Éditorial Cette année sera très importante pour la Société puisque les premiers résultats de notre étude européenne de Phase III en cardiologie, CHART-1, ainsi que les premiers résultats de notre étude de Phase I/IIa en immunooncologie (NKR-2) seront disponibles mi-2016. Nous espérons que les résultats de Phase III démontreront les bénéfices cliniques attendus par des millions de patients dont la qualité de vie pourrait être considérablement améliorée. Michel Lussier —— PRÉSIDENT DU CONSEIL D’ADMINISTRATION Chers Actionnaires, En 2015, Celyad a jeté les bases qui lui permettront de soutenir sa croissance en 2016 et au-delà. À travers sa dernière acquisition technologique et son introduction sur le Nasdaq, Celyad est passée d’une entreprise belge de thérapie cellulaire spécialisée dans l’insuffisance cardiaque ischémique, à un acteur international de premier plan ayant le potentiel et les moyens de développer des programmes cliniques dans les domaines cardiovasculaire et immuno-oncologique en Europe, aux États-Unis et en Asie. Lettre aux actionnaires Le potentiel de notre programme en immuno-oncologie est également très important et Celyad n’est qu’au début de l’aventure. Nous avons de nombreuses opportunités à exploiter avec des essais cliniques de thérapies cellulaires autologues NKR-2 sur des tumeurs liquides et solides et le développement de notre plateforme allogénique, désormais protégée par une très vaste et solide propriété intellectuelle. Le brevet américain que nous avons reçu présente un large champ d’applications potentielles dans le développement de thérapies CAR-T TCR-déficients. Cela peut radicalement changer la dynamique du secteur de l’immuno-oncologie et faire de Celyad un leader incontournable quand viendra le temps de la commercialisation. Je profite de cette opportunité pour remercier l’équipe de Celyad pour les efforts fournis, jour après jour, pour proposer des traitements innovants aux patients et faire de Celyad une entreprise prospère. Je tiens également à vous remercier pour le soutien et la confiance que vous accordez à notre Société. Mars 2016 Évènements clés de 2015 JANVIER - Celyad s’engage dans l’immuno-oncologie avec l’acquisition du portefeuille CAR-T Oncyte développé par Celdara Medical. Ce portefeuille comprend trois produits de thérapies cellulaires CAR-T autologues ainsi qu’une plateforme allogénique visant un large éventail d’indications cancéreuses. MARS - 32 millions d’euros sont levés via placement privé d’actions ordinaires auprès d’investisseurs institutionnels spécialisés en sciences de la vie aux États-Unis et en Europe. La Société reçoit une dérogation spécifique de produit pédiatrique pour C-Cure® de la part de l’Agence Européenne du Médicament. AVRIL -Recrutement du premier patient de l’essai clinique de phase I/IIa pour évaluer la sécurité et la faisabilité des cellules T CAR-T NKG2D chez les patients cancéreux avec des indications hématologiques. MAI - Cardio 3 BioSciences devient Celyad. Lettre aux actionnaires JUIN - Celyad lève 100.1 millions de dollars en revenu brut avec son introduction en bourse sur le Nasdaq. JUILLET - Traitement du dernier patient CHART-1 (Congestive Heart failure Cardiopoietic Regenerative Therapy – thérapie réparatrice cardiopoïétique de l’insuffisance cardiaque congestive) participant à l’essai clinique européen de Phase III et début de la période de suivi de 9 mois. Les données complètes sont attendues à la mi-2016. AOÛT - Nouvel accord de collaboration et de distribution avec Medisun International Limited (« Medisun »), un partenaire basé à Hong Kong. Le contrat de licence confirme l’intention de Ceylad d’étendre l’empreinte internationale de C-Cure®, son principal produit candidat de thérapie cellulaire dans le domaine des maladies cardiaques pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ischémique. NOVEMBRE - Octroi du brevet américain n°9,181,527 pour les lymphocytes T primaires humains allogéniques conçus pour être TCR-déficients (récepteur des lymphocytes T) et exprimer un récepteur antigénique chimérique (CAR). Mars 2016 Initiation de la certification par l’EMA des données non cliniques de C-Cure® visant à préparer la demande d’autorisation de mise sur le marché. Celyad rebaptise son programme CAR T-Cell et le nomme « NKR-T » pour Natural Killer Receptor T-cells (CAR-T NKG2D devenant NKR-2). TOUT AU LONG DE 2015 Renforcement du management avec le recrutement de directeurs expérimentés Fin du suivi de sécurité de 30 jours du premier patient de la cohorte dans l’essai de phase I/IIa NKR-2 démontrant l’absence de réponse toxique de la première dose jamais testée sur l’homme. DÉCEMBRE - Traitement du premier patient de la seconde cohorte dans l’essai de phase I/IIa NKR-2. Publication de l’article sur les méthodes de conception de l’essai CHART-1 dans le « European Journal of Heart Failure ». La Food and Drug Administration (FDA) américaine autorise la Société à investiguer un nouveau médicament et autorise l’utilisation du cathéter C-CathezTM pour administrer C-Cure® dans l’essai clinique CHART-2. Lettre aux actionnaires Mars 2016 “Ces derniers temps, nous avons reçu beaucoup de questions de la part de nos actionnaires à propos de notre plateforme en immuno-oncologie. Cette technologie est complexe. C’est pourquoi nous avons décidé d’expliquer, de manière plus vulgarisée, le potentiel de notre programme NKR-T et plus particulièrement, des atouts qui le rendent différent et unique.” —— DR. CHRISTIAN HOMSY, CEO. Immunothérapie - une nouvelle approche ciblée pour lutter contre les cancers L’immunothérapie pour le traitement du cancer L’immunothérapie se fonde sur le principe que notre système immunitaire est capable de détruire les cellules anormales telles que les cellules cancéreuses. Toutefois, il arrive que certaines de ces cellules développent des mécanismes de protection qui leur permettent d’échapper à la détection ou à l’activité de nos défenses immunitaires. Les thérapies développées en immuno-oncologie tentent donc de rétablir et d’activer la capacité de notre système immunitaire à détecter et détruire les cancers. Lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR T-cells) Le lymphocyte T est l’un des acteurs clés de l’immunothérapie contre le cancer. Il s’agit d’un globule blanc qui est doté de mécanismes destructeurs de cellules (cytotoxicité). Chez les sujets sains, les lymphocytes T identifient et détruisent les cellules infectées ou anormales, y compris les cellules cancéreuses. Un récepteur antigénique chimérique (CAR) naît de la modification génétique d’un lymphocyte T. Lettre aux actionnaires On insère, dans l’ADN d’un lymphocyte T, une séquence qui le poussera à exprimer un anticorps (défense immunitaire) conçu pour reconnaître et se lier à un antigène (une protéine identifiée comme nocive par le système immunitaire) présent sur la cellule cancéreuse. L’antigène exprimé par la cellule cancéreuse peut également être exprimé par une cellule normale, il faut donc veiller à cibler les bonnes cellules. Une fois que l’anticorps est lié à l’antigène, une autre protéine, qui aura été préalablement ajoutée dans le lymphocyte T, déclenchera la destruction des cellules cancéreuses. Ce signalement intracellulaire est généralement un fragment d’une protéine appelée CD3. Un lymphocyte T qui combine à la fois l’anticorps qui permet la reconnaissance de la cellule cancéreuse et le signalement qui permet de la détruire est un lymphocyte T à récepteur antigénique chimérique (ou cellule CAR-T). Afin de rendre les cellules CAR-T encore plus puissantes, les chercheurs y ajoutent d’autres protéines (des molécules co-stimulantes) chargées de les aider à survivre plus longtemps (et à se multiplier) une fois administrées dans Mars 2016 l’organisme. Les molécules co-stimulantes les plus utilisées sont appelées CD28 ou 4-1-BB. lymphocytes B et d’autres cellules immunitaires interviennent. L’anticorps (le récepteur donc), le domaine de signalement intracellulaire et les molécules co-stimulantes sont des protéines qui sont fabriquées par le lymphocyte T lui-même, une fois que les instructions permettant de les coder ont été insérées dans le génome (ADN) du lymphocyte T. Contrairement aux lymphocytes B et T qui font partie de l’immunité acquise, les cellules NK font partie de l’immunité innée, c’est-à-dire qu’elles ne doivent ni être activées par un facteur extérieur, ni être exposées à une agression (comme une infection par exemple) ayant créé une mémoire immunitaire pour reconnaître leur cible. La technologie de fabrication de CAR consiste à modifier les lymphocytes T hors de l’organisme. Les étapes sont les suivantes : Les cellules NK utilisent des récepteurs (protéines) naturellement présents à leur surface pour identifier et se lier à ce que l’on appelle des ligands qui sont des molécules spécifiques exprimées par les cellules soumises à un stress. Les cellules NK ont à la fois des récepteurs activateurs (comme le NKG2D ou le NKp30) et des récepteurs inhibiteurs. •Collecte des globules blancs du patient cancéreux à partir d’une prise de sang normale lors d’un processus appelé leucaphérèse •Sélection des lymphocytes T dans les globules blancs •Transfert des gènes codeurs pour le CAR dans l’ADN des lymphocytes T et multiplication des CAR pour obtenir une dose thérapeutique •Réinjection de ces cellules chez le patient. Cellules tueuses naturelles et immunité innée Les cellules tueuses naturelles (cellules NK pour Natural Killer Cells) sont un autre type de globules blancs. Elles constituent la première ligne de défense contre les agressions extérieures (virus ou bactéries) et contre le cancer. Le rôle principal des cellules NK semble être la surveillance, la détection précoce et la résistance contre l’agresseur jusqu’au moment où les Lettre aux actionnaires Les cellules NK seront naturellement activées si la balance entre les signaux activateurs et les signaux inhibiteurs penche en faveur des signaux activateurs. L’objectif physiologique de cet équilibre est d’éviter que les cellules NK attaquent des cellules saines de notre corps, tout en les maintenant actives contre les cellules stressées. Cet équilibre est également utilisé par les cellules cancéreuses pour échapper au système immunitaire. Certaines thérapies expérimentales tentent donc d’interférer avec les signaux inhibiteurs des cellules NK et d’en libérer l’activité destructrice sans qu’elle soit entravée par les signaux inhibiteurs. Mars 2016 La plateforme cellulaire CAR-T à récepteur de cellules tueuses naturelles de Celyad L’approche immuno-thérapeutique de Celyad est unique et se fonde sur les travaux menés par le Professeur Charles Sentman et son équipe au Dartmouth College (Hanover, NH). Sentman a eu l’idée de dupliquer les récepteurs activateurs des cellules NK (comme les récepteurs NKG2D ou NkP30 par exemple) et, au lieu d’insérer dans le lymphocyte T un gène qui code un anticorps (comme le CD19 par exemple), il y a inséré des gènes qui codent les récepteurs NKG2D ou NkP30. Sentman a utilisé la même construction de signalement intracellulaire CD3 que celle utilisée dans d’autres CAR (un fragment de la protéine CD3). De là est née une nouvelle plateforme CAR, baptisée NKR-T (Natural Killer Receptor T-cells). Le NKR-T utilise un domaine de co-stimulation pour augmenter la puissance de la cellule T, mais, plutôt qu’insérer un gène codant CD28 ou 4-1-BB comme d’autres CAR-T, le récepteur NK utilise naturellement une molécule de co-stimulation déjà présente dans le lymphocyte T, (en l’occurrence la molécule DAP 10), ce qui simplifie nettement la construction CAR. Développement clinique du NKR-2 La thérapie autologue NKR-2 est en cours d’évaluation clinique dans une première étude de Phase I/Iia à dose croissante (ClinicalTrials. gov NCT02203825) au Dana-Farber Cancer Institute (Boston, MA). L’objectif de cette étude consiste à évaluer l’innocuité et la faisabilité du produit sur des patients souffrant de Leucémie Myéloïde Aiguë (LMA) récidivante et/ Lettre aux actionnaires ou réfractaire et de Myélome Multiple (MM), soit deux cancers hématologiques qui représentent plus de la moitié des cancers du sang. Aucun problème de sécurité n’a été observé à ce jour et les résultats de l’essai sont attendus tout au long de l’année 2016. Le potentiel thérapeutique de cette technologie permet à Celyad de planifier un vaste programme clinique visant à tester l’activité de ce composé dans de nombreuses indications cancéreuses différentes (tumeurs liquides et solides). Différentiation et avantages des cellules NKR-2 T •Le récepteur NKG2D se lie à huit ligands différents qui sont exprimés par une grande majorité de cancers, les tumeurs solides et liquides (environ 80% des types de cancer existants). •NKR-2 s’attaque aussi à l’environnement de la tumeur en ciblant les vaisseaux sanguins anormaux qui l’alimentent ainsi que les cellules inhibitrices qui lui permettent d’échapper au système immunitaire, car ils expriment également les ligands reconnus par le récepteur NKG2D. •Enfin, et ce qui est unique, NKR-2 induit une réponse auto-immune et crée une mémoire cellulaire à long terme (à l’instar d’une vaccination) contre la tumeur qu’il a détruite. Mars 2016