Le marché des CAR-T en oncologie ● rappel sur maladie ou thérapeutique ● thérapeutiques existantes ● Les principaux acteurs du marché, quelques données économiques sur le poids de ce marché ● Le(s) produit(s) en développement. Dites pourquoi vous avez choisi ce(s) produit(s) (réglementaire, économique ou marketing) ● Défis, enjeux et perspectives 3min 45sec chacune Rappel sur la maladie/thérapeutique : La thérapie à base de CAR-T cells est une immunothérapie autologue. C’est une technique permettant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l’aide d’un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), on va donc pouvoir identifier et éliminer les cellules exprimant le CD19. Les CAR-T cells font partie de l’arsenal thérapeutique de certaines hémopathies, c’est une thérapie utilisée en dernier recours notamment lors d’échec thérapeutique ou de rechute. Ici, avec les CAR-T déjà sur le marché, on va s’intéresser à 3 grandes pathologies : LAL, le lymphome et le myélome . Une LAL est une prolifération monoclonale de cellules hématopoïétiques jeunes avec blocage de maturation . Les cellules envahissent la moelle osseuse et induisent la plupart du temps, une insuffisance médullaire car elles étouffent les cellules saines des lignées rouges et blanches. Un lymphome est caractérisé par une prolifération maligne du tissu lymphoïde au niveau de la moelle épinière, des ganglions et du tube digestif. On distingue les lymphomes Hodgkiniens et non Hodgkiniens et à eux 2 ils représentent environ 45% des hémopathies malignes donc assez fréquents. Il peut y avoir une prolifération de la lignée B ou au niveau de la lignée T. Ici, on va s'intéresser à l’atteinte de la lignée B qui est majoritaire. Le lymphome diffus à grandes cellules B fait partie des lymphomes non Hodgkiniens et c’est le plus courant de cette catégorie. C’est un lymphome dit agressif. Il existe d’autres atteintes de la lignée B comme le lymphome malin du manteau qui se situe au niveau de la zone du manteau du ganglion lymphatique. Lorsque l’on a une accumulation anormale et incontrôlée de plasmocytes dans la moelle osseuse, on parle de myélome. Cette accumulation entraîne une activation des ostéoclastes et une inhibition des ostéoblastes avec donc une fragilisation de l’os. On parle de myélome multiple lorsque plusieurs localisations osseuses sont atteintes au même moment. On rappelle que pour les leucémies, les traitements sont plus difficiles car les cellules cancéreuses migrent en dehors de la moelle, notamment dans le LCR, et les gonades (avec un risque d’infertilité); ce sont des zones peu accessibles c’est pourquoi on observera de nombreuses rechutes. Lors d’un ttt par Car-t, il y aura plusieurs étapes : 1) Tout d’abord, on prélève les lymphocytes T du patient par aphérèse 2) Le seul centre spécialisé dans les CAR-T cells étant pour l’instant situé aux Etats-Unis, les LyT du patient sont donc envoyés aux Etats-Unis afin d'être modifiés génétiquement. On va faire exprimer à la surface de ces LyT, des Ac anti-CD19 et les modifier pour qu’ils continuent à se multiplier. Il faut compter environ 3 semaines pour la production de ces cellules à partir du donneur. 3) Le patient subit un conditionnement, c'est -à -dire une lympho déplétion par chimiothérapie. Ensuite, les CAR-T sont injectées au patient. Ces LyT vont alors reconnaître les cellules exprimant le CD19 et donc entraîner l’apoptose de ces lymphoblastes. Actuellement en France, 4 médocs ont l’AMM : YESCARTA : indicat° chez les adultes atteints de lymphome diffus à grandes cellules B et de lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B. SMR important et ASMR 3 (modéré). KYMRIAH : indication : ● ttt de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B chez les enfants et jeunes adultes jusqu’à 25 ans ● ttt du lymphome B à grandes cellules chez les adultes SMR important et ASMR 3 LAL et ASMR 4 lymphome TECARTUS : ;indication : ttt des adultes atteints de lymphome à cellule du manteau. SMR important et ASMR modéré. ABECMA : indication chez les adultes atteints de myélome multiple. Il s’agit d’un anti-BCMA, il cible donc l’antigène de maturat° des cellules B, présent à la surface des plasmocytes. Il y aura donc sécrét° de cytokines et cytolyse des cellules exprimant l’antigène BCMA. SMR important et ASMR V (inexistant). LES PRINCIPAUX ACTEURS DU MARCHÉ Un exemple de collaboration entre les acteurs publics et privés : Le lancement des deux premiers traitements à base de cellules CAR-T (yescarta et kymriah) marque l’aboutissement de près de 30 ans d’efforts. L’apparition du concept des CAR-T remonte à 1989, avec les premiers travaux dans le domaine de l’équipe du Pr Zelig Eshhar. Ces travaux ont montré pour la première fois le potentiel thérapeutique des cellules CAR-T sur des modèles précliniques d’inflammation intestinale. Les premiers travaux de recherche autour du concept des CAR-T en oncologie émergent en 1993, grâce aux financements du National Institutes of Health (NIH). Dans les années 2010, les premiers résultats d’essais cliniques prometteurs sur cette technologie ont été publiés par des laboratoires pharmaceutiques, et pourtant, le NIH aura en tout contribué à la recherche dans le domaine à hauteur de plus de 200M$. Les travaux fondamentaux qui auront permis à Novartis et Gilead de développer les toutes premières thérapies cellulaires à base de CAR-T reposent respectivement sur les recherches du Dr Carl June de l’University of Pennsylvania (Upenn) qui a obtenu plus de 30M$ de financement par le NIH et du Dr Steven A. Rosenberg du National Cancer Institute (NCI). Il faut savoir que le laboratoire Kite a investi environ 317M$ dans sa propre recherche sur les CAR-T. Les acteurs de plus petite taille ont besoin d’un soutien externe et constituent une cible idéale pour un partenariat ou rachat par un laboratoire pharmaceutique majeur. Celgene abochant Juno Therapeutics pour 9 milliards de dollars en 2018 et Bristol-Myers Squibb (BMS) acquérant Celgene pour 74 milliards de dollars. L'acquisition de Kite Pharma par Gilead pour 11,9 milliards de dollars. À l’avenir, l’émergence de nouveaux acteurs ? La production des CAR-T par les hôpitaux eux-mêmes est une piste probable permettant de faciliter l’accès des patients aux CAR-T et leur prise en charge grâce à une maîtrise totale de la chaîne de production et logistique. Les hôpitaux ont par exemple, par le passé, joué un rôle primordial dans la chaîne de distribution des chimiothérapies en permettant la reconstitution de ces traitements au sein même de l’hôpital. Toutefois, cela pose la question de nouvelles modalités de certification des hôpitaux, aujourd’hui limitées à l’utilisation de ces traitements, et des autorisations de la part des autorités de santé, que ce soit l’ANSM, la HAS ou encore le CEPS, afin de mettre en place un tel circuit court destiné à servir au mieux les intérêts des patients tout en garantissant leur sécurité. DONNÉES ÉCONOMIQUES SUR LE POIDS DE CE MARCHÉ On estime que le marché mondial de la thérapie par lymphocytes T des récepteurs de l'antigène chimérique (CAR) passera de 1,5 milliard de dollars en 2021 à 7,6 milliards de dollars d'ici 2026 Les premières approbations, Kymriah et Yescarta, sont disponibles dans le commerce depuis 2017 et 2018, respectivement, et ont été infusées à près d'un demi-million de patients dans le monde entier. En juillet 2020, la FDA a approuvé une troisième thérapie cellulaire CAR-T de Kite Pharma, vendu sous la marque Tecartus. En février 2021, la FDA a approuvé Breyanzi à Juno Therapeutics, une société Bristol-Myers Squibb (bientôt disponible en Europe, l’EMA a rendu un avis positif). Peu de temps après, Celgene Corporation, une autre société de Bristol Myers Squibb, a mis Abecma sur le marché pour le traitement du myélome multiple récidivant ou réfractaire Yescarta et Kymriah sont classés parmi les traitements contre le cancer les plus chers à ce jour, 373 000 $ et 475 000 $, respectivement. Au-delà des coûts directs des médicaments, il existe de nombreux autres coûts associés qui contribuent au coût total du traitement. Parmi les coûts pré-perfusion figurent la chimiothérapie lymphodéplitante. Il faut également préciser que le temps moyen entre l'aphérèse et la perfusion de lymphocytes T CAR varie (15 jours à 33 jours), mais avec des retards administratifs ou des problèmes de fabrication, cette période peut être plus longue. Les patients atteints d'une maladie symptomatique progressive peuvent avoir besoin d'un certain type de traitement pour les soutenir pendant cette période Pendant et après le traitement par les CAR T, la majorité des autres coûts directs liés au médicament sont encourus à la suite de la prophylaxie ou du traitement des toxicités associées. Plusieurs coûts non liés aux médicaments sont également associés. Bien qu'ils soient nettement inférieurs aux coûts liés aux médicaments, les coûts autres que les médicaments sont toujours importants, avec une fourchette estimée de 30 000 $ à 56 000 $ ( embaucher du personnel qualifié etc). Défis, enjeux et perspectives Les CART-cells, bien que révolutionnaires, sont loin d’être parfaites et ce, pour plusieurs raisons. Les CART-cells sont sources de nombreux défis que je vais vous détailler. Tout d’abord, bien que très spécifiques de cible, les CART-cells entraînent de nombreux effets indésirables fréquents et graves : des troubles neurologiques vers le 5ème jour après l’injection : tremblements, confusion, convulsions, perte de connaissance… et le choc cytokinique vers le 9ème jour, avec fièvre, hypotension, vertiges, céphalées voire insuffisance rénale, hépatique, pulmonaire ou encore cardiaque. Ainsi, leur administration doit se faire par du personnel formé et qualifié, dans un des seuls 27 centres agréés en France, ce qui leur accès compliqué. Ensuite, les CART-cells sont un véritable espoir pour les patients atteints d’hémopathies malignes car dans les essais cliniques réalisés jusqu’à présent, on observe qu’entre 40 % et 50 % des patients présentent une réponse complète six mois après l’administration. Cependant, ils ne traitent pour l’instant pas d’autres pathologies comme les tumeurs solides. Heureusement, comme vous le montrera Anaëlle, de nombreux essais cliniques travaillent d’ores et déjà sur ce point. Un défi majeur est lié à la production des CART-cells. Tout d’abord, l’envoie jusqu’aux États-Unis représente un défi logistique mais également un coût important. De plus, le délai d’attente des patients est d’en moyenne 4 à 5 semaines . Or, comme expliqué par Nafissa, ils sont utilisés chez des patients en échec thérapeutique ou en cas de rechute. Donc, en dernier recours, chez des patients très fragiles et chez qui la maladie peut être très agressive et le délai de survie court. De plus, ces-derniers se retrouveront ensuite en aplasie médullaire avant l’administration du médicament. Ainsi, un risque de décès existe pendant ce délai. Pour résoudre ce problème, les chercheurs travaillent sur des allo-CART-cells, qui faciliteraient la production, bien qu’un risque de rejet serait augmenté. Aussi, les laboratoires qui produisent ces médicaments sont en train d’ouvrir des plateformes de production en France et dans des pays limitrophes. Enfin, nous verrons par la suite que des essais sont en cours pour permettre la production de ce médicament à une échelle industrielle. Un dernier enjeu, et non des moindres, dont on pourrait discuter est économique. Comme vous le savez, les CART-cells sont des médicaments très coûteux. En effet, la prise en charge d’un patient par ces-derniers coûte plus de 300 000 € et ce, en une seule fois. Premièrement, ces prix sont jugés excessifs et injustifiés, ce qui rend les négociations entre le CEPS et les laboratoires compliquées. De plus, ces médicaments, bien que très efficaces, n’ont un ASMR que de 3 au maximum, ce qui ne favorise pas leur accès au marché ou l’extension d’indications. En effet, de par la difficulté de mener des essais cliniques rigoureux chez un nombre important de patients, il est difficile pour les laboratoires de posséder de véritables preuves tangibles de leur bénéfice. De plus, leur nature rend la comparaison avec les autres traitements existants plus conventionnels, complexe. Or, ce point est primordial dans l’évaluation de l’ASMR. Enfin, d’autres thérapies tout aussi prometteuses et moins onéreuses se développent, faisant concurrence aux CART-cells. Je laisse à présent Anaëlle vous présenter différentes perspectives d’amélioration à travers deux exemples de produits en développement. Le(s) produit(s) en développement. Dites pourquoi vous avez choisi ce(s) produit(s) (réglementaire, économique ou marketing) Camille vient de vous l’expliquer vous avez surement compris qu’en l’état , il y a quatre limitations majeures qui mettent en péril un avenir favorable pour les Car t cells. - Défi économique: Toxicité choc cytokiniques qui oblige les praticiens à prévoir une chambre en réanimation Défi logistique Des technologies concurrentes et moins chères: ’ En l’état, la recherche se demande s' il est utile de développer des produits qui sont bloqué: Pas tous les systèmes de santé ont la capacité de les acheter et certains pays commence à émettre des réglementations très contraignantes: aux Etats-Unis: la prise en charge par les systèmes de soins se fait selon les résultats. (Labo payé moins) Le recherche et le développement innove en fonction de ces enjeux et adopte de nouvelles approches pour tenter de résoudre ces 4 limitations ou au moins de les minimiser . Pour que ce soit plus ludique on vous a résumé ces limites sous forme illustré. 1. Allogenique ? innovation de procédé Premièrement une nouvelle approche qui consiste à s'orienter vers des LyT de donneur ce qui pourrait permettre de passer des sources de cellules autologues aux sources de cellules allogéniques. Dans les thérapies allogéniques, les cellules ne sont pas dérivées du patient lui-même mais de donneurs non apparentés qui peuvent être utilisés pour produire de grands lots afin d’avoir une option prête à l’emploi. Celles-ci peuvent être utilisées pour traiter un plus grand nombre de patients. Cette solution innovante réduit la complexité et le temps d’administration des traitements. Elles sont immédiatement disponibles et peuvent être standardisées. Mais finalement, cette approche apporte de nouveaux défis spécifiques qui doivent être surmontés pour atteindre le succès clinique. Il s’agit notamment 1. d’une sélection appropriée de la source de lymphocytes T, 2. d’éviter la GVH et 3. d’abroger le rejet immunitaire de l’hôte pour obtenir une activation et une expansion in vivo robustes Donc finalement sans réelles améliorations sur le coût et en plus majoration de la toxicité 2.Surmonter les obstacles pour que les Car-T cells puissent traiter les tumeurs solides et se positionner sur des marchés sans autres traitements curatifs ? Innovation de produit et d’indications -On a trouvé 38 essais cliniques actifs qui analysent leurs efficacité. Bellicum Pharmaceuticals aux États-Unis développe une technologie similaire appelée GoCAR-T qui nécessite le médicament rimiducid pour activer les cellules CAR-T. Contrairement à d’autres thérapies à base de cellules CAR-T, l’approche de Bellicum cible les tumeurs solides. Le principal candidat GoCAR-T de la société fait actuellement l’objet d’un essai de phase I/II pour des patients atteints d’un type spécifique de cancer du pancréas. Cela permettrait aux industriels d’étendre les indications et donc de passer outre la possible concurrence. De plus cela permettrait de guérir des impasses thérapeutiques et donc d’améliorer la balance bénéfice risque. 2. Système cocoon: La rapidité à moindre coût au chevet du malade ? Pour finir sur les développements en cours, une nouvelle possibilité est arrivée en 2018. Un hôpital, l'hôpital sheba à signer un partenariat avec une multinationale suisse de biotech Lonza. Face au prix trop important de ces thérapies, ils ont essayé de finalement produire les Car T directement à l'hôpital ou le patient était pris en charge. Le système est une plateforme automatisée de thérapie cellulaire. On prélève le patient et on insère le prélèvement directement dans une cassette et on ferme le cocon. En seulement 4 jours, les Cart cells sont prêtes à être réinjecté au malade. Le malade est hospitalisé pour seulement 14 jours alors que la procédure actuelle dure plus de 40 jours en moyenne. La plateforme coûte 200 000 dollars et permettrait de produire des car T pour 90 patients sur un an. Donc en termes d’amortissement cela revient à 2000 dollars par patient La cassette coûte moins de 100 dollars. A ce jour, cette forme de prise en charge à été validé à l'hôpital sheba et ils ont quelques centaines de patients en rémission. Lonza a aussi signé avec des hôpitaux à londres, en nouvelle zélande et aux etats unis des partenariats pour des essais de phase 2 et 3. En plus de diminuer drastiquement les coûts, cette nouvelle approche répond au défis logistiques et par ailleurs cette plateforme permet de faciliter les essais futures sur les Car t cells. et à termes d'obtenir de nouvelles indications beaucoup plus rapidement et facilement pour les Car tt. d’ailleurs LONZA a signé des partenariats avec Leucid une autre boîte de biotech pour de nouvelles cassettes pour avoir des Car t efficace pour des cancer du côlon et du pancréas. Cocoon 200m dollars, processus 4 jours, la casette moins de 100 dollars, patient hospitalisé moins longtemps Bénéfices et risques : Plusieurs centaines de milliers d’euros Deux hospitalisations et prévoir une place disponible en réanimation en cas de choc cytokinique Procédure d’environ deux mois Essais cliniques très long et trop coûteux et cela minimise les coûts la logistique
