Bevacizumab

De la recherche fondamentale à l essai de
phase III
Exemple de l avastin
Dr Patricia Pautier
4  Pronostic lié au stade
Taux de survie à 5 ans des cancers de
l’ovaire selon le stade
Stade au diagnostic
% of patients alive at 5 years
(% des patientes diagnostiquées)
Inconnu
Stade I
Stade II/III
Stade IV
Stade au diagnsotic
— Une majorité des cancers est diagnostiqué à un stade avancé
— Plus de 70-80% des patientes vont rechuter
Sources: Goff et al 2007; Mattson Jack Cancer Impact data 2007; Holschneider CH, Berek JS. Ovarian cancer: epidemiology, biology, and prognostic factors. Semin Surg Oncol
2000;19:3-10. http://seer.cancer.gov/statfacts/index.html
Product X Ovarian Cancer Value Story
22
4  Peu de nouvelles molécules
développées depuis 20 ans
Development timeline for ovarian cancer agents
Cytoxan
(cyclo-phosphamide)
1959
Platinol
(cisplatin)
1978
2000s
Gemzar
(gemcitabine HCL)
+ carboplatin
2006
Doxil [liposomal
doxorubicin (PLD)]
1995
Hycamtin
(topotecan HCL)
1996
Paraplatin
(carboplatin)
1989
1990
1990s
Taxol
(paclitaxel)
1992
Adriamycin PFS/RDF
(doxorubicin HCL)
1987
Pre-1990
Pre-1990
1995
2000
2005
2010
•  Le développement de nouvelles molécules dans le cancer de l’ovaire est limité
un seul produit a été développé dans les 10 dernière années et aucune
thérapie ciblée n’avait encore d’AMM en 2010
•  Dans le même temps, il ya eu un développement de nouvelles drogues et
agents dans d’autres types tumoraux qui ont permis un bénéfice en survie et/
Source: [email protected]
ou en qualité de vie.
Product X Ovarian Cancer Value Story
33
4  Rôle physiologique du VEGF : rôle
imprtant dans le cycle ovulatoire
Luteinising hormone
Follicle-stimulating
hormone
Oestrogen
Progesterone
Inhibin
Follicular phase
Luteal phase
Ovulation
Endocrine gland
derived-VEGF
Endocrine-gland
derived-VEGF
VEGF
Angiopoietin-2/
angiopoietin-1
ratio
—  L’angiogénèse médiée
par le VEGF variable
dans le temps est
spécifique du cycle
ovulatoire et parallèle à
la régulation hormonale
—  L’expression de VEGF
est hautement régulée
durant le cycle
ovulatoire
Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005 4
4  VEGF est le médiateur clé de
l’angiogénèse dans le cancer ovarien
—  VEGF induit l’angiogénèse dans les
1
stades précoce de cancer ovarien
Ascites
l  VEGF peut transformer l’épithélium
vasculaire, dont celle des vaisseaux
péritonéaux induisant la formation
2,4,5
d’ascite
–  Corrélation positive entre le volume de
6,7
l’ascite et l’expression du VEGF
—  L’expression du VEGF est associée à
8
la rechute du cancer de l’ovaire
750
10
500
5
VEGF (ng/mL)
l  Le VEGF augmente la perméabilité
Ascites (mL)
ovarien normal en cancer produisant
2,3
de l’ascite (lignées cellulaires de rat)
VEGF
250
0
0
0 4
11
18
24
34
Time (days)
1. Hefler, et al. Clin Cancer Res 2007; 2. Ramakrishnan, et al. Angiogenesis 2005; 3. Schumacher, et al. Cancer Res 2007
4. Zhang, et al. Am J Pathol 2002; 5. Trinh, et al. BJC 2009; 6. Belotti, et al. Cancer Res 2003
7. Alvarez, et al. Clin Cancer Res 1999; 8. Hazelton, et al. Clin Cancer Res 1999 5
4  Cancer de l’ovaire et VEGF
VEGF dans l’ascite
VEGF Sérique
Taux de
protéines VEGF
(pg/ml)
1
Ascites
cirhhotiques
VEGF bas
VEGF
élevé
VEGF tumoral ²
121 ± 50
Ascites cancer
colon
1500 ± 695
Ascites cancers
estomac
2776 ± 960
Ascites cancers
de l’ovaire
5192 ± 990
L expression du VEGF
est associée à une
faible survie
VEGF bas (N = 33)
VEGF élevé (N =
31)
Chen et al. Gyn Onc, 1998; 2= Sheh et al. BJC, 2000, 3 = Zebrowski et al. 6
Ann S Onc, 1999; 4= Burger et al. # 5009 and; 5 Garcia, et al, # 5000, ASCO ‘05
1=
4  Cibles thérapeutiques de l’angiogénèse
Cellules
de l hôte
Cellules
tumorales
VEGF
VEGFR-2
Facteurs de
transcription
Cellule
endothéliale
Protéases
Enzymes
Prolifération
Différenciation
Enzymes
protéolytiques
Survie
Migration
Angiogenèse
7
4 
La famille VEGF et ses Récepteurs:
Médiateur central de l’Angiogénèse
PlGF
VEGF-A
VEGF-B
VEGF-C
VEGFR-2
VEGFR-1
(Flk-1/KDR)
VEGF-D
VEGFR-3
(Flt-4)
(Flt-1)
Angiogenesis
Angiogenesis
Lymphangiogenesis Lymphangiogenesis
PlGF = placenta growth factor; VEGFR = VEGF receptor.
8
4  Agents ciblant la voie VEGF
Anti-VEGF
anticorps
VEGF
Soluble
VEGFRs
(bevacizumab)
(VEGF-TRAP)
Anti-VEGFR
anticorps
P
P
P
P
VEGFR-1
P
P
VEGFR-2
Cellule
endothéliale
Podar and Anderson. Blood. 2005;105:1383.
P
P
Small-molecule inhibitors
(inhibiteurs de TKI)
9
Exhibit 8: Recurrent
4  Autres cibles que VEGF
•  Angiogenesis est nécessaire à la croissance tumorale et à la diffusion
métastatique
•  La voie des angiopoietines
représente une voie distincte de
la voie de l’angiogénèse médiée
par le VEGF
•  Angiopoiétine-1 and
angiopoiétine-2 sont nécessaires
à la propagation du signal
angiogénique
•  Antiangiopoiétine 1 et 2
Sources: Herbst RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2006; 11:635-650; Hashizume et al. Cancer Research. 2010;70:2213-2223; Falcon et al. Am J Pathol. 2009;175:2159-2170
Product X Ovarian Cancer Value Story
10
10
4  Ciblage VEGF
Ø  Quelle molécule ?
ü  Anticorps
ü  TKI
Ø  Durée ?
ü  6 mois /un an
ü  Phénomène “rebound”
Ø  Concomittant ou séquentiel ?
Ø  Associations autres TMC ?
Ø  Tolérance
Ø  Biologie +++ : Sélection des patientes, monitoring (CEC)
11
4  Mécanisme d’action du
bevacizumab
VEGF
RAS
Sos
Grb2
Shc
PDK1
AKT
PI3K
Bevacizumab binding to
VEGF prevents binding to
the VEGF receptor
VEGF receptor signalling
pathways are not stimulated
AKT
Raf
MEK
MAPK
↑Apoptosis
↓ Survival
Apoptosis is increased and
cell survival is decreased
due to reversion of VEGF
receptor signalling
Endothelial cell proliferation
and tumour angiogenesis are
thus decreased
↓ Endothelial
proliferation
↓ Tumour
angiogenesis
12
4  Bevacizumab a montré une activité
intéressante en rechute, en
monothérapie ou en association
Prior
Median
regimen Platinum Platinum
OS
OR Median PFS
s
sensitive resistant Study therapy (%) (months) (months)
n
Single-agent bevacizumab
Burger 20071
62
≤2
Cannistra 20072
44
2–3
Smerdel 20093
38 Median 5
ü
ü
ü
Bevacizumab 21
4.7
17
ü
Bevacizumab 16
4.4
ü
Bevacizumab 30
5.9
8.6
7.2 (TTP)
16.9
NR
NR
Bevacizumab-based combination regimens
Garcia 20084
70
≤3
McGonigle 20085
22
≤2
Kikuchi 20096
22
>1
ü
ü
ü
Bevacizumab + 24
cyclophosphami
de
ü
Bevacizumab + 22
topotecan
ü
Bevacizumab + 36
PLD
PLD = pegylated liposomal doxorubicin; NR = not reported; NRe = not reached
1. Burger, et al. JCO 2007; 2. Cannistra, et al. JCO 2007; 3. Smerdal, et al. ESMO 2009
13
4. Garcia, et al. JCO 2008; 5. McGonigle, et al. ASCO 2008; 6. Kikuchi, et al. ASCO 2009
4  Bevacizumab : cancers de
l’ovaire : récidives
Cannistra*
(N = 44)
Burger**
(N = 62)
Garcia***
(N = 70)
Traitements
par BV
Monothérapie
BV 15 mg/kg
/ 3 sem.
Monothérapie
BV 15 mg/kg
/ 3 sem.
BV 10 mg/kg
/ 2 sem. +
endoxan
métronomique
Traitements
préalables
Réfractaires ou
résistants au
platine,
< à 3 régimes
42% sensibles
au CDDP
< à 2 régimes
60% sensibles
au CDDP
< à 2 régimes
16 %
27,4 %
21 %
40 %
24 %
56 %
Efficacité
TRO
SSP à 6 mois
*JCO 2007;25:5180; ** JCO 2007; 25:5165; JCO 2007;26:76
Mais perforations digestives : 5,4 % (16/298) (HAN 2007)
14
4  GOG-170D: réponse et PFS à 6 mois
25
Bevacizumab
Response rate (%)
20
15
Temsirolimus
Enzastaurin
10
5
0
–5
Mifepristone
Gefitinib
Vorinostat
Imatinib
Lapatinib
0
Area proportional to
number of patients
10
20
Sorafenib
30
40
50
Progression-free à 6 mois (%)
GOG Phase II Database 200915
4  Perforations gastro-intestinales dans les
essais bevacizumab
N
Essai
Perforations
digestives %
Burger
62
Bevacizumab
0
Cannistra
44
Bevacizumab
11
Numnum
4
Bevacizumab
0
Monk
32
Bevacizumab
+/- CT
0
Garcia
29
Bevacizumab +
CT
3
Wright
29
Bevacizumab +
CT
9
TOTAL
204
4%
16
17
4  GOG-0218: Essai de phase III d Avastin + carboplatine /
paclitaxel en 1ère ligne
COE, PP, CTF de
stade III avec
résection
optimale
(macroscopique)
et sub-optimale, et
stade IV (n = 1800)
CarboplatineASC6 ttes 3 sem
Paclitaxel 175 mg/m2 ttes 3 sem
Placebo
CarboplatineASC6 ttes 3 sem
Paclitaxel 175 mg/m2 ttes 3 sem
Avastin
Placebo
15 mg/kg x 3 sem
I : Bras contrôle
II : Bras Avastin
5 cycles
CarboplatineASC6 ttes 3 sem
Paclitaxel 175 mg/m2 ttes 3 sem
Avastin 15 mg/kg ttes 3 sem
III : Bras
Avastin
en entretien
COE = cancer épithélial de l ovaire; PP = péritonéal primitif; CTF = cancer des trompes de Fallope
22 cycles
§ 
§ 
§ 
Etude en double-aveugle contrôlée vs. placebo –
Critères
—  Co-principaux SSP (Bras I vs II et I vs III); SSP (Bras II vs III)
—  Secondaires : SG, RR, tolérance, QdV, étude translationnelle
Stratification
—  PS; stade/chirurgie
18
4  GOG 218 : Protocole; 1873 ptes
15 cycles
Total : 15 mois de traitement
Paclitaxel 175 mg/m2 (3 h)
Carboplatine AUC=6
Placebo J1 = J21
x6
Paclitaxel 175 mg/m2 (3 h)
II Carboplatine AUC=6
Bevacizumab 15 mg/kg J1 = J21
x6
Paclitaxel 175 mg/m2 (3 h)
III Carboplatine AUC=6
Bevacizumab 15 mg/kg J1 = J21
x6
I
R
J1 = J21
Placebo
Placebo
Bevacizumab
15 mg/kg
19
20
4  Schéma
Essai académique à soutien industriel évaluant l utilisation du
bevacizumab, visant à soutenir son enregistrement
Stratification :
•  Stade et ampleur de la
Paclitaxel 175 mg/m2
1:1
réduction tumorale : stade I–
III avec réduction tumorale à
R
≤1 cm vs stade I–III avec
réduction tumorale à >1 cm vs
Carboplatine ASC6
n =1528*
stade IV et stade III
2
Paclitaxel 175 mg/m
inopérable
•  Début du traitement prévu
≤4 vs >4 semaines après la
Bevacizumab 7,5 mg/kg
chirurgie
toutes les 3 semaines
18 cycles
*Déc 2006 à fév 2009
•  Groupe GCIG
Carboplatine ASC6
Année 1
Années 2–3
Années 4–5
CT
Inclusion ; après cycles 3 & 6 ; à 9 & 12 Tous les 6
mois
mois
Selon
indications
CA-125/
évaluation clinique
Chaque cycle de chimiothérapie :
toutes les
6 semaines pendant la phase de
maintenance
Tous les 6
20
mois
Tous les 3
mois
4  GOG-0218: SSP
∆SSP 3.8 mois
HR 0,717 (p < 0,001)
(Analyse ini+ale -­‐ 17.4 mois de suivi ) 21
HR 0,77 , 95% IC 0,68 – 0,87 (Actualisa+on cut-­‐off 26 août 2011, 47% de pa+ents décédés ) 21
38
Survie sans progression
4  GOG 218 Survie sans progression
Bras I
(n = 625)
Bras II
(n = 625)
Bras III
(n = 623)
Événements, n (%) 423 (67,7)
418 (66,9)
360 (57,8)
11,2
14,1
1,0
SSP médiane
(mois)
0,8
HR stratifié
10,3
0,908
0,717
(0,759-1,040) (0,625-0,824)
(IC95)
p, test unilatéral
0,080*
< 0,0001*
0,6
0,4
0,2
Bras I : PC
Bras II : PC + Bév
Bras III : PC + Bév → Bév
0
0
12
24
Mois depuis la randomisation
36
*Borne de la valeur de p = 0,0116
22
ASCO 2010 - D après Burger RA et al., abstr. LBA1 actualisé
23
4  Survie sans progression
Analyse académique
Témoin
Recherche
392 (51)
367 (48)
17,3
19,0
Pourcentage vivantes sans progression
1,00
Événements, n
(%)
Médiane, mois
Test du logrank
RR (IC à 95 %)
0,75
p = 0,0041
0,81 (0,70–0,94)
0,50
0,25
Témoin
Recherche
17,3
19,0
0
Nombre à risque
Témoin
764
Recherche
764
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Temps (mois)
723
748
693
715
556
647
464
585
307
399
216
263
143
144
91
73
50
36
25
19
23
4  ICON 7 SSP actualisée
ASCO 2011
Proportion vivante sans progression
1.00
Contrôle
Expérimental
Evénements, n
(%)
464 (61)
470 (62)
Médiane, mois
17.4
19.8
p=0.039
0.87 (0.77–0.99)
Log-rank test
HR (95% CI)
0.75
0.50
0.25
17.4
19.8
0
0
Nombre à
risque
764
Contrôle
764
Expérimental
3
6
693
716
9
12
15
18
21
Temps (mois)
24
474
599
350
430
221
229
27
30
114
107
33
36
39
27
24
25
4  Différence absolue en PFS
Treatment difference (research – control)
KM difference
Smoothed difference
15%
0.2
Months
0.1
PFS treatment difference
(PFS estimate: control/research)
6
3.7% (92.1/95.8)
12
15.1% (64.6/79.7)
18
7.6% (47.3/54.9)
24
–2.5% (39.8/37.3)
0
Restricted mean
estimated at 36 months
(months)
–0.1
Difference (95% CI)
–0.2
0
3
6
9
Control
Research
20.3
21.8
1.5 (0.2–2.9)
12
15
18
Time (months)
21
24
27
30
25
26
Subgroup analysis of
PFS
Origin of cancer
Age
<60
60–69
No. of events/no. of patients
Research
Control
202/449
210/450
HR
0.84
134/242
142/237
0.76
31/73
40/77
0.82
0
154/334
145/358
1.01
1
175/366
210/354
0.66
2
27/45
31/43
0.78
274/525
278/529
0.85
Mucinous
12/19
10/15
0.77
Endometroid
26/60
25/57
0.81
Clear cell
22/67
22/60
0.90
I
6/54
9/65
0.73
II
14/83
19/80
0.72
III
277/523
290/522
0.79
IV
70/104
74/97
0.69
Residual
disease
Optimal (≤1 cm)
226/559
233/552
0.87
Suboptimal (>1cm)
131/192
145/195
0.68
Grade
Grade 1
10/41
16/56
0.76
Grade 2
86/175
77/142
0.77
Grade 3
267/538
294/556
0.81
≥70
ECOG PS
Histology
FIGO
Serous
Hazard ratio (fixed)
0
Age: Trend p=0.69, interaction p=0.83; ECOG: Trend p=0.027, interaction p=0.022
Histology: Interaction test p=0.085; FIGO: Trend p=0.71, interaction p=0.91
Residual disease: Trend p=0.10; Grade: Trend p=0.76, interaction p=0.95
0.5
Research better
1
1.5
Control better
2
26
27
Proportion alive without progression
4  PFS: FIGO stage III suboptimal
and FIGO stage IV with
debulking
1.00
Events, n (%)
Median, months
Log-rank test
Hazard ratio
(95% CI)
Restricted mean
0.75
0.50
Control
(n=234)
Research
(n=231)
173 (74)
158 (68)
10.5
15.9
p<0.001
0.68 (0.55–0.85)
13.3
16.5
0.25
Control
Research
10.5
15.9
0
Number at risk
Control
234
Research
231
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Time (months)
205
213
98
159
36
56
14
10
2
1
27
4  ICON7 : Analyse préliminaire de la SG
(demande réglementaire):ASCO 2011
1.00
Proportion vivante
0.75
Contrôle
200 (26)
178 (23)
Pas encore atteinte
p=0.11
0.85 (0.69–1.04)
92
95
Décès, n (%)
Médiane, mois
Log-rank test
HR (95% CI)
SG à un an (%)
0.50
0.25
Expérimental
0
0
3
6
9
12
15
21
24
27
30
33
304
329
212
228
132
129
36
39
Temps (mois)
Nombre à risque
Contrôle
764
Expérimental 764
18
741
753
724
737
703
717
672
702
646
680
623
657
542
592
421
459
71
69
26
19
28
4  ICON 7 SG: sous-groupe à haut
risque: ASCO 2011
1.00
Proportion vivante
0.75
0.50
Sous-groupe à
haut risque
Contrôle
(n=234)
109 (47)
79 (34)
28.8
36.6
p=0.002
0.64 (0.48–0.85)
86
92
Décès, n (%)
Médiane, mois
Log-rank test
HR (95% CI)
SG à un an(%)
0.25
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Temps (mois)
Nombre à risque
Contrôle
Expérimental
(n=231)
234
219
194
166
107
46
15
Expérimental 231
222
208
186
134
65
18
29
GOG0218 & ICON7: Différences
GOG0218
ICON7
1873 / 3
1528 / 2
Optimal Cytoreduction
(< 1cm)
35%*
74%
Serous Histology
85%
69%
Clear Cell Histology
1%
8%
15 mg/m2
7.5 mg/m2
5 + 16
5 + 13
Genentech
Roche
Accrual (n) / Arms
Dose of Bevacizumab
Planned Cycles Bevacizumab
Co-Sponsorship
*Initially restricted to suboptimal disease, but amended to include
macroscopic optimal disease
Burger RA, et al. ESMO 2010 (978PD)
Perren T, et al. ESMO 2010 (LBA4)
30
4  Remarques
Points faibles
• Doses beva (2x) différentes
Points forts
•  Essais bien mené
• Puissance suffisante pour SSP et
SG
• Teste le bevacizumab associé à la
chimio +/- maintenance
• Définition PD selon critères GCIG
pour GOG, selon RECIST ICON
• Biais pour SSP réduit par l aveugle
et timing d évaluation identique
dans tous les bras
• Faible recul pour la SG (mais
impact du bévacizumab lors des
progressions; cross over si
placebo)
• Population non identique : ICON7
de meilleur Pic (petits stades, chir
suboptimale) GOG : population
“mauvais Pc” : médiane PFS 10 mo
• Pas de données sur QV (rechute)
• Bénéfice / coût ?
• Résultats médiocres du bras
contrôle
31
4  Avastin, 1° ligne, questions et protocoles (1)
1) durée du traitement ?
—  bénéfice maximal en SSP : à la fin du bévacizumab; semble diminuer
ensuite
—  protocole BOOST (en cours) : ph III ; 15 mois vs 30 mois de maintenance
par bévacizumab.
2) dose de bévacizumab ?
—  pas d essai randomisé comparant 15 mg/kg vs 7,5 mg/kg
—  comparaisons des groupes similaires : 7,5 mg/kg / 3 sem. semble aussi
efficace
—  7,5 mg/kg / 3 sem : peut être considérée comme une option.
3) schéma d administration du paclitaxel ?
—  pas de résultats d essai randomisé comparant paclitaxel hebdo. vs / 3
semaines, + carboplatine + bévacizumab.
—  phase II (OCTAVIA) : faisabilité en 1° ligne de carboplatine + paclitaxel
hebdo. + bévacizumab (toxicité).
—  = schéma choisi comme bras de référence dans certains protocoles en
cours (ex : GOG-0252).
—  Le schéma hebdomadaire de paclitaxel associé au carboplatine et au
bévacizumab (toutes les 3 semaines) est considéré comme une option
32
4  OCTAVIA
Carboplatine AUC6, /21 J
(6–8 cycles)
1° ligne
FIGO stade I/IIA
(grade 3 ou cellules
claires) ou stade IIBIV (tous grades) Ov./
trompes/ péritoine
Paclitaxel 80 mg/m2 J1, 8, 15
(6–8 cycles)
Bevacizumab 7,5 mg/kg 21 J (total 1 an)
Ÿ  Critères d’éligibilité identiques à ceux de ICON71
—  Chirurgie initiale : < 8 sem.
—  ≥18 ans et ECOG PS ≤2
—  Pas de contre indication au BEV
cisplatine si réction d’hypersensibilité au carboplatine
33
1. Perren TJ et al. N Engl J Med 2011
4  OCTAVIA : conclusions
BEV + carbo (/ 3 sem) + PAC hebdo → BEV maintenance:
Ÿ Association active en première ligne
—  PFS (médiane) : 23,7 mois
—  PFS (médiane) sous groupe à haut risque : 18,1 mois
—  TR global : 85% (RECIST)
— Tolérance :
—  Faisable et tolérable
—  Pas d’augmentation de la toxicité “vitale”
—  BEV n’augmente pas les EAE associés au PAC hebdo et vice versa
— Essais de phase III GOG-0252 et GOG-0262 : nouvelles données
attendues sur association BEV + PAC hebdo + carboplatine /3 sem.
34
4  PhIII i.v. vs i.p. pacl + platinum
+ Avastin front line: GOG252
Eligibility criteria to be
added
N=
FPI: tbc
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
A
Weekly i.v. paclitaxel80 + i.v.
carboplatinAUC6 Q3W x 6 +
Avastin15 Q3W cycles 2–6
B
Weekly i.v. paclitaxel80 + i.p.
carboplatinAUC6 Q3W x 6 +
Avastin15 Q3W cycles 2–6
C
i.v. paclitaxel80 d1 +
i.p. cisplatin75 d2 +
i.p. paclitaxel60 d8 x 6 +
Avastin15 Q3W cycles 2–6
Avastin15
Q3W cycles 7–22
Primary efficacy endpoint: PFS
Recruitment: tbc
Last patient: tbc
35
4  PhIII conventional vs dose-dense pacl +
carbo + Avastin front line: GOG262
Epithelial ovarian cancer,
primary peritoneal or
fallopian tube cancer FIGO
Stage III-IV
N=
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Paclitaxel175 +
carboplatinAUC6 Q3W x 6 +
Avastin15 Q3W cycles 2–6
Avastin15
Q3W x 17
Weekly paclitaxel80 +
carboplatinAUC6 Q3W x 6 +
Avastin15 Q3W cycles 2–6
FPI: tbc
Recruitment: tbc
Last patient: tbc
36
4  Avastin, 1° ligne, questions et protocoles (2)
4) bénéfice après chirurgie d intervalle après 3 à 4
cycles de chimio. si carcinose péritonéale
initialement non résécable ?
—  étude de phase III (ANTHALYA) débute
—  intérêt du bévacizumab en post-opératoire dans cette
population de patientes ?
5) place dans les schémas avec chimiothérapie IP ?
—  protocole GOG 252
—  CHIPASTIN
37
Traitement neo-­‐adjuvant Carcinome
épithélial
ovarien,
tubaire ou
péritonéal
primitif stade
R 2:1
avancé (FIGO
IIIC- IV)
Initialement
non résécable
N = 90
Traitement adjuvant Carbopla+ne AUC 5* Bras A Paclitaxel 175 mg/m² Bevacizumab 15 mg/kg
(cycles 6 à 26)
Carbopla+ne AUC 5* Bras B Paclitaxel 175 mg/m² Bevacizumab 15 mg/kg (cycles 1 à 3) Bevacizumab 15 mg/kg Bevacizumab
15 mg/kg
(cycles 6 à 26)
Chirurgie d intervalle Ø Période de recrutement : environ 24 mois
38
4  Autres molécules en phase III en cours (Tt initial)
antiangiogéniques en association et/ou en
maintenance
—  BAY 43-9006 *: Sorafénib (Nexavar®) :
—  rémission complète après carbo + taxane
—  Tt per os; maintenance; vs placebo
Négatif ESMO 2012
—  AGO / OVAR 16 : pazopanib
—  rémission complète après carbo + paclitaxel
—  Tt per os; maintenance; vs placebo
—  OVAR / 12 : BIBF 1120 (Vargatef®) Inhibiteur TKI
?
En cours
antiangiogénique multicible (VEGFR, PDGFR, FGFR)
—  carbo + paclitaxel + placebo ou BIBF, puis placebo ou BIBF
—  TRINOVA: T-C + AMG 386 suivi AMG 386 1 an1/2 vs TC + placebo
En cours
39
4  Bevacizumab et cancer de l’ovaire en rechute
sensible: OCEANS : nouvelle alternative?
Pretreated
platinum-sensitive
>6mois, EOC, PP or
FTC
(n=480)
• 
Placebo
to PD
Carboplatin AUC4 q3w +
gemcitabine 1,000mg/m2
days 1 and 8 q3w +
bevacizumab 15mg/kg q3w
Bev
15mg/kg
q3w to PD
Objectifs
Ø 
primaire: PFS
secondaire: ORR, OS, response duration, safety
Ø 
exploratoires: IRC, CA125 response, ascites
Ø 
• 
Carboplatin AUC4 q3w +
gemcitabine 1,000mg/m2
days 1 and 8 q3w +
placebo
Stratification: temps avant rechute, chirurgie de cytoréduction à la rechute
40
4  OCEANS : résultats
PFS médiane
mois
PFS HR ; p value
OS médiane mois
OS HR; p value
Taux de réponse
%
Bras A
(n = 242)
Bras B
(n = 242)
8,4
(8,3-9,66)
12,4
(11,4-12,71)
0,484 (0,388-0,605)
< 0,0001
29,9
(26,41-NA)
35,5
(30,0-NA)
0,751 (0,537-1,052)
0,094
57,4
(51.2-63,7)
78,5
(73,3-83,7)
< 0,0001
41
4  OCEANS: Third Interim OS Analysisa
GC + PL
(n=242)
GC + BV
(n=242)
Events, n (%)
142 (58.7)
144 (59.5)
Median OS, months (95%
CI)
33.7
(29.3‒38.7)
33.4
(30.3‒35.8)
Proportion surviving
1.0
0.960 (0.760–1.214)
p=0.7360
HR (95% CI)
Log-rank P value
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0
Number at risk:
GC + PL
242
GC + BV
242
aData
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
77
78
44
48
23
27
7
7
0
0
Months
235
239
221
226
190
201
159
171
117
127
cutoff date: March 30, 2012. Median follow-up 41.9 months in PL arm and 42.3 months in BV arm, with 286 deaths
(59.1% of patients)
42
4  Essais cliniques Bevacizumab en
rechute platine sensible: GOG-0213
Pretreated
platinum-sensitive,
EOC, PP or FTC
(n=660)
Surgical
candidate
No
R
Carboplatin AUC5 q3w +
paclitaxel 175mg/m2 q3w +
bevacizumab 15mg/kg q3w
Yes
R
Surgery
Carboplatin AUC5 q3w +
paclitaxel 175mg/m2 q3w
No
surgery
Bev 15mg/
kg q3w to
PD
—  Endpoints
—  primary: OS (secondary cytoreduction),
OS (bevacizumab)
—  secondary: PFS, hypersensitivity, QoL,
translational
—  Stratification: time to recurrence
43
4  Bevacizumab dans les rechutes
résistantes au platine : AURELIA
Chimiothérapie*
(n = 182)
Cancer de l’ovaire
résistant au platine
R
Traitement jusqu’à
progression ou toxicité
(n = 361)
Bévacizumab
+ chimiothérapie*
(n = 179)
Traitement jusqu’à
progression ou toxicité
* Doxorubicine LP, topotécan, paclitaxel hebdomadaire
—  Objectif principal : SSP
—  Objectifs secondaires : taux de RO, QdV, tolérance, SG
(résultats finaux de SG attendus en 2013)
—  Stratification : traitement antiangiogénique antérieur, type
de chimiothérapie, durée de l intervalle libre (> ou < 3
44
mois)
ASCO 2012 - D’après Pujade-Lauraine E et al., LBA5002 actualisé
®
4  Bevacizumab dans les rechutes résistantes
au platine : AURELIA (2)
Survie sans progression
Probabilité d’événements
1,0
0,8
Chimio
(n = 182)
Bévacizumab +
chimio
(n = 179)
Patientes en
progression, n (%)
166 (91 %)
135 (75 %)
SSP médiane (mois)
3,4
6,7
0,6
HR
0,48
p
< 0,001
0,4
0,2
3,4
0,0
6,7
0
Patientes à risque (n)
6
12
18
24 Mois
CT
182
93
37
20
8
1
1
0
0
CT + Bev
179
140
88
49
18
4
1
1
0
45
ASCO® 2012 - D’après Pujade-Lauraine E et al., LBA5002 actualisé
4  AURELIA (3)Sous-groupes : survie sans progression
SSP médiane (mois)
Sous-groupes
n
CT
Bev + CT
HR
Toutes
patientes
361
3,4
6,7
0,48
Âge (années) < 65
228
3,4
6,0
0,49
≥ 65
133
3,5
7,8
0,47
<3
96
2,1
5,4
0,53
3-6
257
3,6
7,8
0,46
Maladie
mesurable
(cm)
Non (< 1)
74
3,7
7,5
0,46
Oui (1- < 5)
126
3,3
7,5
0,50
Oui (≥ 5)
161
3,3
6,0
0,47
Ascite
Oui
113
2,5
5,6
0,40
Non
248
3,5
7,6
0,48
115
3,9
10,4
0,46
126
3,5
5,4
0,57
5,8
0,32
ILP, mois
Chimiothérap Paclitaxel
ie
DLP
DLP : doxorubicine liposomale pégylée ; ILP : intervalle libre sans platine
Topotécan
120
2,1
CT
Bev + CT
supérieur
supérieure
e
0,2 0,3 0,5
1
2
3 4 5
46
ASCO® 2012 - D’après Pujade-Lauraine E et al., LBA5002 actualisé
4  Conclusions
—  GOG-0218 + ICON7 : effet clinique clair du
bevacizumab (SSP) si association à la chimio +
maintenance
—  Attente analyse survie avec ou sans “cross over”
—  Quid d’une augmentation du temps de la maintenance (2
ans versus 1 an?); Etude en cours (BOOST)
—  Impact sur la survie de l’augmentation du temps sans
exposition à la chimiothérapie et surtout au platine?
47
4  Conclusion
—  1ère AMM pour une thérapie ciblée dans le cancer de
l ovaire
—  En première ligne
—  Avec la chimiothérapie et en consolidation pour
stades > IIIb
—  Schéma GOG 218
—  Attente AMM 2012 en rechute
—  Sensible : Oct 2012
—  Résistante
48
4  Questions
—  Dose? Pas de réponse
—  Durée de la maintenance ?
—  Sous groupes de patientes qui bénéficient le plus du
bevacizumab?
—  Impact sur la survie? (ICON7 ASCO 2011 et 2013 et
GOG218)
—  1ére ou 2nd ligne? Les 2?
—  Bio-marqueurs pour sélectionner les patientes?
(ICON7)
—  Études de qualité de vie? (ICON7)
49
4  Conclusions
— Quid des autres anitangiogéniques?
— La place en première ligne
—  Après chirurgie AMM stade> IIIb
— La place en rechute
—  Résultats des études Ocean et Aurelia
—  Quelle place après Beva en 1ère ligne : essai
(1ère ligne, rechute, les 2?)
50