PHARMACODYNAMIE Cours IFPSS Janvier 2016 Laurence CHANTOISEAU DASS NC Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC SOMMAIRE • I/ DEFINITIONS • II/ MÉCANISME D’ACTION = ligand / médicament / récepteur • III/ TYPES de RÉCEPTEURS • IV/ EFFETS INDESIRABLES • V/ INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES 2 Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 3 I/Définition : la pharmacodynamie Décrit les effets qu'un principe actif produit sur l'organisme : c'est l'étude détaillée de l'interaction entre récepteur et substance active. Cette réponse est une composante de l'effet thérapeutique recherché. Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 4 DEFINITIONS Administration du médicament Etude des effets du médicament sur l’organisme Absorption Interaction principe actif / cible Distribution Modifications du fonctionnement cellulaire Métabolisme Excrétion Etude du devenir du médicament dans l’organisme en fonction du temps Effets Effets thérapeutiques indésirables Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 5 II/ MÉCANISME D’ACTION des médicaments Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 6 MÉCANISME D’ACTION • INTERACTION MÉDICAMENT / SITE D’ACTION • Reconnaissance mutuelle de 2 protagonistes : récepteur (Rc) / ligand • Affinité du médicament (ligand exogène) pour son site d’action (Rc) • effets pharmacologiques bénéfiques (+) • effets indésirables (-) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 7 EFFET PHARMACOLOGIQUE ET EFFET THÉRAPEUTIQUE INTERACTION MÉDICAMENT-SITE D’ACTION PHARMACODYNAMIE EFFET PHARMACOLOGIQUE EFFET THÉRAPEUTIQUE PHARMACOLOGIE CLINIQUE (essais cliniques) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 8 EFFET PHARMACOLOGIQUE ET EFFET THÉRAPEUTIQUE INTERACTION MÉDICAMENT-SITE D’ACTION EFFET PHARMACOLOGIQUE EFFET THÉRAPEUTIQUE Exemple : antiagrégants plaquettaires Inhibition de l’agrégation plaquettaire Diminution du risque de thrombose et d’embolie artérielles Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 9 MÉCANISME D’ACTION = Interaction avec les cibles des substances endogènes • Médicament [M] + Récepteur [R] ==> [M-R] • Liaison du médicament au récepteur à la place du ligand endogène • Effet pharmacologique • Agoniste • Antagoniste Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 10 MÉCANISME D’ACTION Interaction médicament-récepteur • Chaque médicament a son récepteur = sa cible • Ce sont des protéines membranaires hydrophiles (canal, transporteur, protéine ou glycopeptide de constitution…) ou intracellulaires lipophiles (ADN, ribosome…) • Rc + ligand endogène ==> activité endogène • Complémentarité structurelle entre Rc et ligand endogène • Analogie structurelle entre ligand et médicament Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 11 LIAISON DU MÉDICAMENT AU RECEPTEUR • LIAISON SPÉCIFIQUE • Un seul type de ligand qui peut se fixer = liaison avec forte affinité • Induit l’effet biologique • Saturable : nb de récepteurs limité, si saturation action identique • LIAISON NON SPÉCIFIQUE • Liaison sur d’autres sites que le récepteur avec une faible affinité (albumine) • Pas d’effet biologique • Non saturable • LIAISON RÉVERSIBLE • Liaison non covalente (électrostatique, hydrophobe…) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 12 LIAISON DU MÉDICAMENT AU RECEPTEUR • AFFINITÉ: capacité d’un ligand à pouvoir se lier à son Rc • SÉLECTIVITÉ • Le médicament a une activité sur différents types de récepteurs avec une affinité plus élevée pour un Rc donné (affinité 100 fois supérieure à l’affinité pour les autres Rc) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC MÉCANISME D’ACTION RÉCEPTEUR INTRACELLULAIRE 13 Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 14 DIFFÉRENTS TYPES DE RÉCEPTEURS RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES • A/ RCPG (Récepteur Couplé à une Protéine G) Ligands: petites molécules (Noradrénaline Nad, Acétylcholine Ach, Histamine His…), peptides, protéines, … 3 éléments = 7 hélices transmembranaires + protéine G + effecteur Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 15 DIFFÉRENTS TYPES DE RÉCEPTEURS RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES • A/ RCPG (Récepteur Couplé à une Protéine G) • Exemples de médicaments dont la cible = un RCPG : opiacés, β2-adrénergiques, dopaminergiques, histaminiques angiotensine II, cytokines, thrombine hormones, calcium Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 16 DIFFÉRENTS TYPES DE RÉCEPTEURS • B/ Incluant un canal ionique • Ex: Rc 5HT3 (sérotoninergique) canal Na+/Ca2+ • = récepteur ionotrope: mvts d’ions • Action par blocage périphérique du Rc 5-HT3 • Entrée de cations => dépolarisation=> potentiel d’action jusqu’au centre du vomissement • Sétrons = antagonistes Rc 5-HT3, antiémétiques des traitements par Cisplatine 5-hydroxytryptophane Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 17 DIFFÉRENTS TYPES DE RÉCEPTEURS • C/ Récepteur couplé à une enzyme • Ex : Rc à activité tyrosine kinase • médiateur endogène : insuline • Tyrosine Kinase (TK): Rc du ligand endogène et exogène Réponse cellulaire = augmenter le passage du glucose dans la cellule Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 18 DIFFÉRENTS TYPES DE RÉCEPTEURS • D) RÉCEPTEUR INTRACELLULAIRE • Ligands hydrophobes (+ lipophile) • Ex: hormones stéroïdes, testostérone, estradiol, progestérone, glucocorticoïdes, aldostérone, hormones thyroïdiennes, rétinoïdes et vitamine D Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 19 COURBE DOSE-EFFET • Mesure de l’effet pharmacologique pour des doses croissantes de ligand • Utilisation de cette courbe pour • Prévoir la relation entre posologie /effet thérapeutique • Prévoir la relation entre posologie /EI Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 20 AGONISTE • Médicament qui provoque un effet comparable à celui du médiateur naturel (ligand endogène) après sa liaison au récepteur • L’effet pharmacologique maximal obtenu est variable d’un agoniste à un autre Efficacité de l’agoniste • Agoniste entier ou pur : produit l’effet maximal • Agoniste partiel : effet < effet maximal Efficacité : A>B>C Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 21 ANTAGONISTE • Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui bloque l’action du médiateur endogène (empêche sa liaison au récepteur) • Deux types d’antagonistes : • Antagoniste compétitif : se lie sur le même site que le médiateur endogène (compétition pour la liaison sur le même site) • Antagoniste non compétitif : se lie à un autre site du récepteur Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC En présence d’antagoniste, il faut augmenter les doses de ligand pour obtenir le même effet qu’en son absence = Antagonisme surmontable 22 Diminution de l’effet maximal diminution de l’efficacité antagonisme insurmontable Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 23 AGONISTE-ANTAGONISTE • Double potentialité d’agoniste et d’antagoniste • En absence du médiateur endogène (ou quantité très faible) agoniste partiel • En présence du médiateur endogène ou d’un agoniste entier antagoniste • Exemple : Buprénorphine (TEMGESIC®) – Nalbuphine (NUBAIN®) • Liaison aux récepteurs opioïdes µ effet antalgique • En présence de morphine déplace la morphine des récepteurs (effet antagoniste) • Diminution de l’efficacité de la morphine • Risque de syndrome de sevrage en cas de dépendance aux opiacés Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 24 EXEMPLES D’ACTION 1. Action substitutive 2. Action physico-chimique 3. Interaction avec le métabolisme enzymatique 4. Interaction avec les micro-organismes 5. Interaction avec l’ADN 6. Action sur le phénomène de transport ionique 7. Interaction avec les cibles des substances endogènes Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC MÉCANISME D’ACTION 1- Action substitutive = apport d’une substance nécessaire à l’organisme (endogène) • Cas d’un défaut de synthèse • apport d’insuline • Défaut d’apport • vitamine D (rachitisme), vit B12 (anémie de Biermer) • Défaut physiologique de synthèse • œstrogènes après ménopause 25 Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 26 MÉCANISME D’ACTION 2-Action physico-chimique • Médicament stimulation mécanique == > réponse de l’organisme • Pas d’interaction avec un site cellulaire ou un organe cible • Ex: Antiacides Maalox® : modification du pH (alcalinisation du milieu) Huile de paraffine: laxatif mécanique par lubrification Laxatif osmotiques ( de la pression osmotique) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 27 MÉCANISME D’ACTION 3-Interaction avec le métabolisme enzymatique Fixation du PA (M) sur le site actif de l’enzyme inhibe la réaction enzymatique (blocage ou métabolite anormal) nécessaire à l’action du médicament car prodrogue Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 28 MÉCANISME D’ACTION 3-Interaction avec le métabolisme enzymatique • Exemples d’inhibition d’enzyme : • IEC (Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I) : inhibe la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I = angiotensine II circulante et tissulaire vasoconstrictrice et hypertensive = baisse de la tension artérielle • Statines : inhibe l’HMG-CoA réductase = enzyme de la synthèse du cholestérol = baisse de la cholestérolémie • Anti-vitamine K (AVK) : inhibition des vitamines K réductases : la vitamine K n'est pas active, empêchant la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants = inhibition de la coagulation • Exemples de faux substrats: antimétabolites (ATK) • Analogue base pyrimidique 5-FU (5 fluoro-uracile = CISPLATINE) qui se lie avec l'ADN dont il inhibe la synthèse = inhibition reproduction cellules cancéreuses Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 29 MÉCANISME D’ACTION 4- Interaction avec des micro-organismes • Bactérie, virus, parasites, levures… • Action sur des sites spécifiques des agents pathogènes (enzymes, récepteurs) == > Inhibition de la synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur survie Ex: Antibiotique, antifongique, antiviraux • Beta-lactamines = inhibition de synthèse de la paroi bactérienne, • Quinine, chloroquine = inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 30 MÉCANISME D’ACTION 4- Interaction avec des micro-organismes • Béta-lactamines: inhibition synthèse paroi bactérienne • Quinine, chloroquine: inhibition du cycle de maturation de Plasmodium falciparum (parasite responsable du paludisme) • Inhibiteurs de protéases: entraine la production de particules virales immatures Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 31 MÉCANISME D’ACTION 5-Interaction avec l’ADN • Cible dans les cellules tumorales • Faux « substrat » • Blocage de l’ouverture de l’ADN par des liaisons covalentes • Ex : sels de platines, agents alkylants , 5FU Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 32 MÉCANISME D’ACTION 6- Action sur le transporteur ionique • Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique trans-membranaire Pompes ioniques: • Structures protéiques qui assurent des échangent d’ions à contre-courant des gradients de Concentrations Ex = pompe Na/H ATPase: action des IPP (Inhibiteur de pompes à protons) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 33 MÉCANISME D’ACTION 6- Action sur le transporteur ionique • Canaux ioniques : dont l’ouverture est activée par le potentiel de membrane Ex: inhibiteurs calciques : • Canaux Ca2+ : Blocage de l’entrée de Ca2+ du milieu extracellulaire vers le milieu intracellulaire via les canaux Ca2+ • cible des «antagonistes calciques» antihypertenseurs : Vérapamil(Isoptine®), Diltiazem, Nifédipine(Adalate®) Nicardipine (Loxen®) et Amlodipine (Amlor®). Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 34 MÉCANISME D’ACTION 7- Interaction avec les cibles des substances endogènes • Substance endogène se lie avec un récepteur membranaire Ex : Agonistes dopaminergiques (neuroleptiques) : remplacent la dopamine au niveau de ses cibles cérébrales = récepteurs dopaminergiques. Plusieurs médicaments sont administrés en monothérapie ou en association avec la L-DOPA : Parlodel® (bromocriptine), Requip® (ropinirole), Sifrol® (pramipexole), Dopergine® (lisuride) Ex : Anti-histaminiques H2 = anti-H2 sont des médicaments antagonistes des récepteurs à l'histamine de type 2, situé au niveau de la muqueuse gastrique : ils diminuent la sécrétion acide; Anti-histaminiques H1 se fixent sur les récepteurs H1 (muscle lisses respiratoires notamment) antagonistes = inhibent les effets de l'histamine et plus particulièrement l'effet vasodilatateur et l'augmentation de la perméabilité capillaire à l'origine des réactions œdémateuses : prométhazine (Phénergan®), alimémazine (Théralène®) , dexchlorphéniramine (Polaramine®), bromphéniramine (Dimégan®, carbinoxamine (Allergéfon®) et la doxylamine sédatifs Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 35 MÉCANISME D’ACTION 7- Interaction avec les cibles des substances endogènes • Morphiniques : son effet antalgique puissant est dû à son action d'activation dite agoniste des récepteurs opioïdes qui se situent au niveau de la moelle épinière et au niveau supramédullaire = Skénan®, Moscontin®, Sufentanil(Sufenta®), Fentanyl • Action antagoniste : Naloxone (Narcan®): se fixe sur récepteur opioïde sans l’activer et empêche les agonistes d'agir. C'est donc l'antidote de la morphine en cas d'intoxication. Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 36 FACTEURS INFLUENCANT L’EFFET PHARMACOLOGIQUE • Sensibilité des récepteurs • Tolérance / Pharmacodépendance • Pharmacogénétique • Pathologies intercurrentes (IR – IH) • Tous les facteurs influant sur la PK (interactions…) • Grossesse et allaitement • Âge : nourrisson, personnes âgées… • Environnement : tabac, drogue, alimentation, pollution… Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 37 SENSIBILITE DES RECEPTEURS • Augmentation ou diminution du nb de Rc : plurifactorielle : génétique, environnement, alimentation, pathologie… • Modifications de l’efficacité du couplage des récepteurs aux mécanismes effecteurs • Stimulation répétée => désensibilisation => diminution de l’effet Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 38 PHARMACO-GÉNÉTIQUE • Le polymorphisme génétique => variabilité de la réponse à l’effet d’un médicament, survenue d’EI • Ex: Hyperthermie maligne induite par les anesthésiques halogénés mutation d’un récepteur dans 50% des cas Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 39 TOLÉRANCE • La tolérance effet pharmacologique d’une dose de médicament lors de l’administration répétée de cette même dose. • Pour retrouver l’effet de la dose initiale, il est nécessaire d’augmenter la dose administrée. PHARMACODÉPENDANCE • Usage répété, compulsif d’un médicament pour le plaisir chimique qu’il procure ou pour éviter les effets désagréables de sa suppression (syndrome de sevrage) • Dépendance physique syndrome de sevrage • Dépendance psychique état compulsif • Ex: Analgésiques opioïdes, Barbituriques, Benzodiazépines Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 40 MARGE THÉRAPEUTIQUE ÉTROITE • Médicaments à marge thérapeutique étroite • = médicaments dont les limites entre dose efficace, dose toxique et dose inefficace sont très proches • PA dont la concentration minimale toxique est proche de la concentration minimale efficace • très sensibles aux interactions médicamenteuses : une variation très faible de leur concentration peut entraîner des conséquences cliniques graves Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 41 MÉDICAMENTS À RISQUE • Exemples de médicaments à marge thérapeutique étroite (MMTE) • Anticonvulsivants : carbamazépine, phénytoïne, acide • • • • valproïque, phénobarbital Digitaliques Anticoagulants oraux Lithium Immunosuppresseurs • == > adaptation posologique, surveillance étroite du patient, dosages sanguins du mdt, attention sujet à risques IH, IR Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 42 PATHOLOGIES INTERCURRENTES • Insuffisance rénale • Insuffisance hépatique organes impliqués dans métabolisme et élimination pharmacocinétiques • Certaines pathologies cardiaques • Pathologies endocriniennes, métaboliques et obésité Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 43 GROSSESSE ET ALLAITEMENT • Risque existant chez le fœtus • dépend de la période d’exposition au médicament (trimestre) • risque tératogène : max du 8ème jour jusqu’à la 10ème semaine. Après cette période, persistance d’un risque de malformations et de perturbations au niv du cerveau • Ex: anticancéreux, anticoagulant coumarinique, isotrétinoine • Risque d’accidents en période néonatale pour des médicaments administrés en fin de grossesse • Ex: EI pour fœtus : aminosides (ototoxicité), méd iodés (dysthyroïdie) • Effets indésirables liés à la grossesse mais concernant directement la femme enceinte • appréciation du risque tératogène ou toxique en fonction du bénéfice Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 44 GROSSESSE ET ALLAITEMENT • Risque de passage des médicaments dans le lait • Évaluation de la nécessité de l’allaitement maternel • effets du traitement • de la quantité de médicament réellement absorbée • sensibilité particulière du nouveau-né • Outil : www.lecrat.org/ Centre de référence des agents tératogènes Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 45 ENFANT • Immaturité de l’organe cible (foie) : modifie effet pharmacologique • Variation du nbre de Rc • Altération du couplage Rc-effecteur • Mécanismes de transport rénaux déficients • Pas de barrière hémato-encéphalique • => ADAPTATION DE LA POSOLOGIE EN F° DE L’AGE • => DE LA SURFACE CORPORELLE (PLUS FIABLE QUE LE POIDS POUR PETIT ENFANT) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 46 PERSONNE ÂGÉE • EI+++, hospitalisations+++ (iatrogénie) • Automédication, observance incorrecte, polymédication • Évaluation incorrecte du rapport bénéfice/risque • Altérations des récepteurs, des voies de signalisation • réponse aux β-bloquants (altération des voies de signalisation) • nombre de récepteurs dopaminergiques ( risque de syndrome pseudo-parkinsonien avec les neuroleptiques) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 47 ENVIRONNEMENT • Alimentation = • Aliments riches en vit.K et AVK • Réglisse (glycyrrhizine : effet type aldostérone) et spironolactone: K+ • Alcool = • Effet sédatif et dépresseur du SNC: BZD, Anti H1 • Action sur muqueuse gastro-intestinale: AINS • Inhibition néoglucogénèse : risque hypoglycémie Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 48 IV/ EFFETS INDÉSIRABLES Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 49 EFFETS INDÉSIRABLES (EI) • = Effets secondaires • Toute réaction nocive et non voulue d’un médicament en cas d’utilisation conforme aux termes de son autorisation de mise sur le marché AMM ou lors de toute autre utilisation (surdosage, mésusage, abus de médicaments, erreur médicamenteuse). Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 50 EFFETS INDÉSIRABLES (EI) ➩ EI grave peut entrainer • Décès ou mettant la vie en danger • Invalidité ou Incapacité importante ou durable • Hospitalisation ou sa prolongation • Anomalie ou Malformation congénitale ➩ EI inattendu : la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspondent pas aux informations réglementaires du médicament. Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 51 III/EFFETS INDESIRABLES (EI) • Évaluation régulière du rapport BÉNÉFICES / RISQUES par la pharmacovigilance • Détections • Essais cliniques avant AMM • Etudes post AMM (laboratoire) • Pharmaco-épidémiologie suivi d’une population exposée post AMM • Déclarations de pharmacovigilance (DASS, ANSM, Agence Europ. du Médic.) • Caractéristiques principales • Gravité • Fréquence Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 52 EFFETS INDÉSIRABLES (EI) Gravité • De peu grave (érythème, douleur point d’injection, sécheresse cutanée,…) à très grave (cécité irréversible, malformations, cancers, décès,…) • Fonction du malade et de l’environnement • Immunodéprimé, personne âgé, nouveau né,… • Durée d’hospitalisation qui se prolonge • Pour chaque effet indésirable forme +/- sévère • Ex: Neutropénie • Mineure (1500 à 3000 polynucléaires neutrophiles) • Sévères (< 500 PN) • Risque d’infection différent Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 53 EFFETS INDESIRABLES Fréquence (classification MedDRA*) • Très fréquent (>=1/10 patients) • Fréquent (>=1/100 à <1/10 patients) • Peu fréquent (>=1/1000 à <1/100 patients) • Rare (>=1/10.000 à <1/1000 patients) • Très rare (<1/10.000 patients) *MedDRA = DICTIONNAIRE MÉDICAL DES AFFAIRES RÉGLEMENTAIRES = créé pour standardiser la terminologie médicale internationale afin de permettre un échange d'informations sur les produits de santé Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 54 EFFETS INDÉSIRABLES • 2 grands types • Les EI prévisibles: liés aux propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques, liés à la dose le plus souvent, mésusage… • Les EI non prévisibles : sans lien avec les propriétés pharmacologiques Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 55 EI selon les cibles des substances endogènes : selon localisation des récepteurs préférentiels : Les antihistaminiques H1 se fixent sur les récepteurs H1 : muscles lisses respiratoires, cerveau, les antihistaminiques H1 de 1ère génération = effets anticholinergiques et sédatifs (somnolence) : prométhazine (Phénergan®), alimémazine (Théralène®) , dexchlorphéniramine (Polaramine®), bromphéniramine (Dimégan®, carbinoxamine (Allergéfon®) et la doxylamine sédatifs EI = glaucome, rétention aiguë d’urine, palpitations, dyskinésie faciale ou sécheresse buccale, déconseillé durant grossesse et allaitement les antihistaminiques H1 de 2ème génération = dépourvus d’effet anticholinergique et peu ou pas sédatifs: cétirizine (Virlix®, lévocétirizine (Xyzall®, loratadine (Clarityne®, desloratadine(Aérius® et féxofénadine(Telfast®) n'ont pas d'effet sédatif du fait de leur faible pénétration dans le cerveau, Les antihistaminiques H1 diphenhydramine (Mercalm®, Nausicalm®)et le dimenhydrinate(Nautamine®), sont utilisés dans le traitement préventif et curatif du mal des transports. Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC http://basedonneespublique.medicam ents.gouv.fr/affich ageDoc.php?speci d=68479386&type doc=N 56 EFFETS INDESIRABLES Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 57 PHARMACOVIGILANCE (PV) • Surveillance des médicaments et la prévention du risque d’effet indésirable résultant de leur utilisation, que ce risque soit potentiel ou avéré,.. (DASS, puis CRPV MPL et ANSM) • Repose sur le signalement, par les professionnels de santé des EI. • Déclarations validées, évaluées, enregistrées par la DASS en NC et les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV: 31 en France) base de données ANSM • Signalement, évaluation, et transmission des EI : identifier les risques médicamenteux. Si nécessaire mesures correctives pour risques Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC PHARMACOVIGILANCE (PV) • QUE DECLARER? • Tout EI grave, inattendu, jugé pertinent sans délai • QUI DOIT DECLARER? • Tout professionnel de santé, obligation légale • • • • • Médecin Pharmacien Sage-femme Chirurgien-dentiste IDE • Patient ou association de patients (pas en NC) • A QUI DECLARER? • DASS • COMMENT ? • Support de déclaration 58 Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 59 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 60 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES • Modifications des effets pharmacodynamiques et/ou de la pharmacocinétique d’un médicament résultant de la prise concomitante d’un autre médicament, d’un aliment ou de consommation d’alcool ou de tabac • Défavorables ++++ toxicité et/ou inefficacité • 2 types d’interactions : • Pharmacocinétiques : perturbation du devenir des médicaments • Pharmacodynamiques : mécanismes d’action au niveau des récepteurs Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 61 INTÉRACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions pharmacocinétiques • ABSORPTION • quantité absorbée risque : < concentration thérapeutique • vitesse d’absorption : modification du Cmax et Tmax • Facteurs d’interaction : • Motilité gastro-intestinale : vidange gastrique retardée • Le bol alimentaire: absorption diminuée par la prise d’aliments • Action sur les protéines de transport • Exemple : Augmentation de l’absorption de la Digoxine par le Ritonavir (NORVIR®) • Fixation à un autre médicament complexes absorption diminuée • Exemple : Fluoroquinolones et sels de calcium il est nécessaire de décaler les prises médicamenteuses ( d’au moins 2 heures si possible) Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 62 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Interactions pharmacodynamiques • Additivité : Effet de (A+B) = Effet de A + Effet de B • Synergie ou Potentialisation : Effet (A+B) > Effet de A + Effet de B => effet thérapeutique, associations recherchées, bénéfiques => Rapport bénéfice/risque => Posologies des médicaments • Antagonisme : Effet de (A+B) < Effet de A + Effet de B => Echec de la thérapie, risques d’EI Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 63 Les propriétés physico-chimiques peuvent causer des interactions médicamenteuses • Création d’une barrière physique • Exemple : SMECTA® (Diosmectite) administration de l’autre médicament à distance du SMECTA® • Intérêt clinique • Le charbon actif capte les médicaments au niveau du tube digestif et empêche leur absorption Utilisation dans les tentatives de suicide Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 64 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Classification • Inclus dans les RCP (Résumé des caractéristiques du produit) • Contre-indication • Elle revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée. • Ex: L-Dopa antiparkinson + cert. Antiémétiques (primperan®)=>aggravation des signes parkinsoniens • Travail du pharmacien +++ (logiciel à jour : thésaurus ANSM) • Association déconseillée • A éviter, étudier rapport bénéfice/risque, surveillance étroite du patient. • Ex: Fluoxétine + tamoxifène =>baisse de l’efficacité de tamoxifène • Travail du pharmacien +++ Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 65 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Classification • Précaution d'emploi • Association possible si respect des recommandations (surveillance clinique et suivi des paramètres biologiques) • Ex : cyclines + calcium => absorption digestive des cyclines: prise à distance des cyclines (2h) • A prendre en compte • Addition d'effets indésirables ; aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Le médecin évalue l’opportunité de l’association • Ex: zopiclone + érythromycine => légère augmentation des sédations • Travail du pharmacien +++ Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 66 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Classification Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 67 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Incompatibilités de perfusion • Sont des interactions médicaments/dispositif médical (matériel); sont importantes pour les perfusions en IV. • Contexte : • Patients poly-perfusés (exemple : service de réanimation) • Utilisation de rampes de perfusion Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 68 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Incompatibilités de perfusion • Incompatibilités physico-chimiques • Précipitation de 2 médicaments mélangés =>Respect des solutés de dilution car Risque d’embolie vasculaire • Ex: • Vancomycine + Héparine sodique • Amphotéricine B + NaCl • Conduite à tenir • Toujours vérifier la compatibilité des médicaments injectables • Rincer la perfusion avant l’injection d’un second produit Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 69 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Outils d’information • Base de données publique des médicaments (ministère de la • • • • • • santé) : http://base-donnees-publique.MÉDICAMENTs.gouv.fr/ Hoptimal® = http://vidalfrance.com/solutions/solutionsprofessionnels/vidal-hoptimal/ Bases de données : Theriaque®, http://www.theriaque.org/ Thesorimed (Assurance Maladie) : Répertoire des médicaments = http://agenceprd.ansm.sante.fr/php/ecodex/index.php Thesaurus des Interactions Médicamenteuses (ANSM) = Guide des Interactions Médicamenteuses (Prescrire) = Pharmacodynamie cours IFPSS 2015 LC 70 Conclusion : toutes ces réactions/interactions sont liées entre elles, beaucoup son évitables….d’autres moins, d’où la complexité et l’apparition d’effets secondaires attendus et inattendus…. Avez-vous des questions ?
