Article 11

Introduction
Connue depuis des millénaires comme une maladie hé-
morragique héréditaire, l’hémophilie n’a bénéficié d’un
traitement efficace que depuis la deuxième moitié du
XXesiècle. Le drame des contaminations virales (VIH et hé-
patite C) sur la décade 1980-1990 a touché plus de la moi-
tié des hémophiles traités. En ce début de XXIesiècle, trois
défis restent à relever: la prévention efficace du handicap
fonctionnel secondaire à l’arthropathie hémophilique, la
disparition des inhibiteurs anti-facteur VIII ou anti-facteur
IX (complication thérapeutique la plus redoutée), l’acces-
sibilité au traitement substitutif pour les hémophiles du
monde entier.
Epidémiologie
L’hémophilie est une maladie hémorragique constitution-
nelle, rare et chronique. On distingue 2 types d’hémophi-
lie selon la protéine de la coagulation déficitaire: hémo-
philie A si le déficit est lié au facteur VIII, hémophilie B
s’il est lié au facteur IX.
Ces déficits affectent
toutes les populations de
la planète avec une préva-
lence comparable de 13 à
18 pour 100000 sujets de
sexe masculin. Le ratio
entre les hémo phi lies A et
B est de 4 pour 1 [1].
En France, en octobre 2007,
le nombre d’hémophiles ré-
pertoriés dans le registre na-
tional FranceCoag des défi-
cits rares en protéines de la
coagulation était de 4235 dont 3480 hémophiles A et 755
hémophiles B [2].
Physiopathologie
Le syndrome hémorragique est secondaire au défaut qua-
litatif ou quantitatif du facteur VIII ou du facteur IX. Ces
facteurs (figure 1) correspondent à une étape indispensable
dans l’hémostase [3]. Leur absence ou leur mauvais fonc-
tionnement entraîne un caillot de mauvaise qualité à l’ori-
gine des saignements primaires ou de leur reprise.
On distingue différents degrés de sévérité des hémophilies
A et B selon le taux du facteur anti-hémophilique (FAH)
(tableau I). Il existe en général une corrélation entre le taux
circulant de FAH et les manifestations hémorragiques.
Génétique
L’hémophilie est une maladie héréditaire, récessive, liée à
des gènes situés sur le chromosome X. Les gènes respon-
sables de la synthèse des protéines facteur VIII et facteur
IX sont situés sur le bras long du chromosome X à deux
endroits distincts: Xq28 pour le facteur VIII, Xq27 pour le
facteur IX. Différentes anomalies génétiques à l’origine de
l’hémophilie aboutissent à l’absence totale de facteur VIII
ou de facteur IX fonctionnels et sont à l’origine de la plu-
part des formes sévères de la maladie. D’autres permettent
la synthèse d’un taux faible de facteurs VIII ou IX circu-
lant à l’origine des formes modérées ou mineures.
La transmission par le chromosome X entraîne une expres-
sion clinique de la maladie chez l’homme et une transmis-
sion de la maladie pour les hommes et les femmes (figures 2
et 3). Dans une même famille, le type de l’hémophilie (A ou
B) et le degré de sévérité de la maladie sont toujours les
mêmes.
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L’hémophilie est toujours en 2008 une maladie grave par ses séquelles musculo-
articulaires chez les patients porteurs de la forme sévère de la maladie. Le
traitement de base repose sur l’injection intraveineuse de facteur VIII ou IX. Il
importe d’assurer une prophylaxie précoce et de la poursuivre au moins jusqu’à
l’âge adulte. Les patients doivent bénéficier d’un suivi régulier, pluridisciplinaire,
par des centres hospitaliers spécialisés.
L’hémophilie aujourd’hui
hemophilia today
Claude Guérois
Hématologue, CRTH Tours
149 boulevard Jean Jaurès
37300 Joue-les-Tours
[e-mail]
Article commandé le: 14/04/2008
Article reçu le: 27/07/2008
Article relu le:
1er relecteur: 18/11/2008
2erelecteur: 20/11/2008
3erelecteur: 28/11/2008
Article accepté le: 04/12/2008
MOTS CLES
coagulation, hémarthrose, hématome, hémophilie,
hémorragie, FVIII, FIX, prophylaxie
© 2009. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
KEY WORDS
coagulation, hemarthrosis, hematoma, hemophilia,
hemorrhage, FVIII, FIX, prophylaxis
© 2009. Elsevier Masson SAS. All rights reserved
Dossier

Dans 30 % des cas, il n’est pas possible de retrouver un
antécédent d’hémophilie dans la famille, on parle alors
d’hémophilie sporadique. L’hémophilie féminine existe,
mais elle est exceptionnelle.
Le recours au conseil génétique est indispensable dès le
diagnostic établi pour informer l’hémophile et sa famille et
préparer à la prise en charge ultérieure de l’ensemble de
la famille sur le plan génétique, en particulier pour abor-
der la transmission de la maladie.
Séméiologie
Le tableau clinique est le même dans les 2 types d’hémo-
philie. Seuls les dosages biologiques permettent de distin-
guer l’hémophilie A de l’hémophilie B, d’établir le taux
exact du facteur déficitaire ainsi que l’existence ou non
d’un inhibiteur. Le bilan d’hémostase permet également de
faire le diagnostic diffé-
rentiel avec les autres pa-
thologies hémorragiques
constitutionnelles (mala-
die de Willebrand et défi-
cit en FXI en particulier).
Les hémorragies dans
l’hémophilie sévère sont
toujours secondaires à des
traumatismes, souvent
minimes; ils sont la plu-
part du temps non identi-
fiés. Dans les formes
modérées, le saignement
est plus rare et secondaire
à des traumatismes plus
importants. Dans les
formes mineures, la dé-
couverte de l’hémophilie
peut être secondaire à un
bilan d’hémostase systé-
matique ou à une compli-
cation hémorragique se-
condaire à un acte invasif.
Toutes les localisations du
syndrome hémorragique
sont possibles, mais les
plus caractéristiques et les
plus fréquentes sont les
localisations articulaires et
musculaires.
Les hémarthroses
Les hémorragies intra-arti-
culaires sont plus fréquentes
dans l’hémophilie sévère,
elles sont récidivantes et
douloureuses, leur nombre
varie entre 20 à 25 saignements
par an [4]. Elles apparaissent vers l’âge de 2-3 ans. Toutes les
articulations peuvent être touchées, mais les plus souvent at-
teintes sont le genou, la cheville et le coude. L’hémarthrose
aigüe, de diagnostic évident (figure 4), doit être traitée le plus
précocement possible. La répétition des hémarthroses sur une
même articulation entraîne très tôt des lésions irréversibles de
la synoviale et du cartilage [5] qui aboutissent à la destruction
de l’articulation, avec rétractions tendineuses, amyotrophie des
muscles adjacents (arthropathie hémophilique), source de han-
dicap majeur dans l’hémophilie.
Les hématomes
Ces complications sont également redoutées. Leur gravité
est liée soit à leur volume (risque de spoliation sanguine),
soit à leur localisation (figure 5). Certains hématomes met-
tent en jeu le pronostic vital: hématome intracérébral ou
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Dossier
L’hémophilie aujourd’hui
•
facteur VIII =
facteur anti hémophilique A
• facteur IX =
Facteur anti hémophilique B
facteur tissulaire / facteur VII
facteur VII activé
Facteur IX
facteur IX activé
+
facteur VIII activé
Facteur VIII
facteur X
facteur X activé
+
facteur V activé
facteur V
Facteur II + plaquettes
Facteur II activé (thrombine)
Fibrinogène brine
+
Facteur XIII facteur XIII activé
CAILLOT
facteur XI activé facteur XI
facteur XII activé facteur XII
•
facteur VIII =
facteur anti h
• facteur IX =
Facteur anti h
facteur tissulaire / facteur VII
facteur VII activé
Facteur IX
facteur IX activé
+
facteur VIII activé
Facteur VIII
facteur X
facteur X activé
+
facteur V activé
facteur V
Facteur II + plaquettes
Facteur II activé (thrombine)
Fibrinogène brine
+
Facteur XIII facteur XIII activé
CAILLOT
facteur XI activé facteur XI
facteur XII activé facteur XII
Tableau I. Classification de l’hémophilie selon l’importance du déficit factoriel.
Activité coagulante Fréquence
FVIII:C (%) FIX:C (%) des hémarthroses
Hémophilie A Sévère < 1 > 50 +++
Modérée 1 – 5 > 50 +
Mineure 5 – 35 > 50 (+)
Hémophilie B Sévère 50 – 100 < 1 +++
Modérée 50 – 100 1 – 5 +
Mineure 50 – 100 5 – 35 (+)
Figure 1. Schéma simplifié de la coagulation.

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rétro-péritonéal, localisation dans la sphère ORL. D’autres
localisations compromettent le pronostic fonctionnel
comme les hématomes
compressifs des membres
avec compression vasculaire
(risque ischémique) ou ner-
veuse (risque de paralysie)
(figure 5), hématome péri-
rachidien, rétro-orbitaire,
etc.
Un hématome mal résorbé ou
insuffisamment traité peut
également évoluer vers une
pseudotumeur hémophilique
avec formation d’une coque
fibreuse, adhérente aux plans adjacents qui peut ultérieure-
ment évoluer pour son propre compte.
Les hémorragies extériorisées
Elles sont de localisations variées (digestive, ORL, etc.),
souvent de diagnostic aisé mais inquiétantes pour le pa-
tient. Comme les autres localisations, leur prise en charge
doit être précoce.
Traitement s
La base du traitement est l’apport du facteur anti-hémo-
philique (FAH) manquant. Les facteurs VIII et IX utilisés
respectivement dans l’hémophilie A et B sont des médica-
ments d’origine plasmatique ou biotechnologique. Leur
préparation est extemporanée et leur administration uni-
quement faite par voie intra-veineuse.
Les doses et leur renouvellement sont calculées en fonc-
tion de la demi-vie du FAH injecté (16 heures pour le fac-
teur VIII, 24 heures pour le facteur IX), du poids du pa-
tient et du taux de FAH nécessaire pour obtenir pour une
hémostase efficace, en sachant que une unité de facteur
VIII ou IX injectée par kilogramme de poids augmente le
père hémophile
XX XY
XXXXXY XY
100% des lles sont conductrices
100% des gar
çons ne sont pas hémophiles
mère conductrice
XXXY
XXXX XYXY
1/2 lles sont conductrices
1/2 garçons sont hémophiles
Figure 2.Transmission de l’hémophilie (père hémophile).
Figure 4. Hémarthrose aigüe. Figure 5. Hématome.
Figure 3.Transmission de l’hémophilie (mère conductrice).
En dehors du traitement
substitutif, un suivi de
kinésithérapie est
indispensable à chaque
épisode aigu, mais également
tout au long de la vie des
hémophiles.

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taux circulant de facteur VIII de 2 % et le taux de facteur
IX de 0,8 à 1 %.
Dans l’hémophilie A mineure, un traitement par la des-
mopressine permet d’augmenter le taux de facteur VIII cir-
culant de 2 à 6 fois chez les sujets répondeurs.
En dehors du traitement substitutif, un suivi de kinésithé-
rapie est indispensable à chaque épisode aigu, mais égale-
ment tout au long de la prise en charge régulière des hé-
mophiles.
Chaque patient est porteur d’une carte où sont inscrits le
type, la sévérité de l’hémophilie et l’existence ou non d’un
inhibiteur; l’hémophile possède également un carnet où
les accidents et leurs traitements sont répertoriés.
Le traitement substitutif peut être pratiqué ponctuelle-
ment à chaque épisode hémorragique, c’est le traite-
ment à la demande. Pour être efficace, il doit être dé-
buté le plus précocement possible après le début du
saignement et être poursuivi selon l’importance de l’hé-
morragie, de son évolution et du risque de récidive. Les
études rétrospectives et prospectives [6, 7] ont montré
les limites de ce type de traitement sur la prévention de
l’arthropathie hémophilique. Il a donc été proposé un
traitement préventif par injections régulières de FAH du-
rant la petite enfance et au moins jusqu’à l’adolescence
[8, 9]. Il s’agit du traitement prophylactique. Les tra-
vaux du groupe international sur la prophylaxie (IPSG)
confirment les bénéfices de la prophylaxie et proposent
un schéma de traitement prophylactique en 3 étapes se-
lon les tranches d’âge des patients hémophiles [10]. Du-
rant les 10 premières années, la prophylaxie doit être
initiée soit dès les 2 premières hémarthroses, soit même
avant la première (prophylaxie primaire). Durant la
deuxième décade, la poursuite de la prophylaxie pri-
maire est fortement recommandée, compte tenu cette
période de croissance.
Le problème soulevé est celui de l’observance à obtenir
chez des patients adolescents qui auront acquis la possi-
bilité de l’auto-traitement. L’éducation thérapeutique
des patients prend ici toute sa place dans l’essai de réso-
lution de cette difficulté (voir l’article suivant). Au cours
de la troisième décade, la prophylaxie est souhaitable
mais il est possible pour ces patients de revenir à un trai-
tement à la demande selon le profil du risque hémorra-
gique.
Un traitement prophylactique débuté tardivement (pro-
phylaxie secondaire), ne permet pas d’éviter les atteintes
articulaires mais en ralentit l’évolution [11].
Les traitements substitutifs sont à l’origine de complica-
tions. L’apparition d’un inhibiteur est la complication la
plus redoutée actuellement. Les patients atteints peuvent
être traités par des médicaments court-circuitant les étapes
des facteurs VIII ou IX. Mais ce sont des traitements diffi-
ciles à utiliser, toujours en liaison étroite avec des centres
spécialisés.
Malgré la sécurité réelle des médicaments actuels mis à dis-
position, le risque de complications infectieuses reste une
préoccupation.
Des études sont en cours pour améliorer les médicaments
anti-hémophiliques: facteurs à demi-vie plus longue qui
faciliteraient les traitements
prophylactiques en dimi-
nuant le nombre d’injec-
tions, médicaments moins
immunogènes qui rédui-
raient le risque d’apparition
des inhibiteurs, enfin la pos-
sibilité d’une thérapie gé-
nique.
Les médicaments anti-hé-
mophiliques sont extrême-
ment coûteux et leur utili-
sation est problématique dans les pays en voie de
développement.
En pratique, compte tenu des complications secondaires
aux problèmes hémorragiques, essentiellement articu-
laires, génératrices de handicap fonctionnel et de difficultés
d’insertion sociale pour les adultes, de l’angoisse générée
par le mode de transmission, l’hémophilie nécessite une
prise en charge pluridisciplinaire qui doit comporter au mi-
nimum un médecin spécialiste de l’hémophilie, une infir-
mière, un kinésithérapeute, un secrétariat. La collabora-
tion d’un travailleur social et d’un psychologue est
indispensable. Une coordination est obligatoire pour le
suivi de l’ensemble des problèmes à résoudre: annonce du
diagnostic, prise en charge
du traitement substitutif,
gestion des urgences, réédu-
cation, suivi des complica-
tions infectieuses lors-
qu’elles existent, éducation
thérapeutique du patient et
de sa famille, conseil géné-
tique, difficultés psycholo-
giques, etc.
L’organisation des soins aux hémophiles en France a été
mise en place dès 1989 au niveau de centres hospitaliers:
les centres régionaux de traitement de l’hémophilie
(CRTH). Depuis 2006, la prise en charge de l’hémophilie a
été intégrée au plan national des maladies rares. Un centre
national de références a été labellisé. Des centres de
compétence ont été reconnus.
Le maillage sur le territoire national doit être complété par
la désignation de centres associés. Ces structures ont pour
objectif de permettre une prise en charge globale et cohé-
rente pour l’ensemble des patients. Une association de ma-
lades, l’Association Française des Hémophiles, participe ac-
tivement à l’organisation des soins et au soutien des
familles.
L’hémophilie aujourd’hui
La répétition des hémarthroses
sur une même articulation
entraîne très tôt des lésions
irréversibles de la synoviale et
du cartilage qui aboutissent à
la destruction de l’articulation,
avec rétractions tendineuses et
amyotrophie.
Certains hématomes mettent
en jeu le pronostic vital:
hématome intracérébral,
localisation dans la sphère ORL
ou hématome rétro-péritonéal.

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À l’échelle mondiale, la plupart des pays du nord de l’Eu-
rope et de l’Amérique ont des systèmes d’organisation sa-
tisfaisants. La fédération mondiale de l’hémophilie a pour
objectif principal de rendre possible dans les années à ve-
nir l’accès aux soins et aux traitements de l’ensemble de
la population mondiale atteinte d’hémophilie. ■
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