Bêta-lactamines DUCIV 2 2016-17
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Les Bêta-lactamines DUCIV Lyon Le 1er décembre 2016 Dr. Thibaut Challan Belval Service d’infectiologie CH Alpes-Léman Conflits d’intérêt Aucun Plan La plus grande famille d’antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases La découverte de la pénicilline Sir Alexander Fleming (1881-1955) Prix Nobel de médecine en 1945 En 1928, découverte qu’un champignon (le Penicillium notatum), qui a contaminé une boîte où sont cultivés des staphylocoques, inhibe la croissance de ces derniers. Le 12 février 1941, Albert Alexander reçoit la première injection de pénicilline suite à une éraflure par une rose. Il décédera de cette infection du fait de l’injection d’une quantité insuffisante de pénicilline. Généralités: structure chimique • Cycle bêta-lactame: D’après D.Comte, Rev Med Suisse 2012 Généralités: mécanisme d’action • Bactéricide, lyse bactérienne GRAM + Cible = PLP PLP ADN Réplication ADN gyrase Topoisomérase IV Transcription 30S Synthèse protéique 30S ARN 50S Ribosome Porines GRAM – 50S PLP, protéine de liaison des pénicillines Rôle dans la synthèse de la paroi bactérienne Fixation de la Bêta-lactamine à la PLP ⇒ Arrêt de la synthèse du peptidoglycane ⇒ Arrêt de la synthèse de la paroi bactérienne ⇒ Arrêt de la croissance bactérienne et mort bactérienne Paroi bactérienne et peptidoglycane Peptidoglycane = élément principal de la paroi Membrane externe GRAM + GRAM D’après V. Jarlier Les bêta-lactamines ont un mécanisme d’action identique mais un spectre ≠ • PLP ≠ selon les bactéries • L’affinité antibiotique-PLP varie selon l’antibiotique et la PLP • Mécanismes de résistance ≠ selon les bactéries et la sensibilité des antibiotiques à ces mécanismes diffère. • La structure moléculaire de l’antibiotique lui permet ou non de traverser la membrane externe des bactéries Gram négatif Généralités: mécanismes de résistance 1. Modification de la cible: PLP2a des staphylocoques méthicilline résistants, pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline 2. Hydrolyse enzymatique: pénicillinase, céphalosporinase, BLSE, carbapénémase 3. Diminution de la perméabilité de la membrane externe chez les bactéries Gram négatif 4. Mécanisme d’efflux Bactérie à Gram négatif S.Munoz-Price, NEJM 2008 Généralités: pharmacocinétique • Temps dépendant • Elimination rénale sauf pour ceftriaxone (biliaire) => adapter la posologie à la fonction rénale Temps dépendant But: optimiser le temps où la concentration de l’antibiotique est > CMI JD. Cavallo R.Garaffo «Dose 1» < CMI pendant 12h, donc moins efficace que «dose 2» => intérêt d’augmenter la fréquence d’administration. Généralités: diffusion tissulaire • Bonne: – Peau et parties molles – Appareil uro-génitale sauf prostate – Tube digestif – Voies aériennes • Moyenne voire mauvaise, fortes doses nécessaires: – Prostate – Os – SNC dont oeil Généralités: tolérance • Bonne globalement • Manifestations immuno-allergiques pour les pénicillines surtout: rash, œdème de Quincke, choc, … • Toxicité neurologique (comitialité): surtout pénicillines et imipénème, à fortes doses Pour mémoire: 2 grands groupes de bactéries en clinique • Cocci Gram + – En chaînettes: • Streptocoques • Entérocoques – En amas: Staphylocoques: • Aureus • Coagulase négative • Bacilles Gram – – Entérobactéries: E.coli, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Citrobacter, Morganella, Salmonella, … – Bactéries de l’environnement: • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter Anaérobies Plan La plus grande famille d’antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases Pénicillines • Pénicilline G • Pénicilline A: amoxicilline • Pénicilline M: cloxacilline, oxacilline • Uréidopénicilline: pipéracilline • Carboxypénicillines: ticarcilline La pénicilline G en pratique • Spectre principal: streptocoques, Treponema, … • Voie intraveineuse, 4-6 fois/j • Forme retard IM: Benzathine-péniG(Extencilline®) • En pratique, usage peu fréquent sauf pour la syphilis La pénicilline A (amoxicilline) • Spectre principal: streptocoques, entérocoques (E.faecalis surtout), Listeria, Leptospira, actinomycoses, … • PO ou injectable • Indications: PNP à pneumocoque, exacerbations de BPCO, infections ORL, érysipèle, listériose, endocardites à streptocoque ou entérocoque, leptospirose, Lyme, … • Attention aux cristalluries en cas de forte posologie (dose unitaire > 2g) Pénicilline M: oxacilline, cloxacilline • Spectre: staphylocoques méthicilline sensibles, Streptococcus pyogenes • IV, IM, jamais PO car biodisponibilité très faible • 4 injections/j, 100-150 mg/kg/j • Indications principales: infections, bactériémies, endocardites à staphylocoques méti-S • Pas d’adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale, «des mécanismes d'élimination extra-rénaux compensant la diminution de l'élimination urinaire chez ces patients » (GPR). Uréidopénicilline (piperacilline) • Spectre: large! 1.Bactéries Gram + non productrices de bêtalactamases 2.Bactéries Gram négatif aérobies non productrices de bêtalactamases • IV, 3-4 injections/j, 12-16g/24h • Le plus souvent utilisée couplée au tazobactam (Tazocilline®) Carboxypénicillines: ticarcilline • Usage actuel anecdotique • Spectre: BGN aérobies non producteurs de bêtalactamases. • IV, 250 mg/kg/j en 3 injections • Utilisation principale: couplée à l’acide-clavulanique ticarcilline-acide clav. (Claventin®): infections à Stenotrophomonas maltophilia Plan La plus grande famille d’antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases Les céphalosporines 5 générations: – C1G: céfazoline – C2G: céfamandole, céfuroxime, céfuroxime axetil, céfoxitine – C3G: • IV: céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime • PO: cefixime – C4G: céfépime – C5G: ceftaroline, ceftobiprole Céphalosporines de 1ère génération • La Céfazoline (Céfacidal®) est la plus utilisée • Spectre utile: – Staphylocoques méti-S, streptocoques – Bacilles à Gram – non producteurs de bêtalactamases: B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae • IV, 3 fois/j, 2-6g/j • Indications principales: – Infections à staphylocoque méti-S, bactériémies, EI – Antibioprophylaxie chirurgicale Céphalosporines de 2ème génération • Spectre utile: celui des C1G + davantage d’entérobactéries • Indications principales: – Antibioprophylaxie chirurgicale (céfuroxime et céfamandole), IV – Infections ORL en cas d’allergie à la pénicilline (céfuroxime-axétil), PO – Exacerbations de BPCO (dyspnée d’effort) (céfuroximeaxétil), PO Céfoxitine et infections à EBLSE ? Céphalosporines de 3ème génération Molécules utiles mais dont la prescription doit-être limitée au maximum car à l’origine de l’émergence de BMR dont les BLSE! • Spectre utile: – – – – BGN aérobies (pas d’activité sur Bacteroides fragilis) Pseudomonas aeruginosa uniquement pour la ceftazidime Streptocoques, faible activité sur les staph.méti-S. Pas les entérocoques! • Peu d’indications des C3G orales (mauvaise biodisponibilité) hormis les PNA simples documentées en l’absence d’alternative pour un relais oral. Céphalosporines de 3ème génération • Indications: – – – – – – Infections à BGN aérobies Infections sévères à PSDP Méningites à pneumocoque, méningocoque, BGN PNP graves en traitement probabiliste Neutropénies fébriles de courte durée Antibioprophylaxie chirurgicale Céphalosporines de 4ème génération • Céfépime (Axépim®) • IV • Spectre: C3G+Pseudomonas+entérobactéries sécrétrices de céphalosporinases • 2 à 6g/j en 2 ou 3 injections Céphalosporines de 5ème génération • Ceftaroline (Zinforo®) et ceftobiprole (Mabelio®) • Spectre: – Nombreux BGN dont Pseudomonas aeruginosa – SARM • IV • Indications: en 2ème intention si absence d’alternative thérapeutique – Ceftobiprole: PNP nosocomiales non acquises sous ventilation – Ceftaroline: infections des tissus mous non sévères Plan La plus grande famille d’antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases Carbapénèmes Notre dernier rempart contre les BGN multi-résistants mais émergence de carbapénémases => à préserver! Carbapénèmes Ertapénème Imipénèmecilastatine Méropénème IV, SC IV, IM IV Même spectre que les 2 autres moins - Pseudomonas aeruginosa - tous les entérocoques 1-2g/j Spectre très large: toutes les bactéries, dont les bactéries sécrétrices de BLSE et céphalosporinases, sauf staph. metiR, Enterococcus faecium 2-6g/j en 3 ou 4 injections 3-6g/j en 3 injections • Indications: infections sévères à BMR • Toxicité: neurologique (comitialité) pour l’imipénème en cas de surdosage du fait de l’accumulation de cilastatine (adapter à la fonction rénale+++) Plan La plus grande famille d’antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases Aztreonam • Spectre: BGN aérobies dont Pseudomonas aeruginosa • IV • 3-6 g/j en 3 injections • Indication: infections sévères (sauf méningites) à BGN chez les patients allergiques aux autres bêta-lactamines. Plan La plus grande famille d’antibiotiques, comprend: 1. Pénicillines 2. Céphalosporines 3. Carbapénèmes 4. Monobactames: aztréonam 5. Inhibiteurs de bêtalactamases Inhibiteurs de bêtalactamases • Acide clavulanique, tazobactam, sulbactam • Toujours associées à une autre bêta-lactamine, pas d’activité antibactérienne propre • Rôle: servent de cible aux bêtalactamases => protègent la bêta-lactamine à laquelle ils sont couplés Inhibiteurs de bêtalactamases Bêta-lactamine Bêtalactamases PLP D’après M.Archambaud Inhibiteurs de bêtalactamases • Spectre: – Pénicillinases des bact. Gram+ et Gram– Les bêtalactamases des anaérobies stricts – Certaines BLSE • Indications: – Amox-acide clav.: PNP, EBPCO, infections stomatologiques, infections des parties molles, infections à germes anaérobies,… – Piper-tazo: infections sévères nosocomiales sauf méningites, plurimicrobiennes, infections intra-abdominales sévères, neutropénies fébriles de longue durée (Pseudomonas+++) Bêta-lactamines et allergie • Risque allergique en cas d’allergie à la pénicilline: C1G et C2G > C3G > carbapénèmes, aztreonam • Allergie croisée liée à la chaîne latérale de la molécule • Allergies croisées entre bêta-lactamines: – Si allergie à la pénicilline: entre 5 et 10% d’allergies aux céphalosporines, peut-être moins pour les C3G – Si allergie aux céphalosporines: • ~ 25% d’allergies aux pénicillines • ~ 3% aztreonam • 1-2% méropénème et imipénème • Allergies croisées ceftazidime-aztreonam Gaeta, Asthma & Immunology 2014 ME Pichichero, Diagn. Microbiol. and Inf Dis 2007 Campagna, The Journal of Emerg Med 2012 Romano, Asthma & Immunology 2010 En conclusion Les bêta-lactamines • Sont bactéricides, se lient à la PLP • Sont temps dépendantes sauf la ceftriaxone • À élimination rénale, adapter à la fonction rénale sauf ceftriaxone et péni M • Les allergies croisées sont peu fréquentes • Sont précieuses, impact écologique important des C3G avec émergence de résistances, leur prescription doit être limitée. Merci et à bientôt peut-être!
