu, plus énergétique) sur des molécules
naturelles de porphyrines synthétisées
dans les cellules cancéreuses à partir d’un
précurseur. Beaucoup moins invasive que
la chirurgie et moins lourde que la chimiothérapie, la PTD ouvre de formidables voies
thérapeutiques en cancérologie. Mais elle
n’est pas applicable à tous les types de
cancers. En dermatologie, les indications
de la PTD les plus largement étudiées sont
les kératoses actiniques, les carcinomes
spinocellulaires in situ (maladie de Bowen)
et les carcinomes basocellulaires (CBC)
superficiels et nodulaires [1]. Actuellement,
au-delà de la dermatologie, cette technique
est reconnue en ophtalmologie pour traiter
la dégénérescence maculaire liée à l’âge
(DMLA), en oto-rhino-laryngologie (ORL)
pour traiter des cancers de la sphère ORL
inopérables et plus récemment en urologie
pour la détection précoce de carcinomes de
la vessie [2].
précurseur
mal
Porphyrines
rOs
mort cellulaire
par apoptose
Figure 1
1. administration par voie topique
d’une substance photosensibilisante
«MAL »,accumulation du
photosensibilisant dans la cellule cible.
2. lumière à longueur d’onde précise ;
photosensibilisant activé interagi avec
l’oxygène moléculaire => lyse cellulaire.
L’intérêt essentiel de la photothérapie
dynamique dans le domaine de la cancérologie dermatologique est de fournir une
alternative thérapeutique topique non invasive, non mutagène (pas de radiations ionisantes), fournissant d’excellents résultats
esthétiques avec peu d’effets secondaires
et surtout, la possibilité de traiter plusieurs
lésions simultanément ou de façon répétée.
Elle induit également un effet de rajeunissement du tégument traité.
Figure 2
Préparation des lésions à traiter, par le
grattage des croûtes des kératoses actiniques
(à gauche) et le debulking ou curetage pour
les carcinomes basocellulaires
(2 photos à droite).
8
Principe de la photothérapie
dynamique
mode d’action: la PTD se réalise en trois
temps [3] (Figure 1)
Le premier temps consiste à préparer les
lésions à traiter: abrasion mécanique des
croûtes, mise à plat des lésions nodulaires
(surtout pour les carcinomes basocellulaires).
Dans un deuxième temps, on va appliquer durant 2 à 3 heures le précurseur
en crème sous occlusion (ou en patch)
sur le tissu cible. Il s’agit soit de l’acide
aminolévulinique (ALA), plus couramment
utilisé aux États-Unis soit, en Europe, de
la forme estérifiée de l’acide aminolévulinique, l’aminolévulinate de méthyle ou MAL
(commercialisé sous le nom de Metvix®
crème en Belgique) qui se caractérise par
une meilleure biodisponibilité. Pendant
cette période nécessaire, le MAL sera capté
sélectivement par les cellules anormales et
va être métabolisé par la voie métabolique
des porphyrines pour s’accumuler sous
forme de protoporphyrines IX (PpIX) de
façon spécifique dans le tissu cible.
Le troisième temps est constitué par la
période d’illumination. L’exposition du tissu
cible gorgé de porphyrines à une source
lumineuse d’une longueur d’onde bien spécifique, conduit à une déstabilisation moléculaire de la PpIX et à la production de
molécules d’oxygène réactif (ou «ROS»,
reactive oxygen species) qui vont se fixer
sur les membranes cellulaires, se lier aux
protéines et lipides, dégrader les organelles et induire une mort cellulaire par
apoptose, ceci sans affecter significativement les tissus sains.
La PTD se montre ainsi beaucoup plus
sélective par rapport aux autres techniques. Cette sélectivité est liée à l’état
métabolique ou prolifératif plus important
des cellules pathologiques, distinct des
cellules normales.
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
Figure 3
procédure thérapeutique de PTD lors du
traitement d’un carcinome basocellulaire
récidivant après chirurgie.
Déroulement du traitement:
L’efficacité thérapeutique de la PTD est améliorée par l’absorption rapide et importante
du précurseur obtenu lorsque le tissu cible
est préalablement préparé en éliminant la
couche cornée des kératoses actiniques ou
en réalisant une mise à plat («debulking»)
des carcinomes basocellulaires nodulaires
[5]
. Après préparation mécanique (Figure 2) ou
chimique (crème kératolytique), la crème
Metvix® est appliquée sur la zone à traiter
en couche d’épaisseur variable pour obtenir
une quantité délivrée suffisante en fonction du type de lésion. Cette dernière est
maintenue à l’aide d’un pansement occlusif
pendant 3 heures (Figure 3).
Récidive post-chirurgie
Après curtage
Doser les unités
Application du Metvix
Sous occlusion: 3 h
Le Metvix® est plus particulièrement absorbé par les tissus cancéreux et les glandes
sébacées.
Passé ce délai, la lésion est préalablement
nettoyée avec une compresse imbibée de
sérum physiologique ou d’un désinfectant
aqueux. Le champ est ensuite illuminé
pendant 9 minutes. La source lumineuse
la plus couramment utilisée est la diode
électroluminescente (LED=light-emittingdiodes; Aktilite®) qui émet une lumière
rouge visible à 630 nm (Figure 4).
Cette longueur d’onde correspond au
pic d’absorption du photosensibilisant et
permet une pénétration de la lumière de
3 à 5 mm de profondeur dans la peau.
L’activation de la substance photosensibilisante provoque ainsi la destruction spécifique des tissus cancéreux qui l’ont absorbé
[5]
. La pose de lunettes protectrices pour le
patient est indispensable, de même que
pour les accompagnants et le praticien.
L’illumination du champ par une lampe de
Wood qui produit une autre longueur d’onde
n’induit pas de réaction phototoxique, mais
une fluorescence rouge saumonée caractéristique. Elle permet de distinguer aisément les tissus ayant accumulé la PTP IX du
tissu normal. C’est le principe de photodétection dynamique «ou détection par fluorescence». En effet, hormis le diagnostic
et la visualisation des limites tumorales, la
a
b
Figure 4
a: illumination par lumière rouge-LEDAktilite durant 9 minutes. b: Protection des
yeux par des lunettes opaques pour éviter
l’éblouissement par la lumière.
photodétection permet le suivi thérapeutique. On peut ainsi mettre en évidence des
résidus ou des foyers de récidives de carcinomes basocellulaires invisibles à l’œil nu
(Figure 5). Le nombre
des séances de
PTD, pour éradiquer
les lésions, peut
varier selon les cas:
pour les KA: 2 à 3
séances en fonction
de l’épaisseur ; 2 à
3 séances pour les
CBC superficiels et
4 à 6 séances pour
les nodulaires ;
pour la maladie de Bowen: +/- 3 séances.
L’intervalle entre deux séances est de 1 à
2 semaines.
Figure 5
Photodétection par lumière de Wood, noter
couleur saumonée après du carcinome
basocellulaire fluorescence.
9
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
Indications reconnues de la PTD
en cancérologie cutanée
En dermatologie les indications validées
sont les kératoses actiniques, les carcinomes spinocellulaires in situ (maladie de
Bowen) et les carcinomes basocellulaires
(CBC) superficiels et nodulaires.
Figure 6
Kératoses actiniques multiples du visage
chez un greffé rénale, noter la greffe après
chirurgie large fronto-pariétale pour des
dégénérescences de KA en carcinomes
spinocellulaires.
Kératoses actiniques: (KA) (Figures 6 et 7)
La kératose actinique (KA) est une lésion
précancéreuse fréquente. Elle est actuellement considérée comme un cancer cutané localisé à l’épiderme, non seulement
au regard de ses anomalies cytologiques,
certes localisées au territoire malpighien
de l’épiderme, mais surtout en raison de
son pouvoir évolutif évident en carcinome
spinocellulaire. De plus, par rapport à un
systématiquement proposée aux patients
immunodéprimés atteints de KA multiples
et être considérée comme un traitement
préventif des CSC chez ces patients [6, 7].
Dans les kératoses actiniques, plusieurs
études de phase III randomisées, surtout
avec le MAL, ont montré que la PTD était
un traitement très efficace et pouvait être
considérée comme une alternative de première intention surtout en cas de lésions
multiples, du cuir chevelu et du visage.
En effet, le taux de réponse complète est
de 70 à 100%, après une seule séance de
PTD des KA du cuir chevelu et du visage et
de 44% pour les KA des mains (versus 75
à 87% pour le 5-fluoro-uracile, 40 à 87%
pour l’Imiquimod et seulement 47% pour le
diclofenac 3%) [11, 12, 13]
Carcinomes
basocellulaires
(CBC) [8, 9]
Les résultats actuellement connus en
PTD, montrent que l’indication à retenir en
cancérologie cutanée est le traitement des
carcinomes cutanés superficiels volontiers
multiples. Dans tous les cas, quelques
soit la technique employée pour traiter
les CBC, les patients doivent être suivis
régulièrement étant donné la fréquence des
récidives et/ou de lésions multiples.
les carcinomes basocellulaires
superficiels (CBCs):
Figure 7
Résultats à 3mois, après une séance de PTD
pour le traitement de KA multiples du visage.
sujet porteur de multiples lésions, il est
impossible de prédire quelle kératose actinique risque de dégénérer. Par ailleurs,
chez les patients immunodéprimés, il existe
un continuum plus net entre la KA, le carcinome spinocellulaire (CSC) in situ et le CSC
invasif, d’évolution beaucoup plus rapide
et diffuse. Ainsi, le risque de transformation d’une KA en CSC est trois fois plus
élevé chez les patients immunodéprimés
(exemple: greffés rénaux) par rapport aux
sujets immunocompétents. Ces KA constituent donc toutes des lésions devant être
traitées. La PTD devrait en réalité être
10
Les CBCs primitifs sont considérés comme
des tumeurs de bon pronostic. Ils sont
volontiers situés sur le tronc de sujets
jeunes et sont multiples. De ce fait, l’indication de la PTD est particulièrement
attractive dans cette indication. De nombreuses études de phase III ont montré une
efficacité globale de la PTD autour de 80%
quelque soit la taille de la lésion et cela
après 5 ans d’évolution. Pour les CBCs de
petite taille (< ou = à 1 cm de diamètre), un
taux de récidive de 4% à 3 ans a été montré
ce qui est comparable à la chirurgie. Dans
tous les cas, les résultats cosmétiques
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
étaient jugés supérieurs aux techniques
conventionnelles soulignant l’intérêt de la
PTD dans cette indication (Figure 6).
Il est important de noter que le pronostic
des récidives de ce type de lésions superficielles n’est pas du tout comparable à
celui de lésions infiltrantes ou sclérodermiformes et permet donc d’envisager l’état
cicatriciel comme un critère de choix de
traitement important.
les carcinomes basocellulaires
nodulaires (CBCn): (Figures 8 et 9)
En ce qui concerne les carcinomes basocellulaires nodulaires, le taux d’efficacité de
la photothérapie dynamique a été évalué et
montre un taux de récidive à 5 ans de 14%
avec la PTD comparé à 2% avec la chirurgie,
mais la PTD était appliquée une seule fois,
alors qu’au-delà de deux séances le taux de
récidive post PTD chute à 5% et encore plus
bas si on exclut les récidives de CBC sclérodermiformes et métatypiques. En effet,
dans ces formes anatomopathologiques la
PTD n’est pas suffisamment efficace pour
remplacer la chirurgie.
Carcinomes spinocellulaires in situ:
«maladie de Bowen»
Plusieurs études ouvertes et randomisées
confirment l’intérêt de la PTD dans le traitement de la maladie de Bowen: une efficacité à 3 mois > 90% dans la majorité des
cas. Les études à long terme sont plus limitées, mais retrouvent un taux de récurrence
à 5 ans de 17% pour la PTD contre 34%
pour la cryothérapie, 19% pour le curetage,
14% le 5FU et 5% pour la chirurgie. Ces
résultats sont très encourageants et placent la PTD comme une alternative de choix
pour les maladies de Bowen en particulier
localisées sur des zones où la cicatrisation
est plus délicate (sujets âgés, jambes par
exemple) [10]. En Belgique, les maladies
de Bowen (carcinomes spinocellulaires in
situ) ne sont pas une indication reconnue et
remboursée, mais peuvent être traitées par
PTD quand la chirurgie n’est pas possible.
b
a
Figure 8
a/Large carcinome basocellulaire infiltrant le
derme moyen ; refus de la chirurgie ; traitée
par 8 séances de PTD. b/absence de récidive
à 1 an.
Carcinomes spinocellulaires infiltrants:
(Figure 10)
Les carcinomes spinocellulaires invasifs,
qui ont un pronostic beaucoup plus redoutable, ne doivent pas être traités par photothérapie dynamique dans l’état actuel des
capacités de cette technique. Le seul traitement à envisager en première intention est
chirurgical [11].
CBCn érosif, récidive chirurgie
PDT 4 séances
1 an
CBCn érosif, primitif
PDT 4 séances
1 an
Figure 9
Traitement par 4 PTD de 2 cas de CBC
nodulaires du visage ; suivi à 1an, disparition
complète sans séquelles des lésions.
Autres champs d’application
dermatologiques de la PTD en
cancérologie
La photothérapie dynamique ne semble pas
avoir d’avenir dans la prise en charge des
mélanomes cutanés (primitifs ou métastatiques) en raison entre autres de la pigmentation qui s’oppose à une bonne pénétration
de la lumière. De même, la prise en charge
des métastases cutanées en général par
photothérapie dynamique s’est montrée
décevante. Par ailleurs, de nombreuses
autres tumeurs cutanées ont fait l’objet
d’études ouvertes sur un nombre limité de
malades (maladie de Paget, sarcome de
Kaposi, lymphome cutané... etc.) [12, 13]. La
PTD est également en cours d’évaluation
dans l’appréciation des marges tumorales
Figure 10
Carcinome spinocellulaire invasif de la racine
du nez.
11
27
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
La
spécialité
dénommée
Metvix ®
(Méthylamino-lévulinate 160mg/g commercialisée par la firme Galderma) ne fait
l’objet d’un remboursement que si elle est
utilisée chez des patients adultes pour le
traitement:
Figure 11
Cas de maladie de paget extramammaire
isolée du pubis chez un homme de 80 ans ;
noter les limites tumorales floues à l’œil nu et
lues larges et nettes en PTD par fluorescence.
de la maladie de Paget (Figure 11) et l’usage
courant avant l’exérèse de certains CBC à
limites tumorales cliniquement floues [14].
Tolérance et effets secondaires
Références
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photodynamic therapy in clinical dermatology.
Brit J Dermatol 2004; 150:1061-9.
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and future of photodynamic therapy in cancer
treatment. Lancet Oncol 2004; 5:497-508.
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potential of porphyrin type photosensitizers with
particular emphasis on 5- aminolevulinic acid:
Implications for clinical photodynamic therapy.
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Photooxidative action in cancer and normal cells
induced by the use of photofrin in photodynamic
therapy. Folia Biol. 2008; 54(1):24-9.
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therapy and fluorescence diagnosis of skin
cancers. Recent Results. Cancer Res 2002;
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and al. Guidelines on the use of photodynamic
therapy for nonmelanoma skin cancer: an
international consensus. J Am Acad Dermatol.
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carcinomes cutanés chez les greffés d’organe.
Pathologie Biologique 2004, 52(3): 160-167.
8. Rhodes LE, De Riema, Leifsdottir R and al. Five
–year follow up of a randomized, prospective
trial of topical aminolevulinate therapy vs
surgery for nodular basal cell carcinoma. Arc.
Dermatol, 2007, 143: 1131-1136.
9. Basset-Seguin N, Bachmann I, Pavel S, and al.
A dose-finding study of photodynamic therapy
(PDT) with Metvix™ in patients with basal cell
carcinoma (BCC). J Eur Acad Dermatol Venereol
2000; 14, S1:39.
10. Salim A, Leman JA, McColl JH and al.
Randomized comparison of photo-dynamic
therapy with topical 5-fluorouracile in
the treatement of Bowen’s disease. Br. J.
Dermatology 2003; 148:539-543.
11. Li Q, Gao T, Long HA, Ujiie H. Clearance of a
thick invasive squamous cell carcinoma after
multiple treatments with topical photodynamic
therapy. Photomed Laser Surg. 2010;
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12. Peng Q, Warloe T, Berg K, and al.
5-aminolevulinic acid-based photodynamic
therapy. Clinical research and future
challenges. Cancer 1997; 79:2282-308.
13. Calzavara-Pinton P, Arisi M, Sereni E, Ortel B.
A critical reappraisal of off-label indications
for topical photodynamic therapy with aminolevulinic acid and methylaminolevulinate. Rev
Recent Clin Trials. 2010; 5(2):112-6.
14. Lee Cy, Kim KH, Kim yH. The efficacy of
photodynamic diagnosis in defining the lateral
border between a tumor and a tumor-free area
during Mohs micrographic surgery. Dermatol
Surg. 2010; 36(11):1704-10.
Tolérance et effets secondaires:
Par voie topique, les effets secondaires
de la PTD sont peu nombreux, certains
patients peuvent manifester, lors de
l’irradiation, une sensation de chaleur
locale essentiellement dans la région du
scalp. Elle est souvent contrôlée par des
infiltrations locales d’anesthésiants. Dans
l’immédiat, une réaction inflammatoire
peut apparaître aux zones traitées à type
de rougeur voire gonflement temporaire.
Dans les 48 heures après la séance, la peau
pèle ; les tâches pigmentées foncent, pour
disparaître en 7 à 10 jours (Figure 12).
Les mécanismes impliqués dans la survenue
de cette douleur restent inexpliqués. Il faut
cependant garder à l’esprit que la majorité
des patients traités par photothérapie
dynamique topique ne réclame aucune
anesthésie. Il est démontré que la PTD
n‘engendre
aucune
photosensibilité
généralisée, aucun risque carcinogène ni
d’effet mutagène.
Il a été signalé 4% de cas d’allergie de
contact, plus souvent à l’ALA qu’au MAL [3],
les séquelles cicatricielles sont absentes,
hormis celles liées à la destruction
tissulaire par le cancer lui-même [11].
Critères de remboursement de
la PTD en Belgique
Résumé extrait du Moniteur Belge du
19/02/2004 -p.9977-Paragraphe 294:
12
1/ Des kératoses actiniques non hyperkératosiques et non pigmentées du visage ou
du cuir chevelu en cas:
• de traitement par cryothérapie ou 5-FU
insuffisant
• et/ou que le patient présente au moins
10 lésions
• et/ou de lésions récidivantes.
2/ D’un carcinome basocellulaire superficiel et/ou nodulaire lorsque les autres
thérapies disponibles sont inadaptées
en raison d’une éventuelle morbidité liée
à ces traitements et/ou en raison d’un
résultat cosmétique médiocre comme
lors de:
• Lésions sur la partie médiane du visage
et/ou sur les oreilles ;
• Lésions sur une peau sévèrement
endommagée par le soleil ;
• Lésions étendues (>10 mm de diamètre) et/ou lésions récidivantes.
Le médecin spécialiste en dermatologie
transmet au médecin-conseil un rapport
circonstancié démontrant que le patient
répond aux critères ci-dessus. Notons que
le remboursement du Metvix® n’est autorisé qu’en milieu hospitalier et que celui-ci
s’effectue par unité de tarification de 0,2 g,
la contenance totale du tube étant de 4 g. Le
prix d’un tube est de 317 euros.
Conclusion
La photothérapie dynamique topique est un
traitement non invasif, pratiqué en ambulatoire, sans anesthésie ni geste chirurgical.
Son avantage majeur est la discrimination
entre le tissu tumoral et le tissu sain permettant la guérison sans cicatrice; ce qui
La thérapie photodynamique(PTD):
un nouveau défi pour les cancers
non-mélanome
est un grand progrès en cancérologie. En
effet, elle doit être considérée comme une
alternative thérapeutique des plus intéressantes dans la prise en charge des
kératoses actiniques et des carcinomes
basocellulaires superficiels multiples et
nodulaires de petite taille. Pour ce qui
est des carcinomes spinocellulaires in situ
(maladie de Bowen), elles peuvent être
traitées par PTD quand la chirurgie n’est
pas possible. La thérapie photodynamique
trouve également toute sa place chez des
patients pour lesquels d’autres thérapeutiques sont contre-indiquées. Les résultats
positifs, à court et à long terme, sont très
satisfaisants si toutefois les indications sont
bien posées et lorsque la procédure est
correctement effectuée.
BE_logoopsett_19oct2010:Layout 1
25.10.2010
12:51
J 0, 1 Séance
J7
J4
1 an
Figure 12
Traitement par PTD des KA de l’hémifront
droit, noter les croutes à J4 qui disparaissent
en 7 jours et l’absence de récidive à 1 an.
Side 1
PUB
®
Topotecan
TAIN: 2010-ONCO-15
nelarabine
L’équipe de psycho-oncologie
du Centre du Cancer a, ces
dernières années, développé
plusieurs initiatives afin de
mieux répondre aux besoins des
patients, comme par exemple :
Ces groupes de parole sont ouverts à
tous les proches de patients pris en
charge au sein du Centre du Cancer
des Cliniques universitaires SaintLuc. Sans inscriptions.
Groupe thématique
pour les patients
souffrants d’un cancer
Groupe de parole
pour les proches
des patients
La maladie d’un proche entraîne de nombreux changements
au quotidien : le rythme de vie est bouleversé, les
enfants sont déstabilisés, des tensions apparaissent …
Tous ces changements (organisationnels, relationnels,
émotionnels,… ) peuvent affecter l’entourage. Un
psychologue et un bénévole organisent tous les mois un
groupe de parole pour accompagner et soutenir les proches
des patients atteints d’un cancer. Ce groupe n’est pas un
lieu où l’on offre des « recettes » ou solutions toutes faites,
ni un lieu où les jugements et préjugés circulent, mais bien
un espace de parole au sein duquel les participants peuvent
prendre du recul sur les évènements, reprendre confiance
et utiliser leurs ressources par l’échange avec les autres.
rendez-vous à prendre :
tél : 02 764 12 78 • e- mail : [email protected]
La maladie cancéreuse conduit le patient à s’interroger
sur de nombreuses problématiques. L’intervention
individuelle d’un psychologue peut être une réponse à ce
questionnement. Toutefois, nous constatons également
qu’un échange ou un partage entre patients des difficultés
rencontrées peut également être soutenant. Pour cette
raison, nous proposons des rencontres en groupes ayant
pour objectif d’échanger avec d’autres patients et des
professionnels autour de quatre grands thèmes : le vécu
durant les traitements du cancer, le couple / la famille, la
sexualité et l’après cancer.
Les patientes qui souhaitent y participer doivent rencontrer
préalablement un animateur de groupe, psychologue, afin
de mieux percevoir ce que nous pouvons leur proposer.
Pour en savoir plus sur les groupes de parole:
www.centreducancer.be
BR 8593 - 01/2009
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Les syndromes paranéoplasiques
cutanés
L. MAROT ET S. AHBIB
Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie.
Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected]
Les dermatoses paranéoplasiques sont
exceptionnelles, mais il importe de pouvoir
les diagnostiquer le plus rapidement possible. En effet, elles peuvent apparaître alors
que la néoplasie est déjà connue, mais elles
peuvent aussi se présenter comme le signe
révélateur d’une néoplasie encore muette.
Le « vrai » syndrome paranéoplasique cutané
est celui qui apparaît dans le cours du développement d’une tumeur maligne, disparaît
ensuite après traitement efficace (chirurgie,
radiothérapie, chimiothérapie…) et réapparaît
lors d’une récidive du cancer. Curth a montré
en 1996 qu’avant qu’une affection cutanée
puisse être qualifiée de dermatose paranéoplasique, il fallait qu’elle réponde à 6 critères:
• l’affection cutanée et l’état de malignité
commence à peu près en même temps
• les deux pathologies suivent une évolution
parallèle
• les deux pathologies sont dépendantes
l’une de l’autre, tant pour le début que
pour l’évolution de leur syndrome
• la survenue d’une tumeur spécifique s’accompagne de manifestations cutanées
spécifiques
• la dermatose n’est pas fréquente dans la
population générale
• une association très étroite entre les deux
états pathologiques est observée.
évolution parallèle à la tumeur en particulier
lors des épisodes de rémission et de rechute.
a) acanthosis nigricans malin (Figure1):
On reconnaît différents types d’acanthosis nigricans dont certains ont des causes
bénignes (obésité, endocrinopathie, génodermatose). Le caractère « malin » de cette dermatose doit être suspecté devant sa survenue
brutale et sa tendance à l’aggravation rapide
chez un adulte non obèse. L’atteinte cutanée,
parfois muqueuse, est symétrique et touche
surtout les grands plis (cou, nuque, aisselles,
plis inguinaux) sous la forme de plaques
d’aspect gris sale, puis franchement noirâtre,
à limites floues. L’acanthosis nigricans malin
est souvent associé au signe de Leser-Trelat
(vide infra) et à une hyperkératose palmoplantaire.
Dans 90% des cas, le cancer primitif est un
adénocarcinome intraabdominal, gastrique
dans 64% des cas (autres: colon, rectum,
pancréas, voies biliaires, œsophage, utérus,
ovaires, prostate). L’acanthosis nigricans
précède le cancer dans 17% des cas. Il débute
simultanément dans 61% des cas.
Figure 1
Acanthosis nigricans
+ Signe de Leser-Trélat
Actuellement, la présence de seulement 2 de
ces 6 critères est jugée nécessaire pour
déclarer qu’une maladie cutanée est une dermatose paranéoplasique.
Lorsqu’un syndrome paranéoplasique est
suspecté cliniquement, il convient donc
impérativement de rechercher une néoplasie
sous-jacente. L’incidence de celle-ci varie
spécifiquement en fonction de la dermatose.
Figure 1
A. Dermatoses paranéoplasiques
vraies
Les dermatoses paranéoplasiques vraies sont
toujours associées à une néoplasie qu’elles
peuvent précéder, mais des présentations cliniques identiques peuvent rarement accompagner une pathologie bénigne. Elles ont une
15
Les syndromes
paranéoplasiques cutanés
Figure 2
Acrokératose paranéoplasique de Bazex.
b) acrokératose paranéoplasique
de Bazex (Figures 2, 3, 4):
Figure 3
Acrokératose paranéoplasique de Bazex.
Cette dermatose est caractérisée par des
lésions érythématosquameuses, psoriasiformes, recouvertes de squames épaisses
dont la topographie est très évocatrice: extrémités des membres, arête nasale, pourtour
du pavillon de l’oreille. L’atteinte unguéale
est constante (hyperkératose, onycholyse).
Figure 4
Acrokératose paranéoplasique de Bazex:
caractère très adhérent des squames
kératosiques.
L’acrokératose paranéoplasique de Bazex est
toujours associée à une néoplasie maligne
développée le plus souvent au niveau des
voies aérodigestives supérieures. Elle est
plus fréquente après 50 ans, plus souvent
chez l’homme que chez la femme.
Figure 5 et 6
Ichtyose acquise.
c) Ichtyose acquise (Figures 5, 6):
C’est l’apparition progressive chez un adulte,
le plus souvent un homme, d’une peau sèche,
craquelée, squameuse, touchant les grands
plis (contrairement à l’ichtyose vulgaire héréditaire). Il peut exister une hyperkératose
des paumes ou des plantes et une alopécie.
Elle survient surtout au cours de la maladie de Hodgkin, mais également d’autres
lymphomes, plus exceptionnellement lors
de cancers profonds (poumons, seins, col
utérin…).
d) erythema giratum repens de Gammel
(Figure 7):
Cette dermatose rare est toujours associée
à un cancer. Son apparition souvent précède
la détection du cancer d’en moyenne neuf
mois. L’éruption a un aspect caractéristique
en bandes érythémateuses, serpigineuses,
«zébrées», dont la migration sur le revêtement
cutané est visible en quelques jours. Elle est
accompagnée d’un prurit intense.
Le cancer associé est variable (pulmonaire,
mammaire, ORL, digestif, utérin, ovarien).
e) Hypertrichose lanugineuse acquise
(Figures 8, 9, 10, 11):
Figure 7
Erythema giratum repens.
Très rare, cette dermatose signe toujours
l’existence d’un néoplasme profond. Elle est
caractérisée par la survenue brutale d’un
duvet blanc ou blanc-gris, fait de poils pouvant atteindre 10 à 15 cm en 6 à 8 semaines.
Elle atteint la peau glabre au niveau de
la face, des joues, du nez, des oreilles,
des paupières, du cou, des extrémités. Les
muqueuses buccales sont atteintes: langue
rouge, douloureuse, parsemée de papules
érythémateuses et oedémateuses.
16
Les syndromes
paranéoplasiques cutanés
Figure 8, 9,10 et 11
Hypertrichose lanugineuse acquise.
Son apparition est le plus souvent contemporaine de la découverte du cancer qui peut
être pulmonaire, colique, vésical, mais aussi
mammaire, rectal, vésiculaire, utérin, ovarien ou pancréatique.
f) syndrome du glucagonome ou
érythème nécrolytique migrateur
(Figure 12):
L’érythème nécrolytique migrateur est spécifique des glucagonomes, tumeurs malignes
développées aux dépens des cellules alpha
des îlots de Langerhans responsables de
la sécrétion du glucagon. Ces tumeurs font
partie des APUDomes (acronyme pour Amine
Precursor Uptake and Decarboxylation) au
départ d’un ensemble de cellules élaborant des peptides communs aux neurones
neurosecréteurs et aux cellules du système
digestif.
dyspareunie, urétrite, lésions érythématoérosives péri-orificielles). En ce qui concerne
les phanères, on décrit une fragilité unguéale,
une onycholyse, des cheveux fins…
Le diagnostic repose sur l’aspect clinique
et histologique de l’éruption, associé à des
signes généraux à savoir: anémie et amaigrissement progressif évoluant vers la
cachexie, état diabétique qui n’est toutefois
pas constant, hypoaminoacidémie et hyperglucagonémie. L’image histologique est également très évocatrice: aspect de nécrolyse
des couches superficielles de l’épiderme
tandis que la partie inférieure reste normale:
c’est la très classique image de «tranche
napolitaine».
Figure 12
Syndrome du glucogonome ou
érythème nécrolytique migrateur.
L’éruption est constituée de plaques érythématosquameuses, à évolution centrifuge, le
centre devenant érosif, croûteux en quelques
semaines, laissant ensuite une cicatrice pigmentée résiduelle. L’atteinte des muqueuses
buccale et génitale est presque constante
(stomatite et glossite douloureuses, langue
dépapillée, chéilite, perlèche, vaginite avec
17
Les syndromes
paranéoplasiques cutanés
Figure 14
Pemphigus paranéoplasique.
Figure 13
Pemphigus paranéoplasique.
g) Pemphigus paranéoplasique
(Figures 13, 14):
Le pemphigus paranéoplasique est une dermatose bulleuse auto-immune distincte.
Cliniquement, l’atteinte muqueuse oculobuccale, érosive et sévère est associée
à une éruption cutanée de type érythème
polymorphe qui progresse en éruption bulleuse sur le tronc et les extrémités, dans un
contexte de néoplasie suspectée ou prouvée.
L’analyse histologique révèle une acantholyse intraépidermique avec nécrose kératinocytaire et vacuolisation de l’assise basale
associée à un infiltrat inflammatoire dermique lichénoïde.
L’étude en immunofluorescence directe met
en évidence des dépôts d’IgG et de complément interkératinocytaire, ainsi que des
dépôts linéaires ou granuleux de complément sur la membrane basale.
L’examen en immunofluorescence indirecte
serait fréquemment positif sur épithélium de
vessie de rat.
Les techniques d’immunoprécipitation ont
montré que ces anticorps antiépiderme sont
dirigés contre 4 protéines constituant des
desmosomes des cellules épithéliales.
L’évolution du pemphigus paranéoplasique
est rarement parallèle à celle de la néoplasie, justifiant fréquemment le recours
à un traitement immunosuppresseur. Les
Figure 15 et 16
Dermatomyosite de l’adulte.
18
cancers associés sont principalement la leucémie lymphoïde chronique, les lymphomes,
le sarcome de Kaposi, les thymomes (bénins
et malins), le carcinome bronchique et mammaire et les sarcomes peu différenciés.
B. Dermatoses fréquemment
associées a un cancer
a) la dermatomyosite de l’adulte
(Figures
15, 16):
L’association dermatomyosite et cancer
est retrouvée dans 15 à 50% des séries et
concerne majoritairement des femmes de
plus de 60 ans. La dermatomyosite précède
le plus souvent la découverte du cancer. Il
n’y a pas de différence clinique entre dermatomyosites associées ou non au cancer:
érythème oedémateux du visage, gonflement
souvent important des paupières supérieures
ou inférieures, plaques érythémateuses du
tronc, érythème péri-unguéal caractéristique (ainsi qu’au niveau des articulations
métacarpophalangiennes). L’éruption, d’apparition rapide, s’accompagne de myalgie et
de faiblesse musculaire. Les signes généraux (fatigue musculaire, fièvre, anorexie,
amaigrissement, syndrome de Raynaud) sont
d’importance variable. Le bilan biologique
révèle principalement une augmentation des
CPK. La biopsie cutanée a une bonne valeur
(non absolue) de confirmation. La biopsie
musculaire est caractéristique de myosite.
Les syndromes
paranéoplasiques cutanés
Les cancers associés sont principalement des
cancers du sein, des bronches et de l’ovaire.
b) le signe de leser-trelat (Figure 17):
Il s’agit d’une efflorescence brutale de nombreuses kératoses séborrhéiques, principalement sur le tronc. Cette réalité est controversée à l’heure actuelle. Néanmoins, des
cas isolés d’association ont été rapportés.
Les cancers les plus souvent associés sont
des adénocarcinomes digestifs, en particulier
gastriques et mammaires.
c) le syndrome carcinoïde:
Les signes cliniques du syndrome carcinoïde
sont directement liés à la sécrétion de peptides vasoactifs par les cellules argentaffines
de la tumeur (kallikréines qui catalysent la
conversion de kininogènes en bradykinine un
des plus puissants vasodilatateurs connus,
sérotonine, prostaglandines…). Très spécifique des tumeurs carcinoïdes développées
aux dépens de cellules du système APUD
(vide supra), il survient dans 10% des tumeurs
carcinoïdes et est habituellement le témoin
de métastases hépatiques.
Les flushs sont un des éléments de ce syndrome, manifestations paroxystiques au début
(érythème en carte de géographie du visage
et du décolleté), puis permanentes (érythrose
violacée, télangiectasies). Diarrhées profuses
et crampes abdominales sont également
caractéristiques du syndrome.
Les localisations les plus fréquentes des
apudomes sont digestives, bronchiques, ovariennes, pancréatiques et biliaires.
Plus rarement, il s’agit d’un cancer médullaire de la thyroïde.
d) thrombophlébite migrante:
Il s’agit de thromboses multiples, successives, intéressant les veines superficielles du
tronc et des extrémités. Elles peuvent précéder le diagnostic d’un cancer, principalement
pancréatique, mais aussi gastrique, pulmonaire ou génital.
e) maladie de Paget (Figure 18):
La maladie de Paget mammaire est observée dans 4% des cancers du sein. C’est un
Figure 17
Le signe de Leser-Trelat.
adénocarcinome intraépidermique presque
toujours associé à un adénocarcinome mammaire sous-jacent. Ses localisations extramammaires sont rares. Elles intéressent
principalement la vulve (65%), la région
anale (plus rarement), les organes génitaux
externes de l’homme et exceptionnellement,
les grands plis.
L’aspect clinique est un placard eczématiforme suintant, bien limité, habituellement
unilatéral, résistant aux traitements locaux.
Le diagnostic est histologique.
La fréquence des cancers associés à la maladie de Paget extramammaire est estimée
à 40% des cas. Il s’agit d’adénocarcinomes
rectocoliques, utérins (col et corps), prostatiques, rénaux, urothéliaux et mammaires.
Son diagnostic peut parfois précéder de plus
de 10 ans la découverte de la néoplasie.
f) Ostéo-arthropathie hypertrophiante de
Pierre marie:
Figure 18
Maladie de Paget extra-mammaire.
Elle se traduit par une hypertrophie des
tissus composant la peau: hypertrophie du
collagène, épaississement de l’épiderme et
hypertrophie des annexes glandulaires et des
extrémités osseuses, périostite proliférative
avec ossification périostée irrégulière (ostéoarthropathie hypertrophiante) avec hippocratisme digital d’où le terme de pachydermopériostose. Elle siège sur le visage, le scalp
et sur les extrémités des membres et peut
en imposer pour une acromégalie. Il est des
formes primitives autosomiques dominantes
(expressivité variable) et des formes secondaires paranéoplasiques. Ces dernières, à
prédominance masculine, sont généralement associées à un adénocarcinome ou
un carcinome épidermoïde des bronches,
un mésothéliome pleural, plus rarement un
carcinome de l’estomac, de l’œsophage, du
thymus ou encore une leucémie myélomonocytaire. Souvent, le cancer est évident lorsque
les manifestations cutanées apparaissent.
19
Les syndromes
paranéoplasiques cutanés
DERMATOSES
Références
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KORMAN N-J., JABS D-A., KORy M., IZUMI
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an autoimmune mucocutaneous disease
associated with neoplasia
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2. BROUWNSTEIN M-H., HELWIG E-B.
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Cancer, 1972 ; 29: 1298 – 1307.
3. CAMISA C., HELM T-N. Paraneoplastic
pemphigus is a distinct neoplasia-induced
autoimmune disease.
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cutanés. In: Encyclopédie des cancers,
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6. FITZPATRICK, ARNDT, CLARK, EISEN,
VANSCOTT, VAUGHAN: Cutaneous
manifestations associated with malignant
internal diseases.
In: Dermatology in general medecine, 1971;
1561 – 1580.
7. GODEAU P., HERSON S., PIETTE J-C.
Dermatoses paranéoplasiques et syndromes
apparentés. Traité de Médecine, MédecineSciences Flammarion, 1987 ; 478 – 482.
8. SAURAT J-H., LACHAPELLE J.M., LIPSKER
D., THOMAS L. Syndromes paranéoplasiques.
Dermatologie et infections sexuellement
transmissibles, 5ème Edition.
Masson. 995 – 1001.
Dermatoses neutrophiliques:
• pyoderma gangrenosum
• syndrome de Sweet
Syndromes myélo-et lymphoprolifératifs
malins surtout, tumeurs solides rarement
Panniculites, syndrome de Weber-Christian
Pancréas
Dermatoses bulleuses:
• pemphigoïde bulleuse
• porphyrie cutanée tardive
Lymphomes, leucémies
Lymphomes, leucémies, divers
Maladies de surcharge:
- mucinose folliculaire
- amylose cutanée
- xanthomes plans normolipémiques
Lymphomes
Myélome, Waldenström
Myélome, Lymphomes, Leucémies
Prurit
Syndromes myéloprolifératifs,
lymphomes, maladie de Hodgkin,
tumeurs cérébrales
Cushing
Cancer bronchique anaplasique
Mélanodermie diffuse
Mélanome malin métastatique
Hirsutisme
Ovaire, surrénale, cancer bronchique
anaplasique à petites cellules
Angioœdème
(déficit acquis en C1 estérase)
Syndromes lymphoprolifératifs malins
C. Dermatoses parfois associées à
un cancer
9. BONTE I., AVRIL M-F. Manifestations
cutanées des cancers.
Document Medespace – 1999.
De nombreuses autres dermatoses ont été
rapportées en association avec des cancers,
mais leur association n’est pas spécifique.
Nous ne ferons que les citer (cf tableau cidessus: liste non exhaustive).
10. THEIS B., SAHN R., CALLEN J. Cutaneous
Manifestations of internal malignancies.
Cancer J Clin 2009 ; 59: 73 – 98.
11. BROWN-MAHER T., MOREAU L.
Dermatologie. Conférences Scientifiques
2006, volume 5, Numéro 2.
12. Classification, Clinical Manifestations,
and Immunopathological Mechanisms of
the Epithelial Variant of Paraneoplastic
Autoimmune Multiorgan Syndrome.
Arch. Dermatol, vol 137, Feb 2001, 193 –
206.
Cinq pour cent des vascularites seraient en
rapport avec un cancer sans que l’on puisse
parler de syndrome paranéoplasique vrai,
car l’évolution de la vascularite est le plus
souvent indépendante de celle du cancer.
Elle se rencontre essentiellement au cours
des affections hématologiques, exceptionnellement lors des cancers solides. Les
hémopathies associées sont la leucémie
à tricholeucocytes, la maladie de Hodgkin
et la myélodysplasie. Dans 70% des cas, la
vascularite est contemporaine ou suit le diagnostic de l’hémopathie.
13. DRAGANOV P. Paraneoplastic
dermatological manifestation of
gastrointestinal malignancies.
World Journal of Gastroenterology 2009;
September 21 ; 15 (35): 4372 – 4379.
Il s’agit de vascularite cutanée des vaisseaux de petit calibre, leucocytoclasique,
ou de vascularite systémique (périartérite
noueuse, purpura rhumatoïde).
Cliniquement, l’atteinte cutanée et neuro-
20
CANCERS ASSOCIÉS
logique périphérique (neuropathie sensitive
et/ou motrice distale) est prédominante. Les
manifestations cutanées sont variables: purpura, papules, nodules sous-cutanés, livedo,
ulcération traînante, lésions nécrotiques.
Leur pathogénie reste discutée.
L’apparition d’une vascularite chez un patient
antérieurement traité pour néoplasie impose
donc la recherche d’une récidive tumorale.
PATHOGÉNIE:
La pathogénie des syndromes paranéoplasiques en général et cutanés en particulier
n’est pas souvent connue. On propose cependant, au moins trois mécanismes physiopathologiques possibles:
• effet sur la peau de substances sécrétées
par la tumeur ; de nombreux facteurs de
croissance sont mis en cause, mais leur
responsabilité supposée n’a pas toujours
été bien documentée et surtout confirmée
par des travaux concordants. L’acanthosis
nigricans et les syndromes apparentés en
seraient l’exemple ;
Les syndromes
paranéoplasiques cutanés
• déviation métabolique par la tumeur, induisant une carence (tel que probablement le
syndrome du glucagonome) ;
• réponse immunitaire antitumorale qui par
réaction croisée avec des antigènes cutanés induit des lésions sur la peau (ex.:
pemphigus paranéoplasique)
EN CONCLUSION:
Bien que les syndromes paranéoplasiques
soient rarement observés, il est primordial
de bien les connaître et de les diagnostiquer
sans retard afin d’augmenter les chances de
débusquer un cancer à un stade précoce susceptible de mieux répondre aux traitements.
En effet, ces dermatoses peuvent apparaître
alors que la néoplasie est connue et déjà nettement développée, mais elles peuvent aussi
se présenter comme le signe révélateur d’une
néoplasie encore muette.
Par ailleurs, la vigilance est de rigueur devant
l’apparition soudaine de nodules inhabituels
sur le tégument qui peuvent se révéler être des
métastases cutanées d’un néoplasme profond
parfois méconnu. Le diagnostic formel n’est
apporté que par la biopsie cutanée d’un nodule.
D’où l’importance du prélèvement biopsique
en cas de doute, qu’il s’agisse de nodule(s)
cutané(s) suspect(s) ou de manifestations dermatologiques évocatrices d’un syndrome paranéoplasique.
11005
PUB
32,13
42,25
TAMIZAM
15 février 2011
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R
et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles»
BÉNÉDICTE CAWET, AUDREy BULINCKX, DOMINIQUE TENNSTEDT
Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected]
Les progrès réalisés, ces dernières années,
dans la connaissance fondamentale de l’oncogenèse ont permis de développer des
thérapies nouvelles en cancérologie. Ces
thérapies sont dites « ciblées », car dirigées
contre certaines molécules, bien identifiées, impliquées au sein du processus
tumoral.
Parallèlement à cette avancée thérapeutique, nous sommes confrontés à l’émergence de nouvelles toxidermies. En effet,
beaucoup de ces nouveaux traitements ont
des effets secondaires cutanés plus ou
moins spécifiques, mais qui sont différents
en fonction des molécules utilisées.
Figure 1
SMP grade 2.
Ces effets cutanés concernent plus particulièrement les inhibiteurs d’EGF-R et les
inhibiteurs de tyrosine kinase «multicible».
La connaissance et la gestion multidisciplinaire de ces effets secondaires cutanés sont indispensables pour une prise en
charge globale des patients.
Figure 2
SMP : exfoliation, ampoules.
I. Effets secondaires cutanés
des inhibiteurs de tyrosine
kinase «multicible»
Le sorafenib (Nexavar®) a un double mécanisme d’action, en ciblant à la fois directement la cellule tumorale (inhibition de la
prolifération cellulaire) et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins (inhibition
de l’angiogenèse). Il est indiqué dans le
traitement du cancer du rein métastatique
et des carcinomes hépatocellulaires.
Le sunitinib (Sutent®) est un agent antiangiogénique. Il est recommandé pour le
cancer rénal métastatique et les tumeurs
stromales gastro-intestinales après la progression de la maladie ou en cas d’intolérance à l’imatinib mésylate.
syndrome main-pied (smP)
Une atteinte des mains et de pieds survient
22
chez 30 à 60% des patients traités par
sorafenib et 15 à 20% des patients sous
sunitinib. (1)
Le syndrome main-pied se développe le
plus souvent précocement, après deux à
trois semaines de traitement, et débute par
des signes fonctionnels à type de dysesthésies, précédant les signes cliniques objectifs.
Il se traduit par des lésions érythémateuses,
hyperkératosiques, parfois oedémateuses,
voire bulleuses, et affecte, dans la grande
majorité des cas, les zones de pression
ou de frottement, de manière symétrique,
à savoir: talons, têtes des métatarsiens
et zones de frottement des chaussures.
De façon caractéristique, on observe des
lésions hyperkératosiques entourées d’un
halo érythémateux inflammatoire. (2) (Figures
1, 2, 3 et 4)
Comparé au syndrome main-pied (SMP),
encore appelé érythème acral ou érythrodysesthésies palmoplantaires, associé aux
chimiothérapies plus classiques, comme la
capécitabine, le 5-fluorouracile, la cytarabine et la doxorubicine liposomiale, le SMP
du sorafenib et du sunitinib apparaît plus
volontiers hyperkératosique. (1)
Le SMP est dose dépendant, régresse rapidement après arrêt du traitement. La réintroduction d’un même traitement n’entraîne
pas systématiquement une récidive des
lésions. À noter également que ces lésions
peuvent s’améliorer spontanément malgré
la poursuite du traitement. (3)
L’évaluation de la sévérité du SMP se fait
à l’aide de l’échelle du National Cancer
Institute (NCI) (voir tableau ci-contre).
Dans la plupart des essais cliniques, il est
décrit qu’on observe peu de SMP sévères.
Cependant, dans notre expérience, ce SMP
peut parfois entraîner une gêne fonctionnelle importante, notamment à la marche
ou à la préhension des objets, et nécessite
dans certains cas une réduction de la posologie, voire un arrêt temporaire ou plus
rarement définitif du traitement.
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs
d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine
kinase «multicibles»
Classification de la réaction cutanée main-pied d’après le National Cancer Institute
Grade 1: léger
Caractéristiques
cliniques
Grade 2: modéré
Grade 3: sévère
Modifications cutanées
minimes ou dermatite, sans
douleur.
Modifications cutanées
(ampoules, exfoliation,
saignement, œdème) ou
douleur.
Dermite ulcéreuse ou
modifications cutanées avec
douleur.
Activités normales du
patient non perturbées
Pas de perturbation des
activités quotidiennes
journalières normales.
Mise en danger des activités
quotidiennes normales.
L’existence d’une hyperkératose plantaire
avant l’introduction du traitement semble
favoriser la survenue de ce SMP, et il est
conseillé de traiter préventivement toute
hyperkératose plantaire préexistante par
des soins de pédicurie adaptés (décapage
manuel suivi de l’application d’un émollient). Il est recommandé également aux
patients de ne pas porter de chaussures
trop serrées ou de talons trop hauts et
de mettre des semelles absorbantes pour
répartir les appuis de façon plus homogène.
Dès l’apparition des premiers signes, des
crèmes émollientes et/ou kératolytiques
sont recommandées. Lorsque les lésions
sont inflammatoires, les corticoïdes locaux
pourraient être efficaces. (2)
En cas de SMP sévère (grade 3), il est indiqué de diminuer la posologie de moitié,
voire même, d’interrompre le traitement
temporairement. Les lésions s’améliorent
alors en général en quelques jours et le
traitement peut être repris (après retour à
un grade 1).
Hémorragies sous-unguéales
Des hémorragies sous-unguéales en flammèche surviennent chez 40 à 70% des
patients traités par sorafenib ou sunitinib.
D’apparition spontanée et indolore, elles se
présentent sous la forme de lignes noires
ou rouge foncé sous la partie distale des
ongles, atteignant un ou plusieurs doigts
et, plus rarement, les orteils (Figure 5). Elles
apparaissent le plus souvent durant les
premiers mois de traitement et disparaissent spontanément chez la plupart des
patients. L’hématome est évacué avec la
pousse de l’ongle et ne se reforme pas dans
la majorité des cas, malgré la poursuite du
traitement. (1)
Figure 3
SMP grade 2.
modifications des phanères
Sous sorafenib, est observée de façon
presque constante une modification de la
texture des cheveux qui deviennent plus
frisés, plus secs et moins doux au toucher.
Une alopécie survient dans 27 à 44% des
cas avec une atteinte diffuse, mais le plus
souvent incomplète. On observe de façon
non exceptionnelle une repousse des cheveux malgré la poursuite du traitement. (1)
Sous sunitinib, est observée, dans 30% des
cas, une décoloration des cheveux après 5
à 6 semaines de traitement. Il apparaît au
niveau des cheveux des zones de dépigmentation correspondant aux 4 semaines de
traitement, suivi d’une zone de pigmentation normale lors de la pause thérapeutique
de 2 semaines, donnant un aspect «zébré».
Figure 4
SMP : érythème palmaire.
(3)
Érythème du visage et du cuir chevelu
Un érythème du visage, parfois associé à un
érythème du cuir chevelu, survient chez plus
de 50% des patients traités par sorafenib. Il
se développe très précocement dès la première ou deuxième semaine de traitement
et s’atténue souvent spontanément après
plusieurs semaines. Il s’agit d’un érythème
parfois accompagné d’une desquamation
atteignant tout le visage, mais respectant
le plus souvent les régions périorbitaires.
Les lésions s’apparentent souvent à une
dermatite séborrhéique et ne nécessitent
habituellement aucun traitement. (1)
Figure 5
hémorragies sous-unguéales en flammèche.
23
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs
d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine
kinase «multicibles»
Dysesthésie du cuir chevelu
Des symptômes à type de prurit, brûlures,
sensations douloureuses ou compressives
du cuir chevelu surviennent chez près d’un
patient sur deux durant les trois premières
semaines de traitement et disparaissant spontanément en quelques jours ou
semaines. Ces dysesthésies sont d’étiologie
inconnue et ne semblent pas particulièrement associées à l’éruption du cuir chevelu
décrite plus haut. (1)
Xérose cutanée
La xérose cutanée est fréquente au cours
des traitements par sorafenib ou sunitinib
et signalée dans 20 à 30% des cas. (1)
Œdème périoculaire
Un œdème périorbitaire modéré survient
chez 5 à 10% des patients traités par sunitinib. (1)
Kystes, papules hyperkératosiques
et kératoacanthomes
Il a été rapporté chez plusieurs patients des
lésions kystiques (microkystes du visage
à type de kystes milium et/ou lésions kystiques plus volumineuses, parfois inflammatoires), des papules kératosiques folliculaires et des kératoacanthomes. (1)
Coloration jaunâtre de la peau
Une coloration jaunâtre du tégument est
constatée chez environ 30% des patients
traités par sunitinib et est probablement
secondaire à un effet direct du médicament
qui contient un pigment jaune vif. (1)
II. Effets secondaires cutanés
des inhibiteurs de l’EGFR
L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
(famille du récepteur des tyrosines kinases)
est l’initiateur d’un signal de transduction
d’une cascade qui module la prolifération,
la survie, l’adhésion, la migration et la différenciation cellulaire. L’activité anormale de
cette famille de récepteurs joue un rôle clé
dans le développement et la croissance des
cellules tumorales. Bloquer ces récepteurs
24
constitue une stratégie thérapeutique dans
le traitement de certains cancers (cancers:
côlon, pulmonaire, ORL). Les inhibiteurs
de l’EGFR (EGFRI) s’administrent par voie
orale (molécules de synthèse inhibitrices de
tyrosine kinases) ou parentérale (anticorps
monoclonaux). Chez les adultes, l’EGFR est
exprimé au niveau cutané dans les kératinocytes indifférenciés des couches basales
épidermiques, ainsi que dans le follicule
pileux, ce qui explique les effets secondaires cutanés. (4)
Les modifications cutanées, ainsi que les
modifications des phanères sont quasiment
constantes sous ce type de traitement:
en effet, les effets secondaires cutanés
concernent plus de 50% des cas.
Deux EGFRI sont maintenant couramment
utilisés:
Le cetuximab (Erbitux®) est un anticorps
monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire du
récepteur de l’EGF. Il est composé de la
région Fv d’un anticorps murin anti-EGFR
et des régions constantes IgG1 humaines
(chaînes lourdes et kappa). Il est produit
par culture cellulaire d’un myélome murin.
Il est indiqué dans le cancer colorectal, en
association avec l’irinotecan (Campto®) en
deuxième ligne thérapeutique et dans le
cancer ORL de type carcinome épidermoïde
localement avancé, en association avec la
radiothérapie.
L’erlotinib (Tarceva®) est un inhibiteur de
la tyrosine kinase du récepteur HER1/EGFR. Il est indiqué dans les cas de cancer
bronchique non à petites cellules avancé
ou métastatique après échec d’au moins
un traitement de chimiothérapie première
ligne et de cancer du pancréas en association avec la gemcitabine. (5) (6)
L’acronyme PRIDE a été proposé pour les
manifestations cutanées assez caractéristiques de ces molécules: papulo-pustules
ou paronychie, anomalies de régulation des
poils, prurit (itching), sécheresse (dryness)
dus aux inhibiteurs de l’EGFR. (7)
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs
d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine
kinase «multicibles»
Éruption papulo-pustuleuse
ou « acnéiforme »
Un « rash » cutané survient chez 75 à 90%
des patients sous anti-EGFR, il est cependant plus fréquent chez les patients sous
cetuximab.
Quelques semaines après le début du traitement (en moyenne 1 à 3 semaines de délai
d’apparition), survient une éruption papulopustuleuse, prédominante dans les régions
séborrhéiques: sur le visage, le cuir chevelu
et la partie supérieure du tronc. Paumes et
plantes sont indemnes, membres et abdomen le plus souvent épargnés. Les lésions
folliculaires du « rash » ne sont pas préléger: Grade 1
Éruption sans symptôme
associé
Continuer l’EGFRI
modéré: Grade 2
À la posologie recommandée, les effets indésirables d’intensité sévère sont peu fréquents.
Toutefois, chez les patients qui ressentent
des effets indésirables, il peut être nécessaire
d’envisager une réduction de la posologie,
voire d’interrompre la prise. Une adaptation
de la posologie peut être nécessaire chez les
patients qui jugent que leurs symptômes sont
particulièrement dérangeants, refusent toute
intervention ou encore chez les patients pour
qui les symptômes constituent un obstacle à
leurs activités quotidiennes normales. (6)
Il existe plusieurs grades de sévérité, décrits
dans le tableau ci-dessous:
sévère: Grade 3
Éruption avec prurit
ou autres symptômes
associés
Éruption avec prurit
ou autres symptômes
associés
Lésions couvrant <50%
de la surface corporelle
Lésions couvrant >50%
de la surface corporelle
Envisager éventuellement
une réduction de la dose
ou interrompre la prise
d’EGFRI
Réduire la dose ou
interrompre la prise
d’EGFRI
cédées de comédons comme dans l’acné.
Prurit, voire des douleurs peuvent être présents. Ces lésions sont souvent associées
à une sécheresse cutanée, ainsi qu’à un
érythème. Certaines zones peuvent devenir
croûteuses, hémorragiques. Des télangiectasies sont possibles, généralement à proximité des pustules (Figures 6 et 7).
Cette folliculite est dose dépendante et s’atténue voire disparaît souvent au cours du
temps alors que le traitement est maintenu.
À l’examen histologique, il existe une folliculite neutrophilique, avec pustules stériles
à l’examen bactériologique.
Exceptionnellement, l’évolution en dermatite exfoliatrice bulleuse nécessite l’arrêt
définitif du traitement.
Une corrélation positive est observée entre
l’incidence et la sévérité de la folliculite et
l’effet thérapeutique.
Chez la plupart des patients, le « rash » est
léger.
Figure 6
Eruption papulo-pustuleuse.
très sévère: Grade 4
Dermatite exfoliative,
ulcérative ou bulleuse
généralisée
Interrompre
définitivement la prise
d’EGFRI. Référer le
patient à une unité
spécialisée
Figure 7
Papulo-pustules du torse .
Le traitement reste empirique, et se rapproche souvent de celui des acnés et des
rosacées, en privilégiant les molécules à
activité anti-inflammatoires: trétinoïne,
clindamycine, peroxyde de benzoyle et
métronidazole topiques, cyclines orales,
voire isotrétinoïne… La corticothérapie
locale peut rendre service, mais il ne faut
pas perdre de vue que les patients risquent d’utiliser ce traitement au long court.
L’utilisation de tacrolimus topique dans des
situations difficiles peut être envisagée,
mais avec des résultats mitigés.
L’un des meilleurs choix reste la doxycycline à 100 mg/jour et dans certains cas
d’éruption intense, l’augmentation de la
posologie à 200 mg/jour a été utilisée et
généralement bien tolérée. Le traitement
s’adapte en fonction du grade.
Un essai d’isotrétinoïne peut être envisagé
dans les cas sévères, en l’ associant avec
des émollients.
25
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs
d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine
kinase «multicibles»
Références
Grade 1
1. Autier J, Mateus C, Wechsler J, Spatz A,
Escudier B, Robert C. Effets secondaires
cutanés du sorafenib et du sunitinib. Annales
de Dermatologie et de Vénérologie 2008 ;
135:154
2. Robert C. Effets secondaires cutanés des
molécules anti-angiogéniques. Bull Cancer
2007 ; 94 (numéro spécial): S260-4
En plus:
En plus:
Éventuellement:
Envisager une cure de
tétracyclines per os (doxycycline
100mg/j p.ex.)
En cas d’inflammation aiguë, des
compresses imbibées de solution
physiologique peuvent être
bénéfiques (15minutes, 2 à 3 fois
par jour)
Si prurit associé:
Utilisation d’une crème
mentholée
Les tétracyclines per os à haute
dose compléteront le traitement
(doxycycline 200mg/j p.ex.)
p.ex. pour le visage:
- le métronidazole gel ou crème 2x/j
- l’érythromycine ou la clindamycine
gel ou lotion
4. Noronha E Menezes, Lima R, Moreira A,
Varela P, Barroso A, Baptista A, Parente B.
Description and management of cutaneous
side effects durnig relotinib and cetuximab
treatment in lug and colorectal cancer
patients: A prospective and descriptive study
of 19 patients. Eur J Dermatol 2009; 19 (3):
248-51
p.ex. pour le dos ou le torse:
- l’acide salicylique en lotion
NB: Ces traitements pourraient aggraver
la xérose associée. Dès que possible,
il faudra remplacer les lotions ou gels
alcoolisés par des crèmes.
Association de traitement émollient.
5. C.-J. Le Coz. Accidents cutanés des nouvelles
chimiothérapies anticancéreuses. Progrès en
Dermato allergologie. Paris 2008: 43-63
6. Mateus C, Giacchero D, Robert C.
Toxidermies observées avec les nouveaux
médicaments anticancéreux. Institut Gustave
Roussy. Villejuif
Les rétinoïdes topiques ne sont à
envisager qu’après avis dermatologique.
Continuer l’EGFRI
Xérose cutanée
La sécheresse cutanée est fréquente, touchant jusqu’à un tiers des patients selon
les études.
Elle atteint la peau, les muqueuses oculaires et génitales. Elle s’observe généralement entre le 15e et le 35e jour de traitement. La xérose est plus fréquente chez les
sujets âgés, déjà traités par chimiothérapie
ou par radiothérapie, ou chez les patients
atopiques.
L’atteinte est généralement diffuse, prenant l’aspect d’un eczéma craquelé. Cette
xérose est généralement associée à une
pulpite fissurée des doigts, ainsi qu’à des
talons fissuraires.
L’aspect peut parfois prendre celui d’une
dermite séborrhéique avec une atteinte des
sillons nasogéniens. Des croûtes intranarinaires peuvent s’observer.
Une impétiginisation secondaire est fréquente.
Le traitement de première ligne consiste
en l’application d’émollients, de crèmes
pour crevasses (eau dans huile) ou de pommades.
Quant à l’eczéma associé, des dermocor-
26
Grade 3
Pas de traitement
Envisager un traitement antiacné aux
propriétés anti-inflammatoires:
3. Deslandres M, Sibaud V, Chevreau C, Delord
J.P. Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: focus sur les
molécules ciblant les récepteurs tyrosine
kinase et le récepteur à l’EGF. Annales de
Dermatologie et de Vénérologie 2008 horssérie 1: 16-24
Grade 2
Le métronidazole, en gel ou en
crème jusqu’à 5x/jour
Les rétinoïdes oraux peuvent être
envisagés
La posologie de l’EGFRI peut être réinstaurée
dès que l’inflammation s’est atténuée
ticoïdes moyennement puissants pourront
être utilisés pendant 1 à 2 semaines. En cas
d’infection à Staphylococcus aureus, l’acide
fusidique topique est conseillé et si nécessaire une cure d’antibiotiques oraux peut
être proposée. (5) (6)
atteinte des phanères
Cheveux et cils
Les modifications sont apparentes en
moyenne 2 à 3 mois après le début du traitement.
Les cheveux sont souvent plus fins, cassants, ondulés et crépus. Les poils de la
barbe peuvent se raréfier. Une alopécie
d’allure androgénétique en bandes frontales bilatérales est fréquente. On peut
aussi observer une modification de couleur des cheveux: éclaircissement blancgrisâtre.
En revanche, on observe parfois une hypertrichose du visage avec trichomégalie des
cils et des sourcils, ce qui peut être responsable de kératites par incurvation des cils
vers l’intérieur (Figure 8).
Il ne faut pas hésiter à couper régulièrement les cils des patients.
Effets secondaires cutanés des nouvelles
molécules anticancéreuses: les inhibiteurs
d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine
kinase «multicibles»
Ongles
Une paronychie est observée après 3 à 4 mois
de traitement dans 15 à 20% des cas. Ces
manifestations sont rares, mais très invalidantes. L’inflammation des replis cutanés
situés autour des ongles est douloureuse et
des surinfections sont fréquentes. Elles ont
un retentissement fonctionnel important
(marche, habillage, travaux ménagers et
manuels). Ces atteintes unguéales sont fréquentes aux pieds, après le moindre traumatisme. Elles peuvent néanmoins concerner les mains, surtout chez les patients
qui ont recours aux soins de manucure.
Parfois, tous les doigts sont atteints. Ces
effets secondaires signent généralement
une meilleure réponse thérapeutique de la
tumeur. (6)
Il convient de conseiller des mesures préventives telles que le port de chaussures
larges, pas trop serrées afin de limiter la
pression au niveau des orteils.
Ces paronychies répondent variablement
aux traitements usuels: tremper quelques
minutes les doigts et les orteils dans des
solutions antiseptiques, utiliser des crèmes
antiseptiques, antifongiques. Dans les cas
sévères, il est classique d’utiliser des dermocorticoïdes puissants sous occlusion,
associés ou non à une cure chirurgicale.
lésions des muqueuses
Des lésions muqueuses ont pu être observées, associées aux lésions cutanées. Elles
correspondent à des chéilites, des glossites
et même des ulcérations buccales, nasales
ou génitales. Une véritable mucite peut
aussi être observée. (2)
autres modifications
Des éruptions eczématiformes ont été
signalées, pouvant toucher le visage, les
membres, les zones photoexposées. Elles
peuvent se chroniciser, mais ne doivent pas
faire oublier l’éventualité d’une toxidermie
aux traitements associés.
Une pigmentation cutanée accentuée, d’aspect sale, addisonnienne est fréquente.
Des signes de vieillissement cutané sont
fréquents: atrophie cutanée, purpura ecchymotique au moindre choc…
Figure 8
Tirchomégalie ciliaire.
Un œdème des pieds est également possible.
radiothérapie et anti-eGFr (3)
Une coloration jaunâtre du tégument est
constatée chez environ 30% des patients
traités par sunitinib et est probablement
secondaire à un effet direct du médicament
qui contient un pigment jaune vif. (1)
Conclusion
Parallèlement à l’apparition de nouveaux
médicaments anticancéreux dont les cibles
moléculaires sont bien identifiées, l’émergence de nouvelles toxidermies est indiscutable.
Ces effets cutanés sont parfois extrêmement difficiles à supporter et peuvent avoir
un impact non négligeable sur la qualité de
vie, d’autant plus que les patients sont souvent traités pendant de longues périodes. Il
n’est pas rare que les effets cutanés soient
à l’origine de réductions de posologie ou
d’interruption de traitements (par le patient
lui-même ou par l’équipe médicale), pourtant efficaces sur la maladie cancéreuse.
Il est donc important, de travailler en collaboration étroite avec l’ensemble des staffs
médicaux afin de décrire précisément ces
nouveaux syndromes cutanés pour pouvoir
les reconnaître précocement et assurer une
prise en charge globale des patients.
27
Le Centre du Cancer, la Clinique du mélanome des Cliniques
universitaires Saint-Luc et l’Institut Ludwig (Brussels Branch)
vous invitent à la réunion scientifique
«cancer Vaccines and
cellular therapy:
From bench to bedside»
Miguel-Angel Perales MD
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Dr. Miguel-Angel Perales is Medical Oncologist and Member of the Adult Bone
Marrow Transplant Service at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York.
He serves as Director of the Adult Stem Cell Transplant Fellowship at MSKCC and is
a member of the CALGB Transplant Committee. He is an expert in allogeneic and
autologous bone-marrow transplantation for hematological malignancies as well
as new immune-based strategies for the treatment of cancer in general.
modérateurs : Jean-François bauRain (saint-Luc), Xavier PoiRé (saint-Luc),
nicolas VanbaRen (institut Ludwig), Pierre VeReecken (saint-Luc)
jeudi 24 mars 2011,
de 18h à 19h
Renseignements
Lieu
Auditoire Joseph Maisin
Auditoires Centraux
51, av. Emmanuel Mounier
1200 Bruxelles
Dr. Pierre VeReecken,
Chef du Service de Dermatologie
[email protected]
mme Dominique VangeebeRgen,
Secrétariat du Service de Dermatologie,
Tel. 02 764 10 60
Accréditation demandée
Afinitor®
Everolimus
Exjade®
Deferasirox
PUB
Femara®
Letrozole
Glivec®
Imatinib
Sandostatine®LAR®
Octreotide
Tasigna®
Nilotinib
Zometa®
Zoledronic acid
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VIsIteZ nOtre sIte weB:
http://www.centreducancer.be
POUR LES MEDECINS:
•
•
•
•
•
•
•
Une présentation de nos activités de recherche
La possibilité d’obtenir la liste des protocoles de recherche ouverts dans notre Centre
La présentation de nos experts, leurs coordonnées et leurs publications
La présentation des groupes multidisciplinaires
L’agenda des réunions scientifiques et autres activités
Les newsletters on-line avec la possibilité de les recevoir par e-mail
Les postes de formation spécialisée ouverts (fellowship)
POUR LES PATIENTS:
•
•
•
•
•
Toutes les informations pratiques
Une présentation des différents types de tumeurs et leur mode de prise en charge
La présentation des services offerts aux patients et à leurs proches
Des fiches explicatives des différents examens
L’agenda des différentes activités organisées pour les patients et leurs familles
11/03/11 12:51
news
Le service de Radiothérapie Oncologique
vous invite aux réunions scientifiques suivantes:
news
lundi 21 mars 2011: nouveautés dans la prise en charge
des astrocytomes de haut grade?
Dr L. Renard, Service de Radiothérapie oncologique,
Cliniques Universitaires St-Luc, Bruxelles.
Le Dr Pierre Vereecken
a rejoint le service
de Dermatologie
des Cliniques
universitaires SaintLuc, en tant que Chef de
service, après un début de carrière
presté au sein de l’Hôpital Erasme, de
l’Institut Bordet, du CHU de Charleroi,
et enfin du CHU Brugmann où il a
dirigé la restructuration du service
de dermatologie au cours de ces 5
dernières années. Ayant un tropisme
particulier pour l’oncologie cutanée,
domaine dans lequel il a présenté sa
thèse de doctorat, il assure désormais
également la direction du Groupe
Multidisciplinaire des Tumeurs
Cutanées du Centre du Cancer, en
collaboration avec le Prof. JF Baurain,
Chef de clinique associé en Oncologie
Médicale.
lundi 18 avril 2011: Image Guided adaptive
radiotherapy in Cervix cancer.
Prof. R. Potter, Department of Radiation Oncology,
AKH, Vienna, Austria.
lundi 16 mai 2011: a comparison between planned
and actual dosimetry in H&n patients treated with
tomotherapy.
Mrs F. Carruthers, Laboratoire d’Imagerie Moléculaire
et Radiothérapie Expérimentale, Université catholique de
Louvain, Louvain-en-Woluwe.
lundi 20 juin 2011: a comparison between FDG-Pet and
Ct for the delineation of the primary GtV in non-small
cell lung cancer: validation with surgical specimen.
Dr M. Wanet, Laboratoire d’Imagerie Moléculaire et
Radiothérapie Expérimentale, Université catholique de
Louvain, Louvain-en-Woluwe.
de 18.00 à 19.00
Cliniques Universitaires st-luc,
salle de réunion du 3ème étage.
Accréditation demandée
Agenda des concertations multidisciplinaires
Lundi
Mardi
Mercredi
Jeudi
09h15-11h45
12h00-13h30
07h30-08h30
08h00-09h00
Tumeurs
neurologiques
Mélanome &
mélanome oculaire
Tumeurs urologiques
Hématologie et
oncologie pédiatrique
Vendredi
13h00-14h00
Tumeurs de la peau
(excl mélanome)
17h00-18h00
16h30-17h00
16h00-17h00
13h00-14h30
14h00-15h30
Tumeurs endocrines
et thyroïde
Tumeurs
oeso-gastriques
Clinique du sein
Hématologie adulte
Tumeurs thoraciques
- poumons
17h00-18h00
17h00-17h30
17h00-20h00
17h00-18h30
Tumeurs
hépatobiliopancréatiques
Tumeurs
gynécologiques
pelviennes
Sarcome
Tumeurs
cervico-maxillofaciales
18h00-19h00
Tumeurs colorectales
Lieu: salle de réunion d’Anatomopathologie, niveau –1, Tour Rosalind Franklin, entrée F av. Mounier - 1200 Bruxelles.
Lieu Pédiatrie: salle de réunion de radiologie pédiatrique, niveau -2 Q1, 10 avenue Hippocrate - 1200 Bruxelles.
Renseignements sur la fréquence de ces réunions auprès de Madame Vincent - [email protected] - 02/764.12.71
30
Because we care