Aucun titre de diapositive - Physiologie et Thérapeutique Ecole Véto
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ECOLE NATIONALE VETERINAIRE TOULOUSE Relations pharmacocinétique/pharmacodynamie Introduction Alain Bousquet-Mélou Septembre 2009 La pharmacologie Pharmacologie (pharmacology) Vient du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants. Cette définition couvre un champ extrêmement large puisqu’elle comprend, en dehors de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie, de la pharmacovigilance et de la pharmacodépendance, l’étude du médicament chez l’animal (pharmacologie expérimentale), ou chez l’homme (pharmacologie clinique). La pharmacologie moléculaire étudie les propriétés physico-chimique des médicaments et leur relation avec leur activité biologique. L’étude de l’utilisation des médicaments, de leur contexte et de ses conséquences pour la société est l’objet de la pharmacoépidémiologie, de la pharmacoéconomie et de la pharmacologie sociale (voir ces termes). http://www.chu-toulouse.fr/IMG/pdf/LEXIQUE_PARTIE_I.pdf La pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament Les étapes de la genèse d’un effet Bactéries Insectes Parasites ABSORPTION Concentrations Plasma Concentrations Biophase Interactions Cibles pharmacologiques DISTRIBUTION ELIMINATION PHARMACOCINETIQUE Action cellulaire Réponse fonctionnelle PHARMACODYNAMIE Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions.... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects mécanistiques Mécanismes d’action des médicaments Les cibles pharmacologiques : récepteurs, enzymes ... Les actions au niveau cellulaire, organique, des fonctions ... Spécificité, sélectivité : effets recherchés, secondaires, indésirables … Mécanismes du devenir des médicaments dans l’organisme Physiologie, biopharmacie ADME : mécanismes d’absorption digestive, de transport, de passage des membranes, débits sanguins, enzymes du métabolisme, mécanismes d’excrétion rénale, etc ... Influence de facteurs individuels : polymorphismes, pathologies … Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Aspects quantitatifs Quantification des effets des médicaments Relier l’intensité d’un effet avec la concentration du principe actif Objectif : déterminer la gamme de concentrations (l’exposition) associée à un effet Quantification des processus ADME Relier la quantité de principe actif administré/ingéré aux concentrations sanguines et tissulaires Objectif : déterminer les doses externes qui conduisent à une exposition donnée Relations dose-exposition-effet Dose Boite noire Pharmacocinétique Réponse Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Relations dose-exposition-effet Dose Boite noire Pharmacocinétique Réponse Pharmacodynamie Réponse Dose Profil de concentration Variabilité pharmacocinétique / Variabilité pharmacodynamique A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque variabilité pharmacodynamique Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme variabilité pharmacocinétique Différences interspécifiques d’origine pharmacocinétique Pentobarbital, 25 mg/kg, IV Chien Chèvre Réflexe Palpébral Temps (min) Concentration (mg/L) 50 35 120 35 Réveil Temps (min) Concentration (mg/L) 110 10 750 10 Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 Temps (h) Exposition 216 240 264 288 312 336 PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Exposition Effets PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 Seuil Minimal 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Exposition Effets PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 Seuil Maximal 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 Seuil Minimal 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Exposition Effets PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 FENETRE D’INTERET Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Exposition Effets PHARMACOCINETIQUE PHARMACODYNAMIE Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 FENETRE D’INTERET Posologie 1 Concentration (mg/L) 15 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Posologie Exposition Effets PARAMETRES D’EXPOSITION Pour simuler différents schémas posologiques, seules les cases soulignées doivent être modifiées 25 20 0 10 20 14.4 14.4 300 10 20 14.4 14.4 Concentration (mg/L) 15 Concentration moyenne 10 5 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312 336 Temps (h) Aire sous la courbe des concentrations = AUC Paramètres pharmacodynamiques Notions Paramètres PD 1 - Efficacité 1 - Intensité de l ’effet : effet maximum 2 - Puissance 2 - Concentration capable de produire un effet donné : 50% de l’effet maximum 3 - Sélectivité/sécurité 3 - Index thérapeutique : rapports entre des conc. thérapeutiques ou toxiques Paramètres pharmacocinétiques Etapes Paramètres PK 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité 2- 2 - Volume de distribution, Distribution % de liaison aux protéines plasmatiques 3 - Métabolisme 3,4 - Clairance 4 - Excrétion/Elimination 4 – Temps de demi-vie Paramètres pharmacocinétiques http://www.icp.org.nz/ click La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Dose = Dose = Clairance Biodisponibilité Clairance Biodisponibilité X Exposition cible X AUC La relation qui lie pharmacocinétique et pharmacodynamie Dose par unité de temps = Clairance Biodisponibilité X Concentration cible Propriétés pharmacocinétiques Propriétés pharmacodynamiques La modélisation en pharmacocinétique Les différentes approches Approche par les moments statistiques Modèles compartimentaux Modèles physiologiques Modèles pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques Pharmacocinétique de population 2 Les modèles compartimentaux Observations 1 2 Concentrations 1 Temps 3 1 2 2 Bases physiologiques des modèles compartimentaux Compartiment central Compartiment périphérique poumon coeur tissus organes rein foie Central 1 K10 K12 Périphérique 2 K21 2 Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles mamillaires 3 1 2 Organisation anatomique Circulations capillaires moins perméables muscle Sang Poumons Foie Reins Circulation capillaires fenêtrés viscères splanchniques 2 Bases physiologiques des modèles compartimentaux Modèles caténaires 1 2 3 Espaces hydriques PLASMA eau extracellulaire CELLULE eau intracellulaire 2 Les modèles physiologiques Injection bolus QIS Injection site VIS CIS Fat VFat Cblood (arterial) Cvenous QFat Cvenous CFat Muscle VMuscle CMuscle QMuscle Cvenous Kidney Vkidney CKidney QKidney Cvenous Liver VLiver CLiver Other tissues Vot Cot ClKidney Blood (plasma) VBlood CBlood QTOT QLiver Cvenous QOT Cvenous Craigmill 2003
