ا ا ROYAUME DU MAROC وزارة ا Ministère de la Santé ا ار ا Ecole Nationale de Santé Publique Centre collaborateur de l’OMS CYCLE DE MASTERE EN ADMINISTRATION SANITAIRE ET SANTE PUBLIQUE FILIERE : EPIDEMIOLOGIE DE SANTE PUBLIQUE PROMOTION (2012-2014) Déterminants de la Tuberculose Multirésistante dans la Région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer entre 2003 et 2013 ELABORE PAR : Dr Souad El Hassani ENCADRE PAR : Pr Mohammed Akrim ENSP( ex:INAS), Rue Lamfadel Cherkaoui, Madinat Al Irfane, Rabat Tél. : 05.37.68.31.62 - Fax 05.37.68.31.61 - BP : 6329 Rabat http://ensp.sante.gov.ma Résumé Introduction : la tuberculose Multirésistante (TB-MR) est un problème mondial de santé publique émergent. Le traitement antérieur a été documenté comme un facteur de risque majeur. Nous avons cherché à identifier les déterminants de La TB-MR dans la région RSZZ, Maroc entre 2003-2013. Méthodes : Nous avons mené une étude cas témoins des malades tuberculeux pulmonaire à microscopie positive (TPM+) , résidants dans la région RSZZ, Maroc entre 2003-2013. Les cas ont été définis comme un patient, présentant TB-MR confirmés par un test de sensibilité (TDS), alors que les Témoins étaient définis comme tous patient (TPM+) disposant d’un TDS confirmant l’infection par un Mycobacterium Tuberculosis (M.B) sensible à tous les anti bacillaires ou bien un patient (TPM+) guéri à un traitement de première ligne de traitement durant la même période de prise en charge que le cas. Ratios impairs avec IC à 95% ont été calculés Résultats : 181 patients on été inclus dans l’étude dont 37 étaient des cas de. TB-MR, les patients étaient majoritaire de sexe masculin (68,3%), L’âge médian des TB-MR a été de 31 ans (Q1=23 ; Q2= 41), et de 33 ans (Q1 =23 ; Q2= 49), le sex-ratio M/F a été respectivement de1, 6 et 2,1 chez les cas et les témoins, Lors de l'analyse multi variée, les facteurs associé statistiquement à la TB-MR étaient : L’échec thérapeutique (ORa :21,9,p :0,0000) et le nombre d’épisodes de traitement antérieur(ORa :8,4 ; p :0,0135). les variables sociodémographiques n’ont pas été significativement associée à la TB-MR. Conclusion : Les patients ayant plus d'un épisode de tuberculose pulmonaire ou un échec thérapeutique lors des traitements antérieurs avaient une association statistiquement significative avec la TB-MR. Des efforts devraient être entrepris pour améliorer la conformité à la stratégie DOTS par l'observation directe plus précise et l'accès aux tests de laboratoire. Mots-clés: la tuberculose, la tuberculose multirésistante, la conformité à la stratégie DOTS, 2 Summary Background: MDR-TB is a global problem of emerging public health. Previous treatment has been documented as a major risk factor. We sought to identify the determinants of MDR-TB in the region RSZZ, Morocco between 2003-2013 among TB patients positive microscopy, in order to prevent further cases. Methods: We conducted a case-control study of patients with pulmonary tuberculosis with positive microscopy (TPM +), residents in the area RSZZ, Morocco between 2003-2013. Cases were defined as a patient with MDR-TB confirmed by susceptibility testing (TDS), while the Witnesses were defined as all patients (TPM +) with a TDS confirming infection by Mycobacterium tuberculosis (MB ) sensitive to all anti bacillary or a patient (TPM +) healed in a first-line treatment during the same period support the case. Odd ratios with 95% CI were calculated Results: 181 patients have been enrolled in the study including 37 cases were. MDR-TB patients were male majority (68.3%) The median age of MDR-TB was 31 years (Q1 = 23, Q2 = 41) and 33 years (Q1 = 23; Q2 = 49), the M / F sex ratio was respectively of1, 6 and 2.1 among cases and controls, factors statistically associated with MDR-TB were: treatment failure (ORa: 21.9 , p: 0.0000) and the number of episodes of prior therapy (ORa: 8.4, p: 0.0135). Sociodemographic variables were not significantly associated with MDR-TB. Conclusion: Patients with more than one episode of pulmonary tuberculosis treatment failure in previous treatment had a statistically significant association with MDR-TB. Efforts should be made to improve compliance with the DOTS strategy by direct observation and more accurate access to laboratory tests. Keywords: TB, MDR-TB, compliance to DOTS, trémata 3 ه )( ا'& ا $%ا .و"! ا ا ر ر MR-TB . أ ا; ب -3 4 2013-2003 4ا ا 20ا MR-TB / RSZZ 01ف !$ -دات 4.أ @ Aو"ع ا> 4 !1ا=$ت ا أ درا ات وااه ا ا ن ا ا"ي ا& ' #$%ا(%ي )(TPM + وا ،RSZZ ,. #- ++,ا1ب .2013-2003 +$ات 89 675 45أ $ : 6ا,وم <دو ا>دة أآ? اA>Bر ا +C #- ،(TDS) +أن (Dد +9ن ان ف '+ 6F$ا )F5 ' (TPM+آ+ ا&$ TDS $Gا .ا>.7ة ا -H '+%8 C (MB) +A8اIي ا :اه4L>85 (TPM +) J N9 #ج ا OPاRول ا> S7 89 ',5 #ا>7ة '$و " اN9مNB .ف UA C CI ٪95 ' Jا و"! ا / C1 181 $ا!را /ذ G 37 Dآ .HIآن -3ا اوم Mدو 1ا!دة O اPآر ) (٪68.3وآن Uا 4ا اوم Mدو 31 1اتQ2 = 41) ، (Q1 = 23و (Q1 33 = 23؛) ، Q2 = 49آ I HIا M / F X0اا of1و 6و 4 2.1ا=$ت واCا Uوآ HIاا ا إ @ %Gا اوم Mدو 1أ!دة )/ا[ج ) ا ]و ، 21.9 :ص (0.0000 :و!د Gت ا[ج " ) أ ]و ،8.4ص .(0.0135 :وا; ات ا= Aوا! O1ا /ا = U )( آ @ ا اوم Mدو 1ا!دة . ا ج وآن ا -3اI1 41Pن 4أآ G 4 bوا!Gة )/ 4ا[ج ا ي ا /ا 0ا ارط ذات د= إ @ %Gا اوم Mدو 1ا!دة .وP ;1ل 2Aد 4 $ا=bل fا 0ا 0ا %ة ا 1 h 4 !gا[ iGا' ة واjل إ -أدق اj$lت ا. 1 m ا(ت ا :ا وا اوم Mدو 1ا!دة ،وا=>ام 4 Sommaire Introduction ____________________________________________________________ 8 Matériels et Méthodes. __________________________________________________ 11 1 Population de l’étude______________________________________________ 12 2 Recrutement des participants à l'étude________________________________ 12 3 Collecte de données : ______________________________________________ 13 4 Analyses statistiques ______________________________________________ 13 5 Déclaration d'éthique : ____________________________________________ 14 Résultats______________________________________________________________ 14 1 Recrutement des cas de MDR-TB et tendances__________________________ 14 2 Analyse descriptive _______________________________________________ 15 2.1 Caractéristiques sociodémographiques ______________________________ 15 2.2 Caractéristiques cliniques et thérapeutique __________________________ 17 3 Analyse des facteurs de risque liés à la tuberculose MDR-TB _______________ 18 Discussion_____________________________________________________________ 22 Conclusion ____________________________________________________________ 25 Références bibliographiques ______________________________________________ 27 ANNEXES _____________________________________________________________ 30 5 Liste des tableaux et figures Figure: Fig. 1 : sélection de la population inclue dans l'étude sur les déterminants de la tuberculose multi résistante dans RSZZ, 2003-2013 Evolution du nombre de cas de tuberculose multi résistante et témoins par année de diagnostic au niveau de la région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer entre 2003-2013 Fig. 2 : Tableaux : Tableau 1 : Caractéristiques sociodémographiques des cas MDR-TB et de leurs témoins, Rabat-Salé- Zemmour-Zaer, 2003-2013. Tableau 2 : Caractéristiques cliniques et thérapeutiques des cas et des témoins. Rabat-Salé- Zemmour-Zaer, 2003-2013. Tableau 3 : Degré d’association entre les différentes caractéristiques des patients et la tuberculose multiresistante. Rabat-Salé- Zemmour-Zaer, 2003-2013. Tableau 4 : Déterminants de la tuberculose multirésistante à partir du modèle de régression logistique dans la région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer, entre 20032013. . 6 Liste des abréviations ANOVA : Analysis of Variance BK : Bacille de Koch CDTMR : Centre de Diagnostic de la Tuberculose et des Maladies Respiratoires DELM : Direction de l’Épidémiologie et de Lutte contre les Maladies DMS : Délégation Médicale de la Santé DOTS: Directly Observed Treatment Short course DRS : Direction Régionale de la Santé ENSP : Ecole Nationale de Santé Publique EMRO: Eastern Mediterranean Regional Office ETM : Ethambutol INH : Isoniazide LAT: Lutte antituberculeuse MDR-TB : Tuberculose Multirésistante MR-TB : Tuberculose Multirésistante OR: Odds Ratio ORa: Odds Ratio ajusté OMS : Organisation Mondiale de la Santé PNLAT : Programme National de Lutte Antituberculeuse RIF : Rifampicine STM : Streptomycine TB: Tuberculose TDS ; Test de sensibilité TPM+ : Tuberculose pulmonaire à microscopie positive 7 Introduction La tuberculose est une maladie guérissable due à un agent infectieux le plus meurtrier au monde; elle se situe en seconde position juste après le VIH/sida. En 2012, 8,6 millions de personnes ont développé la tuberculose et 1,3 million en sont mortes notamment dans les Régions de l’Asie de Sud-est (29%), de l’Afrique (27%) et du Pacifique occidental (19%).L’Inde et la Chine représentaient à elles seules 26% et 12% respectivement du nombre total de cas [2]. Le Maroc a notifié 27.437 nouveaux cas, soit une incidence de 83 cas pour 100.000 habitants. 65% des cas ont été enregistrés dans six régions : le Grand Casablanca, TangerTétouan, Fès-Boulemane, Rabat-Salé-Zemmour-Zaër, Gharb-Chrarda-Beni-Hssen et Souss-Massa –Draa [3]. L’émergence, depuis quelques années (1990), de souches de Mycobacterium Tuberculosis (M.B) résistantes à un ou plusieurs antibacillaires menace les efforts déployés pour le contrôle, voire l’élimination de la tuberculose. Lorsque le bacille résiste à un de ces antibacillaires, la TB est qualifié de monorésistante. Une résistance à plusieurs molécules autre que l’isoniazide et la rifampicine classe la TB en poly-résistante (PDR), la résistance de M.B à au moins l’isoniazide et la rifampicine, les deux médicaments antituberculeux, les plus efficaces , la définisse comme une tuberculose Multirésistante (TB-MR) [1], car elle rend cette tuberculose particulièrement difficile à traiter. Il faut alors utiliser des médicaments de deuxième ligne [19]. Selon le rapport, la résistance aux antimicrobiens: rapport mondial sur la surveillance 2014, la TB-MR est présente dans toutes les régions du monde. Elle est estimée à 450 000 cas sur un total de 8,6 millions de cas de TB. La prévalence de (TB-MR) varie selon les régions, de 0 à 15 %. Les proportions les plus élevées s’observent en Europe de l’Est, en Asie Centrale, en Inde et dans certaines provinces de Chine [1]. Ce sont le plus souvent des régions où l’incidence de la tuberculose est élevée, mais aussi dans des régions où le taux de guérison est inférieur aux attentes de l’OMS (85 %) ou le taux de rechutes est élevé, avec comme conséquence une proportion de cas TB-MR plus élevée chez les malades qui ont déjà reçu un traitement antituberculeux (complet ou incomplet) dans le passé [1]. 8 La sélection de mutants résistants se produit chez le patient lorsque les taux d’antibiotiques présents dans le corps sont sub-thérapeutiques ou lorsque la thérapie est inappropriée. Un des facteurs favorisant est l’exceptionnelle durée de traitement. Le besoin de maintenir des taux élevés d’antibiotiques pendant des mois, combiné avec la toxicité inhérente des agents, résultent en une observance incomplète du traitement par le patient et le risque d’acquérir des résistances. La tuberculose Multirésistante résulte avant tout d’un traitement inadapté. L’utilisation inappropriée ou incorrecte des antituberculeux, ou l’utilisation de médicaments de médiocre qualité, pouvant entraîner une résistance aux médicaments. Le traitement des (TB-MR) est plus cher que le traitement de la tuberculose sensible, nécessitant une durée de prise en charge plus longue (18-24 mois) et par conséquent plus toxique avec plus d’effets secondaires et un taux de guérison plus faible (48% versus 95-98% pour la tuberculose sensible)[1]. L’OMS insiste, dans la dernière révision de ses recommandations [2], sur la nécessité de pratiquer une recherche de la résistance des germes dans tous les cas où une TB-MR est probable, notamment en cas d’échec d’un traitement standard bien supervisé, de rechute après deux cures de traitement, dans les cas chroniques, les contacts documentés avec un cas de TB-MR, ou chez ceux qui ont été contaminés dans un pays ou un milieu où la prévalence est élevée. Au Maroc, où une étude de la résistance primaire et secondaire aux antibacillaires de première ligne est en cours, la première étude nationale réalisée en 2004 qui a concerné 1844 malades (TPM+), dont 1562 nouveaux cas et 282 déjà traités, répartis sur 30 provinces/préfectures a relevé que le taux de résistance primaire à un antibacillaire chez les nouveaux cas n’est pas élevé et concerne surtout la streptomycine (2,6%), alors que la prévalence de la TB-MR parmi les nouveaux cas était de 0,5% contre 12% pour les cas déjà traités [3]. Ces résultats restent les plus faibles par rapport aux autres pays de la région EMRO [1], lesquelles ont enregistré une prévalence de 3,5% chez les nouveaux cas et 32,5% chez les déjà traités [6]. L’objet de la présente étude réalisée dans la région Rabat- Salé- Zemmour- Zaer (RSZZ), zone prioritaire en matière de lutte contre la tuberculose [5,6,9], vise à 9 rechercher les facteurs de risque susceptibles d'être associés à l’apparition de la TB-MR et ce pour décrire les malades à risque de TB-MR, identifier les groupes de population vulnérables exigeant une attention particulière, afin d’élaborer des recommandations pour prévenir et améliorer la prise en charge. 10 Matériels et Méthodes. L'étude a été menée dans les quatre centres de diagnostic de la Tuberculose et des Maladies Respiratoires (CDTMR) de la région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer (Rabat, Salé, Skhirat-Temara et Khémisset) et l’hôpital Moulay Youssef de Rabat. Cette région couvre une population d'environ 2.678.000 personnes, le taux de densité est de 277 habitants par km 2. La population reste jeune avec un âge de moins de 30 ans (58,6%), 85 % de cette population est urbaine et les hommes constituent 49,3% [4] . Les établissements de santé de la région comprennent 121 ESSB, 1093 cabinets de consultation, 57 établissements hospitaliers publics et privés et un hôpital militaire [8] 11 1 Population de l’étude La population de l’étude sont les malades tuberculeux Pulmonaire à microscopie positive résidant dans la région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer (RSZZ), diagnostiqués et suivis au niveau des quatres CDTMR, entre 2003-2013. Ont été inclus dans l’étude : Les cas : Tout patient tuberculeux pulmonaire à microscopie positive (TPM+), résidant dans la région RSZZ, disposant d'un test de sensibilité (TDS) confirmant l’infection par un Mycobacterium Tuberculosis résistant à la rifampicine et à l’isoniazide, et ce entre 2003-2013. Les Témoins : tout patient tuberculeux (TPM+) résidant dans la région RSZZ, déclaré guéri à une première ligne de traitement pendant la même période de prise en charge que les cas ou bien un patient (TPM+) disposant d’un TDS confirmant l’infection par un M.B sensible aux anti bacillaires de 1ère ligne. Une approche «4 témoins pour un cas » a été adoptée 2 Recrutement des participants à l'étude Les registres des tuberculeux ont été examinés pour sélectionner tous les malades (TPM+) qui ont reçu un traitement de deuxième ligne, et les dossiers ont été récupérés et étudiés. Les patients disposant d’un test de sensibilité ont été inclus dans l’étude.. Les cas ont été retenus de manière exhaustive dans les quatre CDTMR et les témoins tous les cas disposant d’un test de sensibilité confirmant l’infection par un M.B sensible 0 tous les antibacillaires ont été inclus pour les autres témoins sélectionnés en utilisant un échantillonnage aléatoire durant la même période deprise en charge que les cas. L’exhaustivité des cas a été vérifiée en comparant les données émanant des registres des 4 CDTMR avec la base de données nationale (service des maladies respiratoires, DELM) pour les malades enregistrés entre 2011-2013, année de lancement de la stratégie TB-MR. 12 3 Collecte de données Les renseignements sociodémographiques, cliniques et thérapeutiques des patients qui répondaient aux critères d’inclusion ont été récupérés à partir des dossiers médicaux et des fiches de traitement des malades diagnostiqués et suivis aux CDTMR de la région et l’hôpital Moulay Youssef de Rabat pour les cas ayant nécessité une hospitalisation. Les données ont été recueillies à travers une fiche standardisée de recueil (voir annexe). Ces données comportaient : Variable dépendante : TB-MR • Variables indépendantes : les données sociodémographiques, cliniques et thérapeutiques. 4 Analyses statistiques L’outil EPI INFO7 a été utilisé pour l'analyse statistique. Les variables qualitatives sont décrites et comparées selon le test du Chi-2. Les variables quantitatives sont décrites et comparées par analyse de variance (ANOVA). Un risque de première espèce de 5 % a été choisi pour la réalisation des tests statistiques. Pour estimer les facteurs de risque de TB-MDR, nous avons calculé les odds ratios (OR), intervalles de confiance à 95% (IC), p value et l’erreur standard. Lors de l'analyse multi variée, nous avons calculé les odds ratios ajustés (AOR) en utilisant une régression logistique. Les variables inclues ont été choisies avec une P < 0,2 en analyse bivariée. Pour le modèle à variables multiples final, les variables ont été choisies en utilisant un procédé pas à pas vers l'avant du guide. . 13 5 Déclaration d'éthique : Autorisation écrite de procéder à l'étude a été obtenue à partir de la direction Régionale Rabat-Salé-Zemmour-Zaer et de chaque préfectures et province. Les données utilisées dans cette étude ont été recueillies dans le cadre de soins médicaux de routine, les patients n'ont pas été invités à donner leur consentement éclairé, dans la mesure où l’étude ne pose pas de risques supplémentaires Les données ont été traitées de façon anonyme et confidentielle et elles ne peuvent être utilisées à un objectif autre que celui assigner à cette étude Résultats 1 Recrutement des cas de TB-MR et tendances Sur le nombre total de 13 000 patients (TPM+) enregistrés entre 2003-2013 dans la Région RSZZ, les dossiers médicaux de 115 patients ayant reçu un traitement de deuxième ligne ont été examinés. Les tests de sensibilité aux médicaments ont été réalisés pour 62 cas (figure 1). 13 000 TPM+ Patient ayant reçus un traitement de deuxième ligne (n=115) TDS : sensible à tous les anti bacillaires (n=10) TDS : mono résistance ou poly résistance autre que H ou R (n=5) Absence de TDS ou manque de données (n=63) Patients MR-TB inclus dans l’étude (n=37) Fig. 1 : sélection de la population inclue dans l'étude sur les déterminants de la tuberculose multi résistante dans RSZZ, 2003-2013 14 Nous avons inclus dans notre étude 37 cas de TB-MR. Le nombre moyen des cas déclarés sur la période 2003-2013 est de 3,4 cas par an avec un minimum d’un cas et un maximum de 10 cas (cf. figure°2). 40 Nombre depatientsinclus 35 30 25 20 Témoins 15 MDR-TB 10 5 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Année de diagnostic Evolution du nombre de cas tuberculose multi résistante et témoins par année de diagnostic au niveau de de la région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer entre 2003-2013 Fig. 2 : 2 Analyse descriptive 2.1 Caractéristiques sociodémographiques L’âge médian des cas a été de 31ans (Q123 ; Q341), le plus jeune était âgé de 14 ans et le plus âgé de 81 ans. Pour les témoins, l’âge médian a été de 33 ans (Q123 ; Q349) avec un âge minimal de 4 ans et un âge maximal de 100 ans. La tranche d’âge entre 15 et 45 ans représentait 67,4% de l’ensemble des cas et des témoins. Le sexe masculin était majoritaire dans les deux groupes, avec un sexe ratio M/F de 1,6 chez les cas et de 2,1 chez les témoins. Les patients résidant en milieu urbain représentaient respectivement 90% et 78,4 % chez les cas et les témoins. Les patients mariés représentaient 55,9% chez les cas TB-MR et 50,7% chez les témoins. En terme de nombre de personnes vivantes sous le même toit, la valeur 15 médiane a été de 5 personnes (Q1=3 ; Q3= 8) chez les cas et les témoins. Sur les 37cas TB-MR, 37,8% ont déclarés être sans profession et la couverture médicale de base n’a touché que 6,9% des 29 cas TB-MR documentés. Pour les témoins, 39,1% ont déclarés être sans profession, en notant que sur 119 témoins, dont l’information était disponible, 90,8 % étaient sans couverture médicale (voirTableau.1) Tableau 1 : Caractéristiques sociodémographiques des cas TB-MR et de leurs témoins, Rabat-Salé-Zemmour-Zaer, 2003-2013 Caractéristiques Cas (n=37) n % Tranche d’âge [4-15] ]15-45] ]45-65] ]65-100] Sexe Masculin Féminin Milieu Urbain Rural Statut matrimonial Marié Autre Profession Sans Avec Lieu de résidence Rabat Salé Skhirat-Temara Khemisset Affiliation à un organisme social Non Oui Grossesse Oui Non Nombre de personnes habitant sous le même toit [5-16] ]0 -5] 16 Témoins (n=151) n % 1 29 5 2 2,8 77,8 13,9 5,5 6 101 29 15 4 66,9 19,2 9,9 25 12 67,6 32,4 95 56 62,9 37,1 29 8 78,4 21,6 135 15 90 10 19 18 51,3 48,6 75 76 49,7 50,3 14 23 37,8 62,2 59 92 39,1 60,9 3 12 16 6 8,1 32,4 43,3 16,2 12 48 67 24 7,9 31,8 44,4 15,9 27 2 93,1 6,9 108 11 90,8 9,2 2 11 15,4 84,6 3 52 5 ,4 94,6 23 14 62,2 37,8 71 80 47 53 2.2 Caractéristiques cliniques et thérapeutique L’ensemble des participants possédaient des antécédents de traitement antérieur. le nombre moyen des épisodes de tuberculose pour les cas a été de 2,1 (േ1,2) avec un minimum de 1 et un maximum de 8, alors que les témoins avaient un nombre moyen de 1,1(േ0,5) avec minimum de 1 et un maximum de 4. Le contage tuberculeux a été relevé chez 10 (27%) cas TB-MR et 42 (26,5%) témoins, alors que le Contact avec un cas de TB-MR était présent pour 3 (10,7%) cas et 4 (3,1%) témoins. La présence d’une maladie chronique a été notifiée chez 25,7 % des cas et 15,4 % des témoins et on a déclaré 6 diabétiques chez les TB-MR contre 15 chez témoins, le VIH a été documenté chez 1seul cas TB-MR L’hospitalisation initiale avant l’épisode de é TB-MR tait enregistrée pour 17 cas de TB-MR et 50 témoins. L’échec thérapeutique au cours des traitements antérieurs étaient de 83,8 % chez les patients TB-MR contre 7, 9 % chez les témoins. Les effets secondaires ont été notifiés chez 39 (21,5%) patients avec 7 cas chez les CAS de TB-MR contre 22 chez les témoins (voir Tableau 2). 17 Tableau 2 : Caractéristiques liées à la tuberculose dans chaque catégorie (Cas / Témoins) dans la Région Rabat-Salé -Zemmour-Zaer, 2003-2013 CAS (n=37) caractéristiques n Nombre d’épisode de tuberculose pulmonaire Plus d’un épisode un épisode Contact avec un MDR-TB Oui Non Co morbidité Oui Non Diabète Oui Non ATCD de tuberculose familiale Oui Non Tabac Oui Non Hospitalisation Oui Non Effets secondaires Oui Non Abondan de traitement Oui Non Echecs lors des traitements antérieurs Oui Non Rechute Oui Non 3 % Témoins (n=151) n % 31 6 83,8 16,2 23 128 15,2 84,8 3 25 16,7 83,3 4 125 3,1 96,9 9 26 25,7 74,3 22 121 15,4 84,6 6 31 16,2 83,8 14 137 9,3 90,7 10 20 33,3 66,7 42 91 31,6 68,4 4 11 26 ,7 73,3 10 37 21,3 78,7 25 12 67,6 32,4 51 100 33,8 66,2 3 22 12 88 5 9 35.7 64,3 11 26 29,7 70,3 15 136 9,9 90,1 31 6 83,8 16,2 12 139 7,9 92 ,1 20 17 54,1 45 ,9 20 131 13,2 86,8 Analyse des facteurs de risque liés à la tuberculose TB-MR Le tableau 3 présente les mesures des degrés d’association entre les caractéristiques sociodémographiques, cliniques et thérapeutique des cas et des témoins L’analyse a montré l’existence d’une association statistiquement significative entre TB-MR, le nombre d’épisodes de la tuberculose, l’hospitalisation, l’échec 18 thérapeutique lors des traitements antérieurs, les cas de rechutes et l’abondan de traitement. Les tuberculeux qui ont eu plus d’un épisode de TB s’exposaient 28,7fois plus (IC=10,8 -76,6) au risque de devenir un cas de (TB-MR) que ceux ayant un seul épisode. L’hospitalisation exposait 4,2 fois (IC=1,9-8,8) plus au risque de (TBMR) que l’absence d’hospitalisation, l’échec thérapeutique au cours des traitements antérieurs exposait 59, 8 (IC=20 ,8-171,8) fois plus au risque de(TBMR) que chez ceux n’ ayant pas eu d’échec, les cas avec abondan de traitement avaient 3,8 fois plus de risque de développer une multirésistance que ceux avec une observance de traitement alors que les patients ayant présenté une rechute étaient 7,7 fois plus à risque de devenir un cas multirésistant. Nous n’avons pas relevé d’association statistiquement significative avec les variables sociodémographiques (voit Tableau 4). 19 Tableau 3 : Degré d’association entre la TB-MR et les différentes caractéristiques des patients dans la Région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer 20032013 Cas (n=37) Témoins (n=151) n (%) OR Caractéristiques IC 25(67,6) 93(61,6) 1,2 [0,6-1,2] 29(78,4) 107 (70,9) 0,7 [0,3 -1,6] 19(51,3) 75(49 ,7) 1 ,1 [0,5-1,2] 29(78,4) 135(90) 0,4 [0,1-1,6] 2(15,4) 3(5,4) 3,1 [0,5 -21,2] 23 (62,2) 71(47) 1,8 [0,9-3,9] Nombre d’épisodes de TB (plus d’un épisode/ un seul épisode) 31(83,8) 21(13,9) 28,7 [11,9-85,9] Contact avec un cas MR-TB (Oui/Non) 3(16,7) 4(3,1) 3,7 [0,8 -17,8] 9(25,7) 22(15,4) 1,9 [0,8-4,6] 4(26,7) 10 (21 ,3) 1,3 [0,3 -5,1] 25(67,6) 51 (33,8) 4,1 [1,9-8,8] 15 (9,9) 3 ,8 [1,6 -9,3] 31(83,8) 12(7,9) 59,8 [20,8-171,8] 20(54,1) 20 (13,2) 7 ,7 [3,5-17,1] Sexe (Masculin/Féminin) Age lors du premier épisode de tuberculose (moins de 45 ans/plus de 45 ans) Statut matrimonial (Marié/Autre) Secteur (Urbain/Rural) Femme enceinte (Oui/Non) Nombre de personne habitant sous le même toit (Plus de cinq personnes/cinq personnes) Maladie chronique (Oui/Non) Tabac (fumeur/Non fumeur) Hospitalisation (Oui/Non) 11(29,7) Abondan de traitement antituberculeux (oui/Non) Echec lors des traitements antérieurs (Oui/Non) Rechute (Oui/Non) 20 L’analyse multi variée par régression logistique nous a permis d’ajuster le degré d’association entre la TB-MR et les différents facteurs de risques. Le modèle final retenu est présenté dans le tableau 4 et qui montre que le nombre d’épisodes supérieur à un et l’échec thérapeutique lors des traitements antérieurs exposent au risque de tuberculose multi résistance. Tableau 4 : Déterminants de la tuberculose multi résistante à partir du modèle de régression logistique dans la région Rabat-Salé-Zemmour-Zaer, entre 2003-2013 Variables OR (ajusté) IC P Echec (Oui/Non) 21,4 6,2 -74,1 0,0000 Nombre d’épisodes (>1/=1) 8,4 1,5 - 45,5 0,0135 0,9 0,2 -3 0, 8349 Rechute (Oui/Non) 0,9 0 ,2-4,2 0,9419 Abondan (Oui/Non) 0,9 0,2-3,8 0,9580 Hospitalisation(Oui/Non) 21 Discussion La tuberculose Multi résistante (TB-MR), est une menace mondiale pour les efforts déployés en matière de lutte contre la tuberculose [1] surtout dans les pays à ressources limitées et où le test de sensibilité n’est pas systématique. L'apparition de la TB-MR est principalement attribuable à une erreur humaine, bien que des facteurs génétiques soient également soupçonnés de contribuer dans une certaine mesure [1]. Elle est en général, évocatrice d'une mauvaise gestion par un traitement incomplet qui se produit lorsque les patients cessent de prendre les médicaments prescrits régulièrement ou pendant le temps nécessaire pour éliminer la maladie, soit par ce qu'ils commencent à se sentir mieux ou sont mal informés sur les risques liés à l’abondan de traitement du fait que les médecins et le personnel des services de santé négligent le rôle de l’information, de l’éducation et de la sensibilisation du malade et de son entourage dans le succès thérapeutique, outre les risques d’une mauvaise prescription des médicaments[1]. Les études réalisées concernant les déterminants de la (TB-MR) ont confirmé que le traitement antérieur était un déterminant de cette derniére. En effet une revue systématique de 29 rapports publiés sur les facteurs de risque associés à la MDRTB en Europe a confirmé ce résultat et le risque global de TB-MR a été 10,23 fois plus élevé chez les patients déjà traités que chez les nouveaux cas [10]. Une étude menée en Ouganda a également montré que plusieurs épisodes de la tuberculose et l'échec du traitement étaient significativement associés à la TB-MR [23] alors que celle réalisé en Inde a identifié que les patients ayant déjà été traités, étaient plus exposés à la TB-MR comparé aux nouveaux-cas. De même, au Maroc, la prévalence de MR-TB était plus importante chez les cas déjà traités 12% [3] que chez les nouveaux cas. . Dans notre étude, on n’a pas pu évaluer le risque chez les nouveaux cas du fait que tous les patients inclus avaient eu au moins un épisode de traitement antérieur. L’analyse a révélé que les facteurs qui ont été associés à la MR-TB étaient un nombre d’épisode supérieur à un (ORa 8,1 p 0,0013) et l’échec thérapeutique lors des traitements antérieurs (ORa 21,4 p 0,0000). 22 Des études ont révélé que plusieurs épisodes accrurent le risque de la tuberculose multi résistante [23, 26,32]. Ceci, peut être lié aux rechutes, ou à une réinfection et surtout à l'issue des traitements précédents notamment l’échec. L’échec thérapeutique est souvent incriminé dans l’émergence de (TB-MR). D'autres chercheurs ont également observé cette tendance, notamment une étude réalisée à Kampala, en Ouganda qui a révélé que l'échec du traitement (odds ratio, 23,6, IC 95%,) était associé à (TB-MR). Une autre étude au Vietnam montrait aussi que L'échec était associé à la MR-TB (ORa 49,6 25). Plus d'une explication peut être donnée pour l'association de l’échec et MR-TB. On peut signaler en premier lieu l’incomplétude de traitement initial ou un traitement mal supervisé avec comme conséquence un échec. Les personnes concernées peuvent aussi être contaminées par des souches résistantes dès le début de traitement surtout les malades ne signalant pas des antécédents de tuberculose antérieurs, ce qui les empêche de bénéficier de (TDS). Ces observations suggèrent fortement la nécessité d'une analyse des déterminants de l’issue défavorable de traitement dans la région RSZZ et d’une évaluation de la stratégie DOTS dans les différents préfectures et province de la région. En raison de la pénurie de ressources humains ce qui compromet son efficacité. Sur un autre plan, Il importe de souligner l’existence de preuves contradictoires quant à savoir si le VIH est un facteur de risque indépendant de MDR-TB [20, 21,24, 25, 32 ]. Dans notre enquête, un seul cas a été documenté comme (VIH+) sur les cas testés, ce qui témoigne de l’absence de données suffisantes pour une éventuelle évaluation du lien entre le VIH et le (TB-MR), en rappelant les recommandations à ce sujet de l’OMS tenant au dépistage systématique des malades séropositifs. Il convient de souligner qu’en dépit de la faible prévalence de VIH au Maroc (0,1%), l’étude de séroprévalence de VIH chez les patients tuberculeux réalisée en 2008 a révélé une prévalence de 1,7 %, (1,8% dans la région RSZZ et 8,2% dans la région SOUSS MASSA DERAA). Les conclusions de cette étude confirment l’intérêt de mener une étude prospective sur l’association entre le VIH et la MDR-TB dans la région RSZZ. et de sensibilisé Le personnel en charge de l’intérêt et la nécessité de dépistage systématique des malades tuberculeux au test rapide. 23 Les effets secondaires des médicaments au cours de traitement de premier ligne de la tuberculose n’était pas significativement associé à la tuberculose multi résistance malgré qu’il a été reporté que les patients qui développent des effets secondaires ont tendance à arrêter le traitement et par conséquence sont sujet à des échecs thérapeutiques [16]. Cependant, dans notre étude les effets secondaires ont été peu documentés. Aussi, compte tenu des impacts de ces effets secondaires, il s’avère nécessaire d’instaurer un système de surveillance des effets secondaires par la mise en place d’un dispositif de notification électronique pour assurer une déclaration exhaustive et systématique de l’ensemble des effets secondaires au centre de pharmacovigilance et de sensibiliser Le personnel de l’importance des déclarations pour accompagner et conseiller les patients. Par ailleurs, contrairement aux conclusions des études similaires réalisées dans d’autre pays, et qui ont montré l'influence de l'âge et de sexe sur TB-MR [6 ; 7 ; 8], La présente étude n’a pas relevé d’association statistiquement significative ente l’âge, le sexe, et les autres variables sociodémographiques. Les points forts de cette première étude régionale est que tous les cas avaient une preuve bactériologique, Cependant plusieurs limites ont été relevées : • la première limite tient au nombre limité des cas de TB-MR confirmé par TDS, Les cas suspects de TB-MR, malgré qu’ils ont reçu un traitement de 2éme ligne, n’ont pas été inclus dans notre étude par manque de confirmation bactériologique ; • les patients inclus dans l’étude avaient eu au moins un épisode de traitement antérieur, on n’a pas pu étudier le risque chez les cas jamais traités. • Le biais de d’information peut être considéré comme un défi potentiel, en raison de l’incomplétude des données et des informations des cas traités du fait que leurs dossiers ne renseignent que partiellement les informations sur les participants. 24 Conclusion Les patients ayant plus d'un épisode de tuberculose pulmonaire ou un échec thérapeutique lors des traitements antérieurs avaient une association statistiquement significative avec la TB-MR. La validité de ces résultats doit être vérifiée par des études prospectives La résistance peut être soupçonnée dès le premier échec ou en cas d’un nombre d’épisode supérieur à un, ce qui impose une attention particuliére au profit de ces patients. Ces résultats suggèrent aussi que des mesures doivent être pris dès le premier contact du patient tuberculeux avec le système de santé. Afin d’éviter la tuberculose multi résistante. • Améliorer le taux de guérison pour atteindre 95% en renforçant la stratégie DOTS • Prévenir les échecs thérapeutiques • Auditer tous les cas d’échecs thérapeutique • Analyse les déterminants de l’échec du traitement de la tuberculose dans la région RSZZ • Améliorer l’observance de traitement en établissant avec tous les patients un climat de confiance basé sur l’appréciation des besoins du patient (éducation, sensibilisation) et le personnel de santé pour favoriser et améliorer l’observance de traitement • prévenir les rechutes de TB après l’arrêt de traitement en recommandant au malade de consulter à nouveau en cas de réapparition de symptômes respiratoires • Identifier les contacts TB-MR, à savoir les membres de la famille, les personnes en contact étroit • Evaluer pour tous les patients tuberculeux la probalité de résistance à l’anti bacillaire basée sur les antécédents antérieurs et sur le contact avec un cas TB-MR, afin de proposer des (TDS) • Doter les laboratoires des préfectures et province ainsi que l’hôpital Moulay Youssef en tests de résistance Gene Expert • Renforcer le diagnostic des patients vivant avec le VIH / SIDA 25 • Renforcer la surveillance de la tuberculose pharmaco résistante, y compris l’enregistrement et la notification • Mener des enquêtes et des études épidémiologiques prospectives pour mieux définir la portée et l'ampleur du problème. 26 Références bibliographiques [1]. 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Traitement achevé Il s’agit de l’arrêt du traitement par le médecin traitant après une cure suffisante sans contrôle bactériologique ou avec un seul contrôle bactériologique négatif. 2. Perdu de vue et abandon • Perdu de vue est un patient qui n’est plus revu en consultation de surveillance pendant l’une des deux phases du traitement et dont l’issue reste inconnue. • Abandon est un patient qui a interrompu son traitement pendant deux mois ou plus et qui peut être revu par les services de santé au terme de la période normale de son traitement. 3. Echec Patient dont l’examen bactériologique des expectorations reste positif tout au long du traitement jusqu’au cinquième mois ou plus, ou redevient positif aux mêmes échéances après une négativation transitoire 4. Rechute tuberculeuse Il s’agit d’un cas de tuberculose antérieurement traité et déclaré «guéri» ou «Traitement achevé» après une durée suffisante de traitement et qui présente, de nouveau, une tuberculose active 5. Les nouveaux cas Un nouveau cas de tuberculose est un patient qui a une tuberculose évolutive et qui n’a jamais reçu de chimiothérapie antituberculeuse ou l’ayant reçue pendant moins d’un mois. 6. Les cas antérieurement traités • Echec au traitement antibacillaire Rechute tuberculeuse 30 Annexe2 : Questionnaire 31 32 > Juillet 2014 Déterminants de la Tuberculose Multirésistante dans la Région RabatSalé-Zemmour-Zaer, entre 2003-2013 Elhassani Souad Le dos du mémoire de fin d’études du cycle de Spécialité de l’ENSP Promotion 2012-2014 33 34
