(1) Activation macrophagique

La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
Mise au point
Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire de l’adulte
Hemophagocytic lymphohistiocytosis
J.-M. Michota,∗,b,
M. Hiéc, L. Galicierd, O. Lambottea,b, M. Michele, C. Bloch-Queyratf,g, O. Herminef
aService
de médecine interne, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, hôpital du Kremlin-Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France
bUniversité
Paris-Sud XI, 94276 Le Kremlin-Bicêtre cedex, France
cService
de médecine interne 2, CHU Pitié-Salpêtrière, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75651 Paris cedex 13, France
dDépartement
d’immunologie clinique, CHU Saint-Louis, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75475 Paris cedex 10, France
eService
de médecine interne, CHU Henri-Mondor, Assistance publique–Hôpitaux
de Paris, 94000 Créteil, France
fService
d’hématologie adulte, CHU Necker-Enfant–Malade, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 75743 Paris cedex 15, France
gUnité
de recherche clinique Cochin Necker Paris Centre, centre d’investigation clinique Necker, hôpital Necker, 75015 Paris, France
i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Disponible
sur Internet le 5 septembre 2012
Mots clés :
Hémophagocytose
lymphohistiocytaire
Syndrome
d’activation lymphohistiocytaire
Syndrome
d’activation macrophagique
r é s u m é
Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) est un syndrome potentiellement mortel par
défaillance
multiviscérale. Le SALH est la conséquence d’une stimulation inappropriée de lymphocytes
cytotoxiques
et de macrophages, entraînant une phagocytose anormale des éléments figurés du sang.
Un
SALH doit être évoqué rapidement devant toute cytopénie fébrile inexpliquée. Les marqueurs bio-
logiques
sont une élévation de la ferritine et des triglycérides, et un fibrinogène diminué. L’image
d’hémophagocytose
cytologique (ou histologique) n’est ni nécessaire, ni suffisante au diagnostic. Le SALH
est
soit « primaire/génétique » (formes familiales ou pédiatriques) et caractérisé par un défaut de cyto-
toxicité
intrinsèque des lymphocytes NK ou T CD8, soit «
secondaire/réactionnel » (tous âges confondus)
à
une cause tumorale maligne, infectieuse ou auto-immune. La mortalité étant de 50 % (toutes causes
confondues),
elle justifie que l’enquête étiologique soit rapide, «
agressive » et multidisciplinaire avec
l’implication
de l’équipe de réanimation. L’objectif immédiat du traitement est la suppression de l’état
d’hyper-inflammation
délétère pouvant conduire à la défaillance multiviscérale. Ce traitement d’urgence
repose
actuellement sur l’étoposide (VP16), en attendant que la cause sous-jacente soit identifiée et
traitée.
©
2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.
Tous
droits réservés.
Keywords:
Hemophagocytosis
lymphohistiocytosis
Reactive
hemophagocytic syndrome
Macrophage
activation syndrome
a b s t r a c t
Hemophagocytic lymphohistiocytosis is a life-threatening condition associated with multiple organ dys-
functions.
This entity is related to inappropriate stimulation and proliferation of cytotoxic lymphocytes
and
macrophages inducing phagocytosis of blood cells. Hemophagocytic lymphohistiocytosis should
be
considered rapidly in any unexplained febrile cytopenia. Biological markers are high ferritin and
triglyceride
levels, and low fibrinogen. Hemophagocytic lymphohistiocytosis diagnosis should not be
ruled
on or out solely on the presence or absence of hemophagocytosis features on smear or biopsy
sampling.
It is either “primary/genetic” (pediatric or familial disorders) and characterized by a lack of
intrinsic
cytotoxicity of NK cells or T CD8 lymphocyte, or “secondary/reactive” due to malignancy, infec-
tious
or autoimmune origin. Mortality is 50% (including all etiologies), and this severity requires rapid
and
“aggressive” investigations with multidisciplinary approach including intensive care unit team. The
immediate
aim of therapy is suppression of the severe hyper-inflammation, which can lead to multiple
organ
failure. Emergency treatment is currently based on etoposide (VP16), pending to the identification
and
treatment of underlying cause.
©
2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.
All
rights reserved.
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : [email protected] (J.-M. Michot).
0248-8663/$
– see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.07.014

86 J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93
1. Introduction et définitions
Les
termes d’hemophagocytic lymphohistiocytosis ou de
syndrome
d’activation lymphohistiocytaire (SALH) sont généra-
lement
utilisés respectivement dans la littérature anglophone
et
francophone [1,2]. Le terme de syndrome d’activation
macrophagique
(SAM) est plutôt utilisé pour les formes
«
secondaires/réactionnelles » aux maladies auto-immunes [2].
Pour
plus de clarté dans cette revue, nous n’utiliserons que le terme
SALH
pour l’ensemble des formes d’hémophagocytose. On consi-
dérera
de manière générale que les formes « primaires/génétiques »
sont
les formes pédiatriques familiales ou de l’adulte jeune, et
que
les formes « secondaires/réactionnelles » sont acquises et
sporadiques
rencontrées à tous les âges de la vie, le plus souvent
chez
l’adulte.
Le
SALH fait partie de la famille des histiocytoses non langhe-
ransiennes.
En 1939, Scott et Robb-Smith décrivent les premiers
«la
réticulose médullaire histiocytaire avec hémophagocytose »[2],
maladie
sévère évoluant rapidement vers la mort. Depuis, le SALH a
été
rapporté dans de nombreuses situations cliniques en pédiatrie
comme
chez l’adulte. La mortalité du SALH secondaire est élevée,
proche
de 50 % [3–5].
2.
Épidémiologie
En
pédiatrie, le SALH primaire est une pathologie rare, son
incidence
en Suède est estimée à une naissance sur 50 000 [6].
L’incidence
du SALH chez les adultes suivis pour une hémopathie
maligne
dans un centre d’hématologie Suédois (Karolinska Insti-
tute)
est estimée à 1 % [7]. L’incidence du SALH reste cependant
probablement
sous-estimée, car c’est une complication rencon-
trée
dans de nombreuses situations cliniques. En réanimation par
exemple,
le SALH serait une cause fréquente de thrombopénie chez
les
patients en sepsis sévère (60 % des cas) [8].
3.
Physiopathologie
La
physiopathologie a été principalement décrite à partir des
formes
de SALH « primaires/génétiques ». La majorité des cytokines
mesurées
au cours du SALH sont élevées (IFN-␥, récepteur soluble
de
IL-2, TNF-␣, IL-1, IL-6, IL-10) justifiant les termes de « syndrome
hyper-inflammatoire
»
ou « d’orage cytokinique » [2,9,10]. La
production
de cytokines inflammatoires (IL-1, IL-6, TNF-␣)
par
les macrophages eux-mêmes activés exerce en retour une
activation
des lymphocytes T CD8, entretenant ainsi une boucle
d’amplification
conduisant à un état d’hyper-inflammation [2]. Le
SALH
serait la conséquence d’une activation anormale des lym-
phocytes
T CD8, déclenchée par exemple par une infection qui
survient
sur un terrain de déficit inné des mécanismes immuno-
modulateurs
[2,10,11].
Le
primum movens des SALH serait un défaut fonctionnel des cel-
lules
NK et des lymphocytes T CD8, ce qui est bien caractérisé dans
les
formes « primaires/génétiques » [2,11] (cf. infra) mais également
dans
certains SALH « secondaires/réactionnels » [12]. La molécule
Fas
qui, en synergie avec la perforine, joue un rôle dans le maintien
de
l’homéostasie des cellules dendritiques et dans l’activation des
lymphocytes
T, pourrait également être impliquée dans les méca-
nismes
de dérégulation conduisant à la cascade inflammatoire du
SALH
[13].
La
fièvre est secondaire à la production dérégulée d’interféron-␥,
d’IL-1
ou d’IL-6 [9]. La pancytopénie est secondaire à :
•la
phagocytose des éléments figurés du sang par les macrophages
activés
;
•leur
apoptose sous l’effet des cytokines [2] ;
Tableau 1
Critères
diagnostiques de syndrome d’activation lymphohistiocytaire utilisés dans
les
séries pédiatriques.
Critères diagnostiques (essai HLH-2004) [17] : 5 critères sur les 8 sont
requis
1.
Fièvre ≥ 38,5 ◦C
2.
Splénomégalie
3.
Bi-cytopénie (hémoglobine < 9 g/dL, plaquettes < 100 G/L,
neutrophiles
< 1000/mm3)
4.
Taux élevé de triglycérides (> 3,0 mmol/L) ou fibrinogène bas (< 1,5 g/dL)
5.
Ferritine élevée (> 500 ng/mL)
6.
Image d’hémophagocytose (moelle, rate, ganglion, foie)
7.
Diminution de la cytotoxicité des cellules NK
8.
Taux élevé de CD-25 soluble (> 2400 UI/mL)
•la
myélosuppression induite par certaines cytokines comme
l’interféron-␥
[9].
L’organomégalie
reflète l’infiltration tissulaire par les lympho-
cytes
et les macrophages activés. L’élévation du TNF-␣ se manifeste
par
les signes généraux et la perturbation des tests sanguins
hépatiques,
conséquence de l’hyperplasie des macrophages intra-
hépatiques
(cellules de Küpffer) [10,14]. L’hypertriglycéridémie
serait
secondaire à l’inhibition de la lipoprotéine lipase par les cyto-
kines
inflammatoires (TNF-␣
et IL-1) [15]. L’hyperferritinémie est
la
conséquence de l’érythrophagocytose, de l’atteinte hépatique et
de
l’inflammation systémique [16].
4.
Critères diagnostiques
Le
diagnostic de SALH repose sur la présence de critères cli-
niques
et biologiques. Les critères diagnostiques validés sont
les
critères de Janka du protocole pédiatrique HLH-2004 [17],
présentés
dans le Tableau 1. Pour le diagnostic, cinq critères
sur
huit sont requis parmi : fièvre (≥ 38,5 ◦C),
splénomégalie, bi-
cytopénie
(parmi hémoglobine < 9 g/dL, plaquettes < 100 G/L, neu-
trophiles
< 1000/mm3), taux élevé de triglycérides (> 3,0 mmol/L)
ou
fibrinogène bas (< 1,5 g/dL), ferritine élevée (> 500 ng/mL), image
d’hémophagocytose,
diminution de la cytotoxicité des cellules NK,
taux
élevé de CD-25 soluble (> 2400 UI/mL).
Les
critères diagnostiques ne sont néanmoins pas validés pour
les
SALH de l’adulte, toutes les études étant rétrospectives, et les cri-
tères
de Janka restent utilisés dans les grandes séries [3,18]. Deux
séries
asiatiques de SALH réactionnels de l’adulte utilisent des cri-
tères
diagnostiques plus simples : association d’une bi-cytopénie et
d’une
image d’hémophagocytose (myélogramme, ou sur une histo-
logie
ganglionnaire, hépatique ou splénique) [19,20].
5.
Présentation clinique et biologique
Le
diagnostic de SALH doit être évoqué devant toute cytopénie
fébrile.
5.1.
Présentation clinique
Les
signes généraux sont marqués et une fièvre est presque tou-
jours
présente [1]. Un syndrome tumoral est trouvé dans plus de la
moitié
des cas (adénopathie, hépatomégalie ou splénomégalie), et
devra
souvent faire l’objet d’un examen histologique pour identifier
la
cause sous-jacente [11]. Une éruption cutanée généralisée à type
de
rash non prurigineux transitoire peut être observée (26 % des cas)
[21].
L’atteinte hépatique, définie par la perturbation des enzymes
hépatiques,
est fréquente (jusqu’à 60 % des patients) [1,22]. Quand
elle
est pratiquée, la biopsie hépatique met en évidence une dila-
tation
sinusoïdale, une péliose, une endothélite portale ou un
aspect
de ductopathie [14]. L’atteinte rénale définie par une insuf-
fisance
rénale aiguë concerne jusqu’à 15 % des patients [3]. Les

J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 87
histologies rénales rapportent des lésions de nécrose tubulaire
aiguë,
des lésions glomérulaires en rapport avec une collapsing
glomerulopathy
ou une hémophagocytose intraparenchymateuse
glomérulaire,
ou encore des lésions de microangiopathie throm-
botique
[23]. Les signes neurologiques à type de syndrome
confusionnel
sont présents chez 20 % des patients adultes [3].
L’atteinte
neurologique spécifique par des cellules lymphohistio-
cytaires
activées avec méningite, névrite optique ou atteinte des
paires
crâniennes est rencontrée dans les formes pédiatriques, et
témoigne
d’une gravité particulière [24]. L’atteinte pulmonaire est
liée
le plus souvent à des infiltrats alvéolo-interstitiels et peut évo-
luer
vers un syndrome de détresse respiratoire de l’adulte (SDRA)
[10].
Enfin, la défaillance hémodynamique puis multiviscérale est
le
reflet de l’état d’hyper-inflammation extrême [10,11].
5.2.
Présentation biologique
L’anémie
est arégénérative, des stigmates d’hémolyse en
rapport
avec un avortement intramédullaire ou une hémolyse
auto-immune
peuvent être observés [19]. Les anomalies de
l’hémostase
sont fréquentes, par hypofibrinogénémie ou thrombo-
pénie,
l’évolution vers une coagulation intravasculaire disséminée
est
de mauvais pronostic [5,19]. Les LDH sont élevées dans 40 % des
cas
[22]. En pratique, l’hyperferritinémie et l’hypertriglycéridémie
sont
deux signes fiables qui orientent vers le diagnostic de SALH
[11].
Une hyperferritinémie supérieure à 10 000 ng/mL est très évo-
catrice
d’activation macrophagique [11]. La fraction glycosylée de
la
ferritine est abaissée quelle que soit la cause de SALH, ce qui ne
permet
pas de différencier une poussée de maladie de Still d’une
autre
cause [16]. Il peut exister une hyponatrémie par sécrétion
inappropriée
d’hormone antidiurétique [25]. Des stigmates d’auto-
immunité
sont possible (anticorps antinucléaires ou test de Coombs
positifs)
et orientent l’étiologie soit vers une connectivite (lupus
systémique),
soit vers une hémopathie associée à des stigmates
biologiques
d’auto-immunité (lymphome angio-immunoblastique,
maladie
de Castleman, lymphome de la zone marginale transformé
etc.)
[11,22]. Il n’y a pas de données publiées concernant la procal-
citonine
et le SALH. À noter que l’absence d’élévation franche de la
CRP
(CRP < 30 mg/L) au cours d’un SALH oriente vers le diagnostic
de
lupus [26].
6.
Cytologie et histologie
Le
diagnostic de SALH repose sur un faisceau d’arguments cli-
niques
et biologiques. En pratique, le diagnostic de SALH ne devrait
jamais
être retenu ni exclu uniquement sur la présence ou l’absence
de
l’image d’hémophagocytose [11]. L’image cytologique ou histo-
logique
d’hémophagocytose peut ne pas être observée au premier
examen
cyto-histologique, et l’urgence thérapeutique peut exiger
de
traiter le patient en l’absence de cette image d’hémophagocytose
[11].
6.1.
Cytologie
Le
myélogramme montre une moelle riche et le plus sou-
vent
une infiltration médullaire par des histiocytes-macrophages
matures
et activés. Une érythroblastose est fréquente, témoin de
l’érythropoïèse
réactionnelle à l’hémolyse intramédullaire [19].
Le
myélogramme est l’examen le plus sensible pour faire le
diagnostic
d’hémophagocytose, mais d’autres examens cytolo-
giques
extramédullaires (cytoponction ganglionnaire, cytologie
de
liquide d’épanchement ascitique ou pleural, liquide cépha-
lorachidien)
peuvent également mettre en évidence des images
d’hémophagocytose.
6.2.
Histologie
Les
examens histologiques peuvent également mettre en
évidence
des images d’hémophagocytose. Ces examens sont indis-
pensables
pour le diagnostic étiologique (hémopathie lymphoïde).
Les
organes à biopsier seront prioritairement les plus patholo-
giques
(infiltration tumorale) et les plus accessibles (ganglions,
foie,
peau, etc.). La biopsie ostéomédullaire (BOM) est un exa-
men
rentable en termes de diagnostic étiologique, elle permet de
rechercher
principalement une infiltration médullaire d’un lym-
phome
[27]. La ponction-biopsie hépatique (PBH) permet d’obtenir
le
diagnostic étiologique dans 50 % des cas quand elle est réalisée
en
présence d’anomalies du bilan hépatique ou de l’imagerie du
foie
[14]. Lorsqu’aucun diagnostic n’a pu être obtenu malgré des
prélèvements
histologiques répétés et de bonne qualité, d’autres
examens
histologiques seront à envisager en fonction de la présen-
tation
radioclinique (biopsie pulmonaire, splénectomie, etc.).
7.
Démarche étiologique
La
démarche étiologique que nous proposons est résumée sur la
Fig.
1. En pratique, le diagnostic de SALH est évoqué devant une
fièvre
associée à une bi-(ou pan)-cytopénie, une hyperferritiné-
mie
et hypertriglycéridémie, avec une image d’hémophagocytose
retrouvée
sur le myélogramme.
Chez
l’enfant, un SALH primaire doit être évoqué et une prise
en
charge spécialisée en immuno-hématologie pédiatrique est
requise.
Chez l’adulte, on orientera –
en fonction du terrain et des
antécédents
– les recherches vers :
•une
infection : hémocultures, sérologies et PCR des herpès virus
(CMV,
EBV, HHV-8, HSV), recherche de mycobactéries ;
•une
lymphoprolifération : tomodensitométrie, biopsies (gan-
glionnaire,
ostéomédullaire, hépatique, etc.) ;
•une
maladie auto-immune (anticorps antinuclaires et anti-
antigènes
solubles, complément, sédiment urinaire).
Le
statut VIH doit être connu car il oriente l’étiologie
préférentiellement
vers une lymphoprolifération, une infection
opportuniste,
ou une maladie de Castleman multicentrique en cas
de
co-infection avec HHV-8 [3,18].
8.
Étiologies des syndromes d’activation
lymphohistiocytaire
«primaires/génétiques »
(formes
pédiatriques
ou de l’adulte jeune)
Les
SALH « primaires/génétiques » sont décrits chez l’enfant [2],
et
parfois chez l’adulte jeune [28]. Chez l’enfant, c’est la lym-
phohistiocytose
familiale qui est la maladie la plus fréquemment
rencontrée.
Chez l’adulte jeune, on peut être confronté au syn-
drome
XLP (syndrome de Purtilo). Le mode de transmission des
SALH
primaires est autosomique récessif, sauf pour le syndrome
XLP
qui est récessif lié à au chromosome X. Le facteur déclen-
chant
de la poussée de SALH est le plus souvent une infection
virale
[2]. Le traitement consiste en une combinaison de chimio-
thérapie
et d’immunosuppresseurs (corticostéroïdes, étoposide,
ciclosporine,
etc.). En cas de SALH sévères persistants ou récurrents,
une
allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est propo-
sée
[11]. La greffe prévient et guérit généralement les poussées de
SALH,
cependant des complications extra-hématologiques notam-
ment
neurologiques peuvent persister ou évoluer pour leur propre
compte
[29].

88
J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93
Fig. 1. Conduite à tenir diagnostique et thérapeutique devant un syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH).
8.1. Lymphohistiocytose familiale
La
lymphohistiocytose familiale est rencontrée dans la petite
enfance
(âge moyen de deux mois) [2]. Des mutations inactivatrices
du
gène de la perforine et des gènes impliqués dans le trafic des gra-
nules
de cytotoxicité ont été identifiées (Tableau 2). Les symptômes
neurologiques
concernent environ 50 % des enfants et peuvent
dominer
le tableau clinique, voire même précéder les autres
symptômes
[6,24]. Le pronostic a été transformé ces dernières
années
grâce aux traitements immuno-chimiothérapeutiques et à
l’allogreffe,
permettant d’obtenir une survie à trois ans post-greffe
de
65 % [11,17].
8.2.
Syndromes de Chediak-Higashi et de Griscelli
Le
syndrome de Chediak-Higashi est caractérisé par un albi-
nisme
partiel (cutané et oculaire) et une immunodépression
vis-à-vis
des virus et des bactéries. Il existe des anomalies leucocy-
taires
caractéristiques (myéloblastes et promyélocytes contenant
de
grandes granulations intracytoplasmiques peroxydase posi-
tives),
une éosinophilie et une neutropénie. Les lymphocytes NK
des
patients présentent un déficit de leur cytotoxicité. Le gène
muté
code pour la protéine LYSosomal Trafficking regulator (Lyst),
impliquée
dans l’adressage des protéines intracellulaires [30]. En
conséquence,
certaines protéines membranaires lymphocytaires
Tableau 2
Gènes,
protéines et principaux défauts fonctionnels impliqués dans les différents types de syndrome d’activation lymphohistiocytaire primaires/génétiques.
Type de pathologie Gène muté Protéine Principal défaut fonctionnel
LHF-1 Inconnu Inconnue Inconnue
LHF-2 PRF1
Perforine Induction de l’apoptose
LHF-3
UNC13D Munc13-4 Priming vésiculaire
LHF-4
STX11 Syntaxin-11 Transport vésiculaire (lysosome)
LHF-5
STXBP2 Munc18-2 Transport vésiculaire (lysosome)
GS-1
MYO5A Myosine 5a Polarisation cellulaire
GS-2
RAB27A Rab27a Transport vésiculaire (lysosome)
GS-3 MLPH Melanophyline
Transport vésiculaire (mélanosome)
CHS-1 LYST
Lyst Transport vésiculaire, microtubules
XLP-1 SH2D1A
SAP Transduction du signal et activation lymphocytaire
XLP-2
XIAP XIAP protéine Survie et différentiation des cellules NK/T

J.-M. Michot et al. / La Revue de médecine interne 34 (2013) 85–93 89
(la perforine ou le CTLA-4) sont déviées de leur destination pri-
mitive
et adressées par erreur vers les lysosomes cellulaires,
expliquant
le déficit immunitaire et la présence des grandes
vacuoles
cytoplasmiques caractéristiques de cette maladie.
Le
syndrome de Griscelli est une pathologie voisine du SCH,
à
la différence que l’on n’y retrouve pas les grandes granula-
tions
intracytoplasmiques. Les mutations décrites concernent deux
gènes
codant pour la myosine 5A et pour la protéine RAB27A [31],
protéines
impliquées également dans le trafic intracellulaire lyso-
somal.
8.3.
Syndrome X-linked Lymphoproliferative (XLP) ou syndrome
de
Purtilo ou maladie de Ducan
Cette
maladie est liée à l’X et touche un garc¸ on sur
106naissances
[32]. Les mutations sur le chromosome X concernent
soit
le gène SH2D1A codant pour SLAM–Associated
Protein (SAP)
[33]
pour le XLP de type 1, soit le gène codant XIAP [34] pour le
XLP
de type 2. Le XLP est caractérisé par une primo-infection EBV
gravissime,
s’exprimant sous la forme d’un SALH fatal dans deux
tiers
des cas [2,11,32]. Près de la moitié des patients présentent des
manifestations
avant toute rencontre avec l’EBV : infections (proba-
blement
favorisées par une hypogammaglobulinémie), lymphome
B
(souvent de localisation intestinale ou iléocæcale), vascularite
nécrosante
avec granulomatose lymphomatoïde, aplasie médul-
laire
[32]. Les patients ne montrent pas de réponse efficace anti-EBV
(faible
titre d’anticorps anti-EBNA ou anti-VCA) [33]. La mortalité
spontanée
de cette maladie, fatale dans 100 % des cas avant l’âge de
40
ans, rend nécessaire une allogreffe de cellules souches hémato-
poïétiques
quand elle est possible [32].
9.
Étiologies des syndromes d’activation
lymphohistiocytaire
« secondaires/réactionnels »
(tous
âges confondus)
Rencontrés
à tous les âges mais le plus souvent chez l’adulte,
l’activation
lymphohistiocytaire y est ici secondaire à des patholo-
gies
infectieuses (50 % des cas), lymphoïdes ou tumorales malignes
(30
%), ou auto-immunes (5 à 10 %) [1,22]. Il n’est pas exclu que
ces
formes « secondaires/réactionnelles » soient favorisées par une
prédisposition
génétique de types mutations hypomorphes [11,28].
9.1.
Hémopathies et néoplasies
Un
SALH peut compliquer ou révéler une hémopathie ou une
néoplasie.
Il s’agit, dans les séries européennes de lymphomes B
diffus
à grandes cellules ou de maladies de Hodgkin (en par-
ticulier
associés à EBV et au VIH) [3,11,18], et dans les séries
asiatiques
de lymphomes non hodgkinien T ou NK [19,35]. Le
retard
et la difficulté diagnostique de certaines présentations
d’hémopathies
(lymphomes endovasculaires) pourrait expliquer
leur
association fréquente à un SALH [36]. Les autres néoplasies
pourvoyeuses
de SALH sont les tumeurs solides (carcinome gas-
trique
ou ovarien, thymome, sarcome, cancer pulmonaire à petites
cellules,
tumeurs germinales) [1,22]. Les leucémies aiguës ne sont
qu’exceptionnellement
associées à un SALH [37]. Les hémopathies
de
bas grade non transformées ne s’accompagnent habituellement
pas
de SALH.
9.2.
Infections
Pratiquement
toutes les infections bactériennes, virales, fun-
giques
ou parasitaires ont été décrites comme pouvant évoluer
vers
un SALH, celui-ci pouvant ainsi correspondre à la forme
historique
dite «maligne
»de
toute infection (Tableau 3). Les
infections
virales liées virus du groupe herpès (CMV, EBV, VZV,
Tableau 3
Causes
infectieuses de syndrome d’activation lymphohistiocytaire [22,38].
Infections virales
Groupe
Herpès
CMV
+++
VZV
++
EBV
++
HSV
VIH
HHV-6
Autres
virus
Rougeole
+++
Rubéole
Adénovirus
Entérovirus
(echovirus, coxsackies)
Virus
para-influenzae
Myxovirus
(infuenza A virus)
Virus
des hépatites (VHA/VHC)
Virus
Amaril
VRS
Parvovirus
B19
Dengue
Infections
bactériennes
Pyogènes
Bacilles
Gram Négatif (tous)
Haemophilus
influenzae
Streptococcus
pneumoniae
Staphylocoque
doré
Borrélia
burgdorferi
Salmonella
Tréponèmes
Germes
intracellulaires
Mycoplasme
pneumoniae
Ehrlichia
Babésiose
Coxiella
burnetti
Rickettsioses
Légionella
Chlamydia
psittaci
Brucella
Mycobactéries
Mycobacterium
tuberculosis
Mycobacterium
avium
Infections
parasitaires
Leishmania
donovani/Leishmaniose viscérale (Kala-azar)
Plasmodium
Toxoplasmose
Strongyloïdes/anguillulose
disséminée
Infections
fungiques
Candida
Aspergillus
Histoplasmose
Cryptocoque
Pneumocystis
jiroveci
HSV, HHV-8, HHV-6) sont responsables de près de la moitié des
cas
des SALH d’origine infectieuse [22,38], notamment chez les
patients
immunodéprimés. Viennent ensuite les mycobactéries,
les
bactéries pyogènes (notamment salmonelles) ou intracellu-
laires
(dont les mycoplasmes, rickettsies, erlichiae ou babesiae), les
parasites
(notamment leishmania, plasmodium falciparum, pneu-
mocystis,
primo-infection toxoplasmique, etc.), les champignons
(notamment
histoplasmose, cryptococcose) et les autres virus
(notamment
rougeole, grippe, VRS, etc.) [38].
9.3.
Maladies auto-immunes
Deux
maladies auto-immunes dont les poussées (ou
l’inauguration
de la maladie) peuvent se compliquer d’un SALH
sont
le lupus et la maladie de Still (forme de l’adulte ou arthrite
juvénile)
[4,20,26,39]. Chez l’enfant, la maladie de Kawasaki