RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT 1

Résumé des caractéristiques du résumé
RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT
1.
DENOMINATION DU MEDICAMENT
Piperacilline/Tazobactam EG 2 g/0,25 g poudre pour solution pour perfusion
Piperacilline/Tazobactam EG 4 g/0,5 g poudre pour solution pour perfusion
2.
COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque flacon contient 2 g de pipéracilline (sous forme de sel sodique) et 0,25 g de tazobactam (sous
forme de sel sodique).
Un flacon de poudre pour solution pour perfusion contient 4,7 mmol (108 mg) de sodium.
Chaque flacon contient 4 g de pipéracilline (sous forme de sel sodique) et 0,5 g de tazobactam (sous
forme de sel sodique).
Un flacon de poudre pour solution pour perfusion contient 9,4 mmol (216 mg) de sodium.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.
FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution pour perfusion.
Poudre blanche à blanc cassé.
4.
DONNÉES CLINIQUES
4.1
Indications thérapeutiques
Piperacilline/Tazobactam EG est indiquée pour le traitement des infections suivantes chez les adultes
et les enfants de plus de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1):
Adultes et adolescents
- Pneumonie sévère, y compris pneumonie nosocomiale et pneumonie sous ventilation mécanique
-
Infections compliquées de l’appareil urinaire (y compris pyélonéphrite)
-
Infections intra-abdominales compliquées
-
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y compris infections du pied chez les
diabétiques)
Traitement des patients présentant une bactériémie associée à l’une des infections mentionnées cidessus ou susceptible d’y être associée.
Piperacilline/Tazobactam EG peut être utilisé dans la prise en charge des patients neutropéniques
ayant une fièvre susceptible d’être secondaire à une infection bactérienne.
Enfants âgés de 2 à 12 ans
- Infections intra-abdominales compliquées
Piperacilline/Tazobactam EG peut être utilisé dans la prise en charge des enfants neutropéniques ayant
une fièvre susceptible d’être secondaire à une infection bactérienne.
Les recommandations officielles sur l’utilisation appropriée des substances antibiotiques doivent être
considérées.
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4.2 Posologie et mode d’administration
Posologie
La dose et la fréquence d’administration de Piperacilline/Tazobactam EG dépendent de la sévérité et
de la localisation de l’infection ainsi que des agents attendus.
Patients adultes et adolescents
Infections
La dose habituelle est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam, à administrer toutes les 8 heures.
Pour les pneumonies nosocomiales et les infections bactériennes chez les patients neutropéniques, la
dose recommandée est de 4 g de pipéracilline / 0,5 g de tazobactam, à administrer toutes les 6 heures.
Ce schéma thérapeutique peut également s’appliquer pour traiter les patients atteints d’autres
infections indiquées lorsqu’elles sont particulièrement sévères.
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration et la dose recommandée pour les patients
adultes et adolescents, par indication ou affection:
Fréquence d’administration
Toutes les 6 heures
Toutes les 8 heures
Piperacilline/Tazobactam EG 4 g / 0,5 g
Pneumonie sévère
Adultes neutropéniques ayant une fièvre susceptible
d’être secondaire à une infection bactérienne
Infections compliquées des voies urinaires (y compris
pyélonéphrite)
Infections intra-abdominales compliquées
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (y
compris infections du pied chez les diabétiques)
Insuffisance rénale
Ajuster la dose intraveineuse de la manière suivante, en fonction du degré réel d’insuffisance rénale
(chaque patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de détecter les signes de toxicité de
la substance; ajuster en conséquence la dose du médicament et la fréquence d’administration).
Clairance de la créatinine
(ml/min)
> 40
20 – 40
< 20
Piperacilline/Tazobactam EG (dose recommandée)
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire
Dose maximale suggérée: 4 g / 0,5 g toutes les 8 heures
Dose maximale suggérée: 4 g / 0,5 g toutes les 12 heures
Pour les patients sous hémodialyse, administrer une dose supplémentaire de 2 g de pipéracilline /
0,25 g de tazobactam après chaque séance de dialyse, car l’hémodialyse élimine 30 à 50 % de la
pipéracilline en 4 heures.
Insuffisance hépatique
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 5.2).
Dose chez les patients âgés
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale ou des
valeurs de clairance de la créatinine supérieures à 40 ml/min.
Population pédiatrique (2-12 ans)
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Infections
Le tableau suivant résume la fréquence d’administration et la dose en fonction du poids corporel chez
les patients pédiatriques âgés de 2 à 12 ans, par indication ou affection:
Dose par poids et fréquence d’administration
80 mg de pipéracilline / 10 mg de tazobactam par
kg de poids corporel, toutes les 6 heures
Indication / Affection
Enfants neutropéniques ayant une fièvre
susceptible d’être secondaire à une infection
bactérienne *
Infections intra-abdominales compliquées *
100 mg de pipéracilline / 12,5 mg de tazobactam
par kg de poids corporel, toutes les 8 heures
* Ne pas dépasser le maximum de 4 g / 0,5 g par dose sur une période de 30 minutes.
Insuffisance rénale
Ajuster la dose intraveineuse de la manière suivante, en fonction du degré réel d’insuffisance rénale
(chaque patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite en vue de détecter les signes de toxicité de
la substance; ajuster en conséquence la dose du médicament et la fréquence d’administration).
Clairance de la créatinine
(ml/min)
> 50
< 50
Piperacilline/Tazobactam EG (dose recommandée)
Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire
70 mg de pipéracilline / 8,75 mg de tazobactam / kg, toutes les 8
heures
Pour les enfants sous hémodialyse, administrer une dose supplémentaire de 40 mg de pipéracilline / 5
mg de tazobactam après chaque séance de dialyse.
Utilisation chez les enfants de moins de 2 ans
La sécurité et l’efficacité de Piperacilline/Tazobactam EG n’ont pas été établies chez les enfants âgés
de 0 à 2 ans.
On ne dispose d’aucune donnée issue d’études cliniques contrôlées.
Durée du traitement
Pour la plupart des indications, la durée habituelle du traitement varie entre 5 et 14 jours. Cependant,
la durée du traitement doit être déterminée en fonction de la sévérité de l’infection, de(s) agent(s)
pathogène(s) et de l’évolution clinique et bactériologique du patient.
Mode d’administration
Piperacilline/Tazobactam EG 2 g / 0,25 g s’administre au moyen d’une perfusion intraveineuse (sur
une période de 30 minutes).
Piperacilline/Tazobactam EG 4 g / 0,5 g s’administre au moyen d’une perfusion intraveineuse (sur une
période de 30 minutes).
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique
6.6.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives, à tout autre agent antibactérien de la classe des pénicillines ou
à l’un des excipients.
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Antécédents de réaction allergique aiguë sévère à toute autre substance active de type bêta-lactame
(p. ex. céphalosporine, monobactame ou carbapénème).
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
La sélection de pipéracilline/tazobactam pour traiter un patient individuel doit tenir compte de la
pertinence de l’utilisation d’une pénicilline semi-synthétique à large spectre, sur la base de facteurs
tels que la sévérité de l’infection et la prévalence de la résistance à d’autres agents antibactériens
adéquats.
Avant d’instaurer le traitement par pipéracilline/tazobactam, réaliser une anamnèse soigneuse
concernant les éventuels antécédents de réactions d’hypersensibilité aux pénicillines, à d’autres agents
bêta-lactames (p. ex. céphalosporine, monobactame ou carbapénème) et à d’autres allergènes. Des
réactions d’hypersensibilité (anaphylactique/anaphylactoïde, [y compris choc]]) sévère et
occasionnellement fatale ont été rapportées chez des patients traités par pénicillines, y compris
l’association pipéracilline/tazobactam. La survenue de ces réactions est plus probable chez les
personnes avec antécédents de sensibilité à de multiples allergènes. Des réactions sévères
d’hypersensibilité nécessitent l’interruption du traitement par l’antibiotique et peuvent nécessiter
l’administration d’épinéphrine et la prise d’autres mesures d’urgence.
Une colite pseudomembraneuse secondaire à l’antibiothérapie peut se manifester par une diarrhée
sévère, persistante et potentiellement fatale. Des symptômes de colite pseudomembraneuse peuvent
survenir pendant ou après le traitement antibactérien. Dans ce cas, arrêter le traitement par
Piperacilline/Tazobactam EG.
Le traitement par Piperacilline/Tazobactam EG peut donner lieu au développement d’organismes
résistants pouvant induire des surinfections.
Des manifestations hémorragiques sont survenues chez certains patients recevant des antibiotiques
bêta-lactames. Ces réactions ont parfois été associées à des anomalies de tests de coagulation tels que
le temps de coagulation, les temps d’agrégation plaquettaire et de prothrombine. La survenue de ces
réactions est plus probable chez les patients ayant une insuffisance rénale. Si des manifestations
hémorragiques surviennent, interrompre le traitement antibiotique et instaurer une thérapie adéquate.
Une leucopénie et une neutropénie peuvent survenir, particulièrement en cas de traitement prolongé;
c'est pourquoi une évaluation périodique de la fonction hématopoïétique doit être effectuée.
Comme en cas de traitement par d’autres pénicillines, des complications neurologiques peuvent
survenir sous la forme de convulsions, lorsqu’on administre des doses élevées, en particulier chez des
patients ayant une altération de la fonction rénale.
Ce médicament contient 2,4 mmol (54 mg) de sodium par gramme de pipéracilline. A prendre en
compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.
Une hypokaliémie peut apparaître chez des patients avec de faibles réserves de potassium ou chez
ceux recevant des médications concomitantes pouvant réduire le taux de potassium: des
déterminations périodiques des électrolytes peuvent être recommandées chez ces patients.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Myorelaxants non dépolarisants
En cas d'utilisation concomitante avec le vécuronium, la pipéracilline a été impliquée dans la
prolongation du bloc neuromusculaire du vécuronium. En raison de leurs mécanismes d’action
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similaires, on s’attend à ce que le bloc neuromusculaire produit par l’un des myorelaxants non
dépolarisants puisse s’allonger en la présence de pipéracilline.
Anticoagulants oraux
Des tests de coagulation appropriés doivent être effectués plus régulièrement et surveillés
régulièrement en cas d’administration simultanée d’héparine, d’anticoagulants oraux et d’autres
substances pouvant affecter le système de coagulation du sang, y compris la fonction thrombocytaire.
Méthotrexate
La pipéracilline peut réduire l’excrétion du méthotrexate. Afin d’éviter une toxicité de la substance, les
taux sériques du méthotrexate doivent donc être surveillés chez les patients recevant un traitement par
méthotrexate.
Probénécide
Comme c’est le cas avec d’autres pénicillines, l’administration concomitante de probénécide et de
pipéracilline/tazobactam induit une demi-vie plus longue et une clairance rénale plus faible, tant pour
la pipéracilline que pour le tazobactam; néanmoins, les concentrations plasmatiques maximales de
chacune des substances ne se modifient pas.
Aminoglycosides
La pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, ne modifiait pas de manière significative
la pharmacocinétique de la tobramycine chez les sujets ayant une fonction rénale normale ou une
insuffisance rénale légère ou modérée. La pharmacocinétique de la pipéracilline, du tazobactam et du
métabolite M1 ne se modifiaient pas non plus de manière significative en cas d'administration de
tobramycine.
L’inactivation de la tobramycine et de la gentamicine par la pipéracilline a été démontrée chez des
patients ayant une insuffisance rénale sévère.
Pour des informations concernant l’administration de pipéracilline/tazobactam avec des
aminoglycosides, veuillez consulter les rubriques 6.2 et 6.6.
Vancomycine
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre l’association pipéracilline/tazobactam et
la vancomycine.
Effets sur des tests de laboratoire
Comme c’est le cas avec d’autres pénicillines, l’utilisation de méthodes non enzymatiques de mesure
du glucose urinaire peut induire des résultats faux positifs. Il est donc nécessaire d’utiliser des
méthodes enzymatiques de mesure du glucose urinaire pendant le traitement par
Piperacilline/Tazobactam EG.
L’utilisation de certaines méthodes de détection chimique des protéines urinaires peut induire des
résultats faux positifs. La détection des protéines par bandelettes urinaires n’est pas affectée.
Le test de Coombs direct peut être positif.
Les tests Platelia Aspergillus EIA de Bio-Rad Laboratories peuvent donner lieu à des résultats faux
positifs chez les patients recevant Piperacilline/Tazobactam EG. Des réactions croisées ont été
rapportées concernant des polysaccharides et des polyfuranoses non liés à cette infection dans le test
Platelia Aspergillus EIA de Bio-Rad Laboratories.
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Des résultats positifs des tests mentionnées ci-dessus chez les patients recevant l’association
pipéracilline/tazobactam doivent être confirmés par d’autres méthodes diagnostiques.
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de pipéracilline/tazobactam
chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, mais aucun
signe de tératogénicité, à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3).
La pipéracilline et le tazobactam traversent la barrière placentaire. L’association
pipéracilline/tazobactam ne doit être utilisée en cours de grossesse qu’en cas d’indication
contraignante, c.-à-d. seulement si les bénéfices escomptés contrebalancent les risques éventuels pour
la femme enceinte et le fœtus.
Allaitement
La pipéracilline est éliminée en faibles quantités dans le lait maternel humain. Les concentrations du
tazobactam dans le lait maternel n’ont pas été étudiées. Les femmes allaitant leur enfant ne doivent
être traitées que si les bénéfices escomptés contrebalancent les risques éventuels pour la femme et
l’enfant.
Fertilité
Une étude de fertilité réalisée chez le rat n’a révélé aucun effet sur la fertilité et la reproduction après
l’administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam (voir
rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées (survenant chez 1 à 10 patients sur 100)
sont diarrhée, vomissements, nausées et rash.
Les effets indésirables sont mentionnés dans le tableau suivant par classe de systèmes d'organes et
termes préférés de la terminologie MedDRA. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets
indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Classe de
systèmes
d'organes
Infections et
infestations
Affections
hématologiques
et du système
lymphatique
Fréquent
≥ 1/100, <
1/10
Peu fréquent
Rare
≥ 1/1 000,
≥ 1/10 000, < 1/1 000
< 1/100
Surinfection à
Candida
Leucopénie,
Anémie hémolytique, anémie,
neutropénie,
purpura, épistaxis,
thrombocytopénie allongement du temps de
saignement, éosinophilie
Très rare
< 1/10 000
Agranulocytose,
pancytopénie,
allongement du
temps de
céphaline
activé,
allongement du
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temps de
prothrombine,
test de Coombs
direct positif,
thrombocytémie
Affections du
système
immunitaire
Troubles du
métabolisme et
de la nutrition
Hypersensibilité
Affections du
système nerveux
Affections
vasculaires
Céphalées,
insomnie
Hypotension,
thrombophlébite,
phlébite
Ictère, stomatite,
constipation,
dyspepsie
Augmentation
des taux d’alanine
aminotransférase,
augmentation des
taux d’aspartate
aminotransférase
Urticaire, prurit
Hypokaliémie,
diminution de la
glycémie,
diminution des
taux sanguins
d’albumine,
diminution des
taux sanguins
de protéines
totales
Affections
gastrointestinales
Affections
hépatobiliaires
Diarrhée,
vomissements,
nausées
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Éruption
cutanée, y
compris
éruption
maculopapulaire
Affections
musculosquelettiques et
systémiques
Affections du
rein et des voies
urinaires
Troubles
généraux et
anomalies au
site
d'administratio
n
Réaction
anaphylactique/anaphylactoïde
(y compris choc)
Rougeur
Colite pseudomembraneuse,
douleur abdominale
Hépatite, augmentation des
taux sanguins de bilirubine,
augmentation des taux de
phosphatase alcaline,
augmentation des taux de
gamma-glutamyltransférase
Érythème polymorphe,
dermatite bulleuse, exanthème
Nécrolyse
épidermique
toxique,
syndrome de
StevensJohnson
Arthralgies, myalgies
Augmentation
des taux sanguins
de créatinine
Pyrexie, réaction
à l’endroit
d'injection
Insuffisance rénale, néphrite
tubulo-interstitielle
Augmentation
des taux
sanguins d’urée
Frissons
Le traitement par pipéracilline a été associé à une incidence accrue de fièvre et de rash chez les
patients souffrant de mucoviscidose.
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Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le site internet: www.afmps.be.
4.9 Surdosage
Symptômes
Des cas de surdosage avec l’association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés après la mise sur le
marché. La majorité de ces évènements, y compris les nausées, les vomissements et la diarrhée, ont
également été rapportés aux doses habituelles recommandées. Les patients peuvent éprouver une
excitabilité neuromusculaire ou des convulsions si des doses supérieures à celles recommandées sont
administrées par voie intraveineuse (particulièrement en présence d’une insuffisance rénale).
Traitement
En cas de surdosage, le traitement par pipéracilline/tazobactam doit être arrêté. Il n’existe pas
d’antidote spécifique.
Le traitement doit viser le soutien et la suppression des symptômes d’après les signes cliniques
présentés par le patient.
Les concentrations sériques excessives de pipéracilline ou de tazobactam peuvent être réduites par
hémodialyse (voir rubrique 4.4).
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique: Antibiotiques à usage systémique. Combinaison de pénicillines, y
compris des inhibiteurs de la bêta-lactamase; Code ATC: J01CR05
Mécanisme d’action
La pipéracilline, une pénicilline semi-synthétique à large spectre exerce une activité bactéricide en
inhibant la synthèse du septum et de la paroi cellulaire.
Le tazobactam, un bêta-lactame structurellement associé aux pénicillines, est un inhibiteur de
nombreuses bêta-lactamases, qui entraînent fréquemment une résistance aux pénicillines et aux
céphalosporines, mais il n’inhibe pas les enzymes AmpC ni les métallo-bêta-lactamases. Le
tazobactam élargit le spectre antibiotique de la pipéracilline en incluant de nombreuses bactéries
productrices de bêta-lactamases ayant acquis une résistance à la pipéracilline seule.
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
Le temps supérieur à la concentration minimale inhibitrice (T>CMI) est considéré comme étant le
principal facteur pharmacodynamique déterminant de l’efficacité pour la pipéracilline.
Mécanisme de résistance
Les deux principaux mécanismes de résistance à l’association pipéracilline/tazobactam sont:
-
Inactivation du composant pipéracilline par les bêta-lactamases qui ne sont pas inhibées par le
tazobactam: bêta-lactamases dans la classe moléculaire B, C et D. De plus, le tazobactam n’offre
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-
aucune protection contre les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) dans les groupes d’enzymes
de la classe moléculaire A et D.
Altération des protéines de liaison à la pénicilline (PBP), ce qui donne lieu à la réduction de
l’affinité de la pipéracilline pour la cible moléculaire dans la bactérie.
De plus, des altérations dans la perméabilité de la membrane bactérienne ainsi que l’expression de
pompes à efflux de résistance à plusieurs médicaments, peuvent causer ou contribuer à la résistance
bactérienne à l’association pipéracilline/tazobactam, en particulier chez les bactéries Gram négatives.
Concentrations critiques:
Concentrations critiques cliniques CMI de l’EUCAST pour l’association
Pipéracilline/Tazobactam (2009-12-02, v 1).
Pour les tests de sensibilité, la concentration de tazobactam est fixée à 4 mg/l
Pathogène
Concentrations critiques liées à l’espèce
(S≤/R>)
Entérobactéries
8/16
Pseudomonas
16/16
Anaérobies Gram négatifs et Gram positifs
8/16
Concentrations critiques non liées à l’espèce
4/16
La sensibilité des streptocoques est déduite de la sensibilité à la pénicilline.
La sensibilité des staphylocoques est déduite de la sensibilité à l’oxacilline.
Sensibilité
Pour des espèces sélectionnées de la résistance acquise, la prévalence peut varier géographiquement et
dans le temps. Une information locale sur la résistance est souhaitable, particulièrement pour le
traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il faut demander l’avis d’un expert lorsque la prévalence
d’une résistance locale est telle que l’utilité de l’agent est remise en question au moins pour certains
types d’infections.
Classement des espèces pertinentes en fonction de leur sensibilité
à l’association pipéracilline/tazobactam
ESPECES GENERALEMENT SENSIBLES
Micro-organismes aérobies Gram positifs
Enterococcus faecalis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, sensibles à la méthicilline£
Staphylococcus species, coagulase négatifs, sensibles à la méthicilline
Streptococcus pyogenes
Streptocoques du groupe B
Micro-organismes aérobies Gram négatifs
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Micro-organismes anaérobies Gram positifs
Clostridium species
Eubacterium species.
Peptostreptococcus species
Micro-organismes anaérobies Gram négatifs
Bacteroides fragilis (groupe)
Fusobacterium species
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Porphyromonas species
Prevotella species
ESPECES DONT LA RESISTANCE PEUT POSER PROBLEME
Micro-organismes aérobies Gram positifs
Enterococcus faecium $,+
Streptococcus pneumonia
Streptococcus viridans (groupe)
Micro-organismes aérobies Gram négatifs
Actinobacter baumannii$
Burkholderia cepacia
Citrobacter freundii
Enterobacter species.
Escherichia coli
Klebsiella pneumonia
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia species
ORGANISMES PRESENTANT UNE RESISTANCE INTRINSEQUE
Micro-organismes aérobies Gram positifs
Corynebacterium jeikeium
Micro-organismes aérobies Gram négatifs
Legionella spp
Stenotrophomonas maltophilia +,$
Autres micro-organismes
Chlamydophilia pneumonia
Mycoplasma pneumonia
$ Espèces montrant une sensibilité moyenne naturelle
+ Espèces pour lesquelles des taux de résistance élevés (plus de 50 %) ont été observés dans un(e) ou
plusieurs zone(s)/pays/région(s) de l’UE.
£
Tous les staphylocoques résistants à la méthicilline sont résistants à l’association
pipéracilline/tazobactam.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Après l’administration de 4 g/0,5 g au moyen d’une perfusion intraveineuse sur une période de 30
minutes, les concentrations maximales de pipéracilline et de tazobactam sont de respectivement
298 μg/ml et 34 μg/ml.
Distribution
Environ 30% de la pipéracilline et du tazobactam se lient aux protéines plasmatiques. La liaison
protéinique de la pipéracilline ou du tazobactam reste inchangée en présence de l’autre composant. La
liaison protéinique des métabolites du tazobactam est négligeable.
La pipéracilline et le tazobactam sont largement distribués dans les tissus et les liquides organiques, y
compris la muqueuse intestinale, la vésicule biliaire, les poumons, la bile et les os. Les concentrations
tissulaires moyennes valent généralement 50 à 100 % des concentrations plasmatiques.
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Comme c’est le cas avec les autres pénicillines, la distribution dans le liquide céphalo-rachidien est
faible chez les sujets n’ayant aucune inflammation des méninges.
Biotransformation
La pipéracilline est transformée en un métabolite déséthylé n’ayant qu’une faible activité
antimicrobienne. Le tazobactam est transformé en un seul métabolite dépourvu d’activité
microbiologique.
Elimination
La pipéracilline et le tazobactam sont éliminés par voie rénale par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire.
La pipéracilline est rapidement excrétée, 68% de la dose administrée se retrouvant dans l’urine sous
forme inchangée. Le tazobactam et son métabolite sont éliminés principalement par voie rénale, 80%
de la dose administrée sous forme inchangée et le reste sous la forme du seul métabolite. La
pipéracilline, le tazobactam et la pipéracilline déséthylée sont également éliminés dans la bile.
Après l’administration d’une ou de plusieurs doses de pipéracilline/tazobactam à des sujets en bonne
santé, les demi-vies plasmatiques de la pipéracilline et du tazobactam varient de 0,7 à 1,2 heures et
sont indépendantes de la dose administrée et de la durée de la perfusion. Les temps de demi-vie
d’élimination de la pipéracilline et du tazobactam augmentent en rapport avec la diminution de la
clairance rénale.
Le tazobactam n’entraîne pas de modification significative de la pharmacocinétique de la pipéracilline.
La pipéracilline semble réduire le taux d’élimination du tazobactam.
Populations particulières
Par rapport à celle des sujets sains, les demi-vies de la pipéracilline et du tazobactam augmentent
d’environ respectivement 25 % et 18 % chez les patients ayant une cirrhose hépatique.
Les demi-vies de la pipéracilline et du tazobactam augmentent avec la diminution de la clairance de la
créatinine. Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale, les demi-vies de la pipéracilline
et du tazobactam sont respectivement deux fois et quatre fois plus élevée chez les patients ayant une
clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min.
L’hémodialyse élimine 30 à 50 % de l’association pipéracilline/tazobactam, avec une élimination
supplémentaire de 5 % de la dose de tazobactam sous la forme de métabolite. La dialyse péritonéale
élimine environ respectivement 6 % et 21 % des doses de pipéracilline et de tazobactam, avec une
élimination allant jusqu’à 18 % de la dose de tazobactam sous la forme de métabolite.
Population pédiatrique
Au cours d’une analyse PC de population, la clairance estimée pour des patients âgés de 9 mois à 12
ans était comparable à celle des adultes, avec une valeur moyenne (ET) de population de 5,64
(0,34) ml/min/kg. La clairance estimée de la pipéracilline correspond à 80 % de cette valeur pour les
patients pédiatriques âgés de 2 à 9 mois. La valeur moyenne (EC) de population pour le volume de
distribution de la pipéracilline est de 0,243 (0,011) l/kg et ne dépend pas de l’âge.
Patients âgés
Par rapport aux sujets plus jeunes, les demi-vies moyennes de la pipéracilline et du tazobactam étaient
respectivement 32 % et 55 % plus longues chez les patients âgés. Cette différence peut être due aux
modifications liées à l'âge de la clairance de la créatinine.
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Résumé des caractéristiques du résumé
Race
Aucune différence n’était observée au niveau des pharmacocinétiques de la pipéracilline ou du
tazobactam entre des volontaires sains d’origine asiatique (n=9) et caucasienne (n=9) ayant reçu des
doses uniques de 4 g/0,5 g.
5.3 Données de sécurité préclinique
Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée
et de la génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude n’a été
effectuée sur la carcinogénicité de l’association pipéracilline/tazobactam.
Une étude sur la fertilité et la reproduction générale réalisée chez le rat en utilisant une administration
intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam a rapporté une diminution
de la taille de la portée et une augmentation des fœtus avec un retard d’ossification et variations du
nombre de côtes, en même temps qu’une toxicité maternelle. La fertilité de la génération F1 et le
développement embryonnaire de la génération F2 n’ont pas été altérés.
Des études de tératogénicité réalisées chez la souris et le rat en utilisant une administration
intraveineuse de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam ont révélé de légères
réductions du poids fœtal chez le rat, à des doses maternelles toxiques, mais ces études n’ont révélé
aucun effet tératogène.
Le développement péri/post-natal a été altéré (poids réduit des jeunes, augmentation de la
mortinatalité, augmentation de la mortalité des jeunes), en même temps qu’une toxicité maternelle
après une administration intra-péritonéale de tazobactam ou de l’association pipéracilline/tazobactam
chez le rat.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1
Liste des excipients
Néant.
6.2 Incompatibilités
Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés
dans la rubrique 6.6.
Lorsque l’association pipéracilline/tazobactam est utilisée de manière concurrente avec un autre
antibiotique (par ex. aminoglycosides), ces médicaments doivent être administrés séparément. Le
mélange in vitro de l’association pipéracilline/tazobactam avec un aminoglycoside peut entraîner une
inactivation substantielle de l’aminoglycoside.
L’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments dans une
seringue ou un flacon de perfusion puisque sa compatibilité n’a pas été établie.
L’association pipéracilline/tazobactam doit être administrée à l’aide d’un set de perfusion séparé de
l’autre médicament, jusqu’à ce que la compatibilité ait été prouvée.
Étant donné l’instabilité chimique, l’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être utilisée dans
des solutions contenant du bicarbonate de sodium.
La solution Ringer-lactate n’est pas compatible avec l’association pipéracilline/tazobactam.
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Résumé des caractéristiques du résumé
L’association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang ou à des
hydrolysats de l’albumine.
6.3
Durée de conservation
Fermé: 2 ans
Après reconstitution
Après reconstitution, une stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant
24 heures lorsque la solution est conservée dans un réfrigérateur à 2-8°C.
Après reconstitution et dilution:
Après reconstitution et dilution, une stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été
démontrée pendant 48 heures lorsque la solution est conservée dans un réfrigérateur à 2-8°C.
Du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement une fois qu’il a été ouvert.
S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d’utilisation,
préalables à l’utilisation, sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne sont normalement pas
supérieures à 24 heures à 2-8°C, sauf si la reconstitution a eu lieu sous conditions aseptiques contrôlées
et validées.
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir la rubrique 6.3.
6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur
Flacon de verre de type I (20 ml) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et opercule en aluminium
avec un système flip-off en polypropylène.
Flacon de verre de type II (50 ml) avec bouchon en caoutchouc bromobutyle et opercule en aluminium
avec un système flip-off en polypropylène.
Conditionnement: 1 x 1 flacon, 5 x 1 flacon, 10 x 1 flacon, 12 x 1 flacon
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation
La reconstitution et la dilution doivent s’effectuer dans des conditions d’asepsie. Avant
l’administration, inspecter visuellement la solution en vue de détecter la présence de particules ou
d’une coloration anormale. N’utiliser la solution que si elle est limpide et sans particules.
Voie intraveineuse
Reconstituer chaque flacon avec le volume de solvant indiqué dans le tableau ci-dessous, en utilisant
l’un des solvants compatibles pour la reconstitution. Pour la reconstitution, tapez le flacon légèrement
pour que la poudre se détache du fond et des parois. Mouillez la surface entière de l’intérieur du flacon
à l’aide d’un solvant en agitant le flacon de manière constante. Agitez le flacon jusqu’à dissolution de
la poudre.
La reconstitution se produit généralement dans les 5 à 10 minutes (pour plus de détails concernant la
manipulation, voir ci-dessous).
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Résumé des caractéristiques du résumé
Contenu du flacon
2 g / 0,25 g (2 g de pipéracilline et 0,25 g de tazobactam)
4 g / 0,5 g (4 g de pipéracilline et 0,5 g de tazobactam)
Volume de solvant* à ajouter au flacon
10 ml
20 ml
*Solvants compatibles pour la reconstitution:
•
Solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml)
•
Eau pour préparations injectables stérile (1)
(1)
Le volume maximal recommandé d’eau pour préparations injectables stérile par dose est de 50 ml.
Les solutions reconstituées peuvent être diluées davantage pour obtenir le volume souhaité (p. ex. 50
ml à 150 ml) avec l’un des solvants compatibles suivants:
•
Eau pour préparations injectables stérile (1)
•
Solution injectable de chlorure de sodium 0,9 % (9 mg/ml)
•
Dextrose 5 %
Seulement destiné à un usage unique. Jeter toute solution inutilisée.
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Eurogenerics S.A.
Esplanade Heysel b22
B-1020 Bruxelles
Belgique
8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Piperacilline/Tazobactam EG 2 g/0,25 g poudre pour solution pour perfusion : BE326812
Piperacilline/Tazobactam EG 4 g/0,5 g poudre pour solution pour perfusion : BE326821
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 27/10/2008
Date de dernier renouvellement : XX/XXXX
10. DATE D’APPROBATION DU TEXTE
Date d’approbation du texte: 10/2013
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