Le marché des CAR-T en oncologie
rappel sur maladie ou thérapeutique
thérapeutiques existantes
Les principaux acteurs du marché, quelques données économiques sur le
poids de ce marché
Le(s) produit(s) en développement. Dites pourquoi vous avez choisi ce(s)
produit(s) (réglementaire, économique ou marketing)
Défis, enjeux et perspectives
3min 45sec chacune
Rappel sur la maladie/thérapeutique :
La thérapie à base de CAR-T cells est une immunothérapie autologue. C’est une
technique permettant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l’aide d’un
transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), on va donc
pouvoir identifier et éliminer les cellules exprimant le CD19. Les CAR-T cells font
partie de l’arsenal thérapeutique de certaines hémopathies, c’est une thérapie
utilisée en dernier recours notamment lors d’échec thérapeutique ou de rechute.
Ici, avec les CAR-T déjà sur le marché, on va s’intéresser à 3 grandes pathologies :
LAL, le lymphome et le myélome .
Une LAL est une prolifération monoclonale de cellules hématopoïétiques jeunes
avec blocage de maturation . Les cellules envahissent la moelle osseuse et
induisent la plupart du temps, une insuffisance médullaire car elles étouffent les
cellules saines des lignées rouges et blanches.
Un lymphome est caractérisé par une prolifération maligne du tissu lymphoïde au
niveau de la moelle épinière, des ganglions et du tube digestif. On distingue les
lymphomes Hodgkiniens et non Hodgkiniens et à eux 2 ils représentent environ 45%
des hémopathies malignes donc assez fréquents. Il peut y avoir une prolifération de
la lignée B ou au niveau de la lignée T. Ici, on va s'intéresser à l’atteinte de la lignée
B qui est majoritaire. Le lymphome diffus à grandes cellules B fait partie des
lymphomes non Hodgkiniens et c’est le plus courant de cette catégorie. C’est un
lymphome dit agressif. Il existe d’autres atteintes de la lignée B comme le lymphome
malin du manteau qui se situe au niveau de la zone du manteau du ganglion
lymphatique.
Lorsque l’on a une accumulation anormale et incontrôlée de plasmocytes dans la
moelle osseuse, on parle de myélome. Cette accumulation entraîne une activation
des ostéoclastes et une inhibition des ostéoblastes avec donc une fragilisation de
l’os. On parle de myélome multiple lorsque plusieurs localisations osseuses sont
atteintes au même moment.
On rappelle que pour les leucémies, les traitements sont plus difficiles car les
cellules cancéreuses migrent en dehors de la moelle, notamment dans le LCR, et les
gonades (avec un risque d’infertilité); ce sont des zones peu accessibles c’est
pourquoi on observera de nombreuses rechutes.
Lors d’un ttt par Car-t, il y aura plusieurs étapes :
1) Tout d’abord, on prélève les lymphocytes T du patient par aphérèse
2) Le seul centre spécialisé dans les CAR-T cells étant pour l’instant situé aux
Etats-Unis, les LyT du patient sont donc envoyés aux Etats-Unis afin d'être
modifiés génétiquement. On va faire exprimer à la surface de ces LyT, des Ac
anti-CD19 et les modifier pour qu’ils continuent à se multiplier. Il faut compter
environ 3 semaines pour la production de ces cellules à partir du donneur.
3) Le patient subit un conditionnement, c'est -à -dire une lympho déplétion par
chimiothérapie. Ensuite, les CAR-T sont injectées au patient. Ces LyT vont
alors reconnaître les cellules exprimant le CD19 et donc entraîner l’apoptose
de ces lymphoblastes.
Actuellement en France, 4 médocs ont l’AMM :
YESCARTA : indicat° chez les adultes atteints de lymphome diffus à grandes
cellules B et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B. SMR important
et ASMR 3 (modéré).
KYMRIAH : indication :
ttt de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B chez les enfants
et jeunes adultes jusqu’à 25 ans
ttt du lymphome B à grandes cellules chez les adultes
SMR important et ASMR 3 LAL et ASMR 4 lymphome
TECARTUS : ;indication : ttt des adultes atteints de lymphome à cellule du manteau.
SMR important et ASMR modéré.
ABECMA : indication chez les adultes atteints de myélome multiple. Il s’agit d’un
anti-BCMA, il cible donc l’antigène de maturat° des cellules B, présent à la surface
des plasmocytes. Il y aura donc sécrét° de cytokines et cytolyse des cellules
exprimant l’antigène BCMA. SMR important et ASMR V (inexistant).
LES PRINCIPAUX ACTEURS DU MARCHÉ
Un exemple de collaboration entre les acteurs publics et privés :
Le lancement des deux premiers traitements à base de cellules CAR-T (yescarta et
kymriah) marque l’aboutissement de près de 30 ans d’efforts.
L’apparition du concept des CAR-T remonte à 1989, avec les premiers travaux dans
le domaine de l’équipe du Pr Zelig Eshhar. Ces travaux ont montré pour la première
fois le potentiel thérapeutique des cellules CAR-T sur des modèles précliniques
d’inflammation intestinale.
Les premiers travaux de recherche autour du concept des CAR-T en oncologie
émergent en 1993, grâce aux financements du National Institutes of Health (NIH).
Dans les années 2010, les premiers résultats d’essais cliniques prometteurs sur
cette technologie ont été publiés par des laboratoires pharmaceutiques, et pourtant,
le NIH aura en tout contribué à la recherche dans le domaine à hauteur de plus de
200M$.
Les travaux fondamentaux qui auront permis à Novartis et Gilead de développer les
toutes premières thérapies cellulaires à base de CAR-T reposent respectivement sur
les recherches du Dr Carl June de l’University of Pennsylvania (Upenn) qui a obtenu
plus de 30M$ de financement par le NIH et du Dr Steven A. Rosenberg du National
Cancer Institute (NCI). Il faut savoir que le laboratoire Kite a investi environ 317M$
dans sa propre recherche sur les CAR-T.
Les acteurs de plus petite taille ont besoin d’un soutien externe et constituent une
cible idéale pour un partenariat ou rachat par un laboratoire pharmaceutique majeur.
Celgene abochant Juno Therapeutics pour 9 milliards de dollars en 2018 et
Bristol-Myers Squibb (BMS) acquérant Celgene pour 74 milliards de dollars.
L'acquisition de Kite Pharma par Gilead pour 11,9 milliards de dollars.
À l’avenir, l’émergence de nouveaux acteurs ?
La production des CAR-T par les hôpitaux eux-mêmes est une piste probable
permettant de faciliter l’accès des patients aux CAR-T et leur prise en charge grâce
à une maîtrise totale de la chaîne de production et logistique.
Les hôpitaux ont par exemple, par le passé, joué un rôle primordial dans la chaîne
de distribution des chimiothérapies en permettant la reconstitution de ces traitements
au sein même de l’hôpital.
Toutefois, cela pose la question de nouvelles modalités de certification des hôpitaux,
aujourd’hui limitées à l’utilisation de ces traitements, et des autorisations de la part
des autorités de santé, que ce soit l’ANSM, la HAS ou encore le CEPS, afin de
mettre en place un tel circuit court destiné à servir au mieux les intérêts des patients
tout en garantissant leur sécurité.
DONNÉES ÉCONOMIQUES SUR LE POIDS DE CE MARCHÉ
On estime que le marché mondial de la thérapie par lymphocytes T des récepteurs
de l'antigène chimérique (CAR) passera de 1,5 milliard de dollars en 2021 à 7,6
milliards de dollars d'ici 2026
Les premières approbations, Kymriah et Yescarta, sont disponibles dans le
commerce depuis 2017 et 2018, respectivement, et ont été infusées à près d'un
demi-million de patients dans le monde entier. En juillet 2020, la FDA a approuvé
une troisième thérapie cellulaire CAR-T de Kite Pharma, vendu sous la marque
Tecartus.
En février 2021, la FDA a approuvé Breyanzi à Juno Therapeutics, une société
Bristol-Myers Squibb (bientôt disponible en Europe, l’EMA a rendu un avis positif).
Peu de temps après, Celgene Corporation, une autre société de Bristol Myers
Squibb, a mis Abecma sur le marché pour le traitement du myélome multiple
récidivant ou réfractaire
Yescarta et Kymriah sont classés parmi les traitements contre le cancer les plus
chers à ce jour, 373 000 $ et 475 000 $, respectivement.
Au-delà des coûts directs des médicaments, il existe de nombreux autres coûts
associés qui contribuent au coût total du traitement. Parmi les coûts pré-perfusion
figurent la chimiothérapie lymphodéplitante. Il faut également préciser que le temps
moyen entre l'aphérèse et la perfusion de lymphocytes T CAR varie (15 jours à 33
jours), mais avec des retards administratifs ou des problèmes de fabrication, cette
période peut être plus longue. Les patients atteints d'une maladie symptomatique
progressive peuvent avoir besoin d'un certain type de traitement pour les soutenir
pendant cette période
Pendant et après le traitement par les CAR T, la majorité des autres coûts directs
liés au médicament sont encourus à la suite de la prophylaxie ou du traitement des
toxicités associées.
Plusieurs coûts non liés aux médicaments sont également associés. Bien qu'ils
soient nettement inférieurs aux coûts liés aux médicaments, les coûts autres que les
médicaments sont toujours importants, avec une fourchette estimée de 30 000 $ à
56 000 $ ( embaucher du personnel qualifié etc).
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