Sarcoïdose

Corpus Médical – Faculté de Médecine de Grenoble
Sarcoïdose (124)
Professeur Christian MASSOT
Juillet 2002 (Mise à jour juin 2005)
Pré-Requis :
Enseignement de Sémeiologie et d’Immunologie Fondamentale
Mots-clés :
Sarcoïdose, granulomatose, maladies systémiques.
Références :
•
•
Sarcoïdose (Mise point thématique) Ann. Med. Interne 2001. 152 n°1 p 27-52.
152 n°2 p 89-133
Sarcoïdose Valeyre et al in Maladies et syndrome systémiques. Paris MédecineSciences. Flammarion 2000 ; 1207.36
Exercices :
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1. Définition
Sous le terme de sarcoïdose on désigne une affection granulomateuse bénigne, non caséeuse,
multisystémique, d’étiologie inconnue.
Epidémiologie
C’est une affection ubiquitaire, diagnostiquée dans le monde entier et dans toutes les races.
La prévalence difficile à déterminer avec précision compte tenu du caractère latent de
nombreuses atteintes est estimée de 3 à 50 cas pour 100 000 habitants et varie avec le sexe, le
pays, la race.
L’incidence annuelle est estimée selon les pays et les groupes éthniques de 6 à 60 cas/
100 000 habitants. Elle est estimée en France de 6 à 7 cas/100 000 habitants.
On ne note pas de sexe ratio, l’âge de découverte est habituellement entre 20 et 40 ans et les
sujets de race noire sont plus fréquemment atteints et présentent des formes plus sévères.
L’implication de facteurs d’environnement est suggérée par des données épidémiologiques et
cliniques, par l’étude de modèles animaux.
Les cas de sarcoïdose sont plus fréquents en hiver et au début du printemps et des cas de
sarcoïdose ont été décrits avec une fréquence élevée dans certaines communautés.
Des cas de sarcoïdose sont survenus chez des sujets greffés à partir de donneurs ayant un
antécédent de sarcoïdose.
L’injection d’homogéneisat de tissu sarcoïdien est capable d’induire des granulomes.
La responsabilité de différents agents infectieux a été invoquée (agents mycobactériens, virus
HHV8, propionibacterium acnes) mais aucun n’a été formellement retenu et il est probable
que la sarcoïdose est une réaction immuno-pathologique à des agents variés endogènes ou
exogènes.
L’implication de facteurs génétiques est suggérée par l’existence de formes familiales de la
maladie. Des haplotypes HLA particuliers portant sur diverses molécules de classe I ou de
classe II ont été rapportés chez des patients sarcoïdiens de race et d’éthnie variées, associés à
des formes cliniques et à des pronostics différents selon les populations étudiées.
Il a été suggéré que le polymorphisme des gènes codant pour l’enzyme de conversion de
l’angiotensine, pour le récepteur à la vitamine D ou pour les transporteurs associés à
l’apprêtement de l’antigène pouvaient représenter des facteurs liés à la survenue de la
maladie.
2. Circonstances de découverte
Si historiquement les lésions infiltratives de la peau ont été les premières décrites, le
diagnostic est le plus souvent évoqué actuellement devant la découverte d’images
médiastinopulmonaires anormales sur des radiographies pratiquées de façon systématique ou
à l’occasion d’une symptomatologie qui n’a pas forcément un lien avec la découverte
d’imagerie.
Le diagnostic peut également être évoqué sur des signes en rapport avec une localisation extra
pulmonaire de l’affection.
Il peut exister une altération de l’état général qui peut être sévère et parfois apparemment
isolée, ou s’intégrer dans un tableau clinique connu sous le nom de syndrome de Löfgren
associant un érythème noueux, des polyarthralgies, des adénopathies hilaires bilatérales.
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Quelle que soit la circonstance amenant à suspecter une sarcoïdose, un inventaire lésionnel est
justifié. Il permet de renforcer la suspicion diagnostique en confirmant le caractère systémique
de l’affection, de choisir le site biopsique le plus accessible et le moins traumatisant, de
prévoir le retentissement fonctionnel ou vital de certaines localisations.
3. Diagnostic
Le diagnostic de sarcoïdose évoqué sur l’association de manifestations cliniques,
radiologiques et biologiques est confirmé par la mise en évidence d’un granulome non
caséeux et par l’exclusion des autres pathologies susceptibles d’être associées à une
granulomatose diffuse.
3.1. Diagnostic histologique
Les données histologiques sont nécessaires au diagnostic mais il est admis qu’il n’est pas
indispensable de les obtenir devant une présentation typique d’adénopathies hilaires
bilatérales chez un sujet asymptomatique ou devant un syndrome de Löfgren.
Les granulomes sarcoïdiens sont des granulomes de type immunitaire dont la formation est la
conséquence d’une réponse de type cellulaire mettant en jeu des monocytes/macrophages et
des lymphocytes T.
Ces granulomes sont typiquement composés d’un follicule central riche en macrophages
activés, à type de cellules épithélioïdes et de cellules géantes multinucléées ; les lymphocytes
T sont intercalés entre les cellules épithélioïdes et surtout regroupés en couronne autour du
follicule ; les lymphocytes TCD4+ prédominent au centre de la lésion alors que les
lymphocytes TCD8+ et les lymphocytes B, régroupés en amas sont plus particulièrement
présents en périphérie. Les polynucléaires neutrophiles et éosinophiles sont typiquement
absents. La nécrose est classiquement absente des lésions, toutefois quelques granulomes
peuvent être centrés par une petite zone de nécrose de type fibrinoïde. Des inclusions non
spécifiques (corps astéroïdes et corps de Schaumann) peuvent être observées. Dans les lésions
anciennes apparaît du collagène dense et hyalinisé.
Les granulomes sarcoïdiens peuvent être mis en évidence partout dans l’organisme.
Le matériel d’étude histopathologique doit être obtenu à partir de l’organe le plus facilement
accessible grâce à la méthode la moins invasive. La sensibilité moyenne des biopsies est
de 69 %.
La sensibilité des biopsies dirigées sur un site cliniquement atteint est supérieure à 90 % et la
médiastinoscopie avec biopsie ganglionnaire médiastinale est l’examen qui possède la
rentabilité la plus élevée.
La sensibilité des biopsies à l’aveugle varie selon les sites.
• Les biopsies de la muqueuse bronchique ont une sensibilité estimée à 60 %.
• Les biopsies pulmonaires par voie transbronchique ont une sensibilité estimée entre 60
et 85 %, plus grande dans les types II et III que dans les types I.
• Les biopsies hépatiques ont une sensibilité estimée à 70 %.
• Les biopsies de glandes labiales accessoires ont une sensibilité estimée à 30 %.
• La réaction de Kveim qui consistait à pratiquer une intradermoréaction à partir d’un
homogéinisat de ganglion d’un sujet atteint de sarcoïdose et à lui donner une valeur
diagnostique en cas d’apparition d’un granulome n’est plus pratiquée.
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3.2. Diagnostic différentiel
Lorsqu’il n’y a pas de tableau clinique évocateur du diagnostic, la présence de granulome à
cellule géante a une faible valeur car elle n’est pas spécifique de la sarcoïdose.
•
•
•
De nombreux agents peuvent provoquer une réaction granulomateuse incluant des
particules inertes de l’environnement : béryllium, sels de zyrconium, titanium,
aluminium, talc ; des agents infectieux : bactéries (mycobacterium tuberculosis, m.
leprae, m. atypiques, brucella, chlamydia, tularemia, treponema, barthonella, p.
pseudomallei), champignons (histoplasma, coccidiodomyce), parasites (leishmania,
toxoplasma) ; des antigènes médicamenteux ou des antigènes de l’environnement
induisant une hypersensibilité.
Des réactions granulomateuses peuvent s’observer au cours de pathologies
dysimmunitaires (granulomatose de Wegener, cirrhose biliaire primitive, syndrome de
Churg et Strauss, maladie de Crohn, syndrome de Gougerot Sjögren, déficit en
immunoglobulines).
Des réactions granulomateuses sarcoïd like localisées peuvent accompagner une
tumeur, qu’il s’agisse de lymphome ou de tumeurs malignes épithéliales.
Ces diagnostics sont évoqués sur la qualité de l’interrogatoire, sur les atypies cliniques et
biologiques, sur les atypies histologiques. Ils peuvent être confirmés par une relecture des
lames, la pratique de colorations spécifiques (coloration de Ziehl, coloration PAS et GomoriGrocott, coloration de Giemsa, examen en lumière polarisée), la mise en culture du
prélèvement biopsique, la pratique de tests immunologiques et microbiologiques.
La place nosologique d’atteinte granulomateuse idiopathique limitée à un organe (myocardite
idiopathique à cellules géantes, mastite granulomateuse, hépatite granulomateuse) est discutée
et ces atteintes sont généralement considérées comme des entités particulières ne rentrant pas
dans le cadre de la sarcoïdose.
4. Manifestations clinico-biologiques
Les manifestations de la sarcoïdose peuvent être diffuses ou ne concerner à un moment donné
qu’un organe, elles se combinent selon une extrême diversité.
4.1. Les localisations médiastinopulmonaires
Ce sont les localisations les plus fréquentes concernant 90 % des patients.
L’atteinte thoracique est associée environ une fois sur deux à une atteinte extrathoracique.
L’atteinte extrathoracique isolée n’est présente que dans 10 % des cas.
Cliniquement les localisations médiastino-pulmonaires sont le plus souvent asymptomatiques
mais des douleurs thoraciques, une dyspnée d’effort, une toux sèche, une hémoptysie, des
râles bronchiques ou sibilants peuvent s’observer.
4.1.1. L’imagerie thoracique
L’analyse du cliché thoracique est un élément clef.
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La radiographie thoracique est anormale dans 90 % des cas et elle est souvent évocatrice. Elle
montre des adénopathies et/ou une atteinte parenchymateuse. Les adénopathies sont hilaires et
médiastinales, principalement satellites de l’arbre bronchique. Elles sont généralement
bilatérales, symétriques, volumineuses mais non compressives. L’atteinte parenchymateuse
est le plus souvent nodulaire ou réticulonodulaire bilatérale et symétrique prédominant dans
les régions supérieures ou moyennes des poumons.
Par convention internationale on classe les sarcoïdoses selon 5 types radiologiques.
• Le type 0 où le cliché radiologique est normal.
• Le type I où le cliché radiologique montre des adénopathies hilaires bilatérales.
• Le type II où le cliché radiologique montre des adénopathies hilaires et des
modifications parenchymateuses diffuses.
• Le type III où le cliché radiologique montre un infiltrat pulmonaire diffus sans
adénopathies hilaires.
• Le type IV exprime un stade de fibrose pulmonaire diffuse prédominante.
Ces images radiologiques ne représentent pas nécessairement une progression
séquentielle ou une maladie active.
Dans une grande série multicentrique portant sur 3676 patients, la répartition des aspects
radiographiques lors de la présentation initiale était de 8 % de type 0, de 51 % de type 1, de
29 % de type 2 et de 12 % de type 3.
De nombreuses atypies radiographiques sont décrites, elles s’observent surtout chez les sujets
de plus de 50 ans et sont sources de difficultés diagnostiques.
Les adénopathies peuvent être de topographie inhabituelle (unilatérale, médiastinale
antérieure isolée) ou exceptionnellement compressives ou calcifiées.
Les anomalies des images parenchymateuses peuvent être liées à une topographie lésionnelle
anormale, à une présentation alvéolaire (4 à 5 % des cas) sous forme d’opacités en plage à
contour flou ou d’opacités nodulaires nettement limitées, à un aspect de verre dépoli diffus, à
la constatation de cavités aériques soit fines à type de bulles d’emphysème, soit à parois
épaisses pouvant représenter une surinfection de bulles ou de bronchectasies kystiques, ou
une nécrose ischémique de granulomes confluents.
On peut exceptionnellement observer un pneumothorax ou une pleurésie.
4.1.2. La TDM haute résolution
Elle permet l’identification d’adénopathies invisibles sur la radiographie thoracique, la mise
en évidence d’une atteinte parenchymateuse dans environ la moitié des types I
radiographiques, une meilleure individualisation que sur la radiographie standard des
différentes lésions élémentaires reconnues comme caractéristiques de la sarcoïdose
(micronodules = ou < 5 mm liés à l’inflammation granulomateuse, situés dans les vaisseaux
lymphatiques adjacents aux structures bronchovasculaires et dans les zones sous-pleurales), la
différenciation de lésions «actives » et de lésions probablement fibreuses et irréversibles,
l’étude analytique des lésions atypiques et des profils de fibroses dont le plus fréquent est
caractérisé par une distorsion bronchique proximale.
4.1.3. La scintigraphie au gallium 67
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Elle repose sur les capacités phagocytaires accrues des cellules monocytaires qui incorporent
plus facilement le gallium 67. La fixation pulmonaire du gallium normalement absente à l’état
physiologique est un bon reflet de l’activité de l’alvéolite sarcoïdienne.
Les aspects dits en lambda ou en panda sont très évocateurs du diagnostic de sarcoïdose.
4.1.4. Les épreuves fonctionnelles respiratoires
Il existe une discordance fréquente entre l’absence ou le caractère modéré des anomalies de la
fonction respiratoire et l’importance de l’atteinte radiographique thoracique.
•
•
•
•
Les volumes pulmonaires peuvent être diminués à tous les stades de la sarcoïdose. La
baisse de la capacité vitale est l’anomalie la plus précoce et la plus fréquente.
La capacité de transfert à l’oxyde de carbone (DLCO) est également précocément
modifiée. Les types 0 ou 1 radiologiques s’accompagnent pour 1/3 des patients d’une
diminution de la DLCO.
Les gaz du sang au repos sont souvent normaux mais les tests d’effort permettent de
dévoiler une hypoxémie en règle corrélée à la diminution de la DLCO.
Un syndrome obstructif peut être lié à une atteinte granulomateuse bronchique intense
et diffuse.
Tardivement en cas de fibrose on peut observer une insuffisance respiratoire restrictive
typique, ou une insuffisance respiratoire chronique obstructive par fibrose pulmonaire
péribronchique proximale.
4.1.5. Le lavage bronchoalvéolaire
Le lavage bronchoalvéolaire montre les anomalies cellulaires reflet de l’alvéolite.
Il existe une hypercellularité constituée de macrophages et de lymphocytes T. La majorité des
lymphocytes T sont de type CD4 avec un rapport CD4/CD8 augmenté (>3,5).
Il est d’authentiques formes de sarcoïdose dont le lavage broncho-alvéolaire est normal ou
caractérisé par une accumulation de lymphocytes CD8+.
4.2. Les localisations cutanées
Elles sont très variées et on distingue classiquement des lésions spécifiques dont le support
histologique est un granulome et des lésions non spécifiques.
Les lésions cutanées spécifiques sont observées chez 15 à 35 % des patients. Elles peuvent
apparaître au cours de l’évolution de la maladie ou être révélatrices ; elles ont un grand
polymorphisme. Elles sont le plus souvent chroniques et indolentes.
On peut observer des lésions infiltrées rouge violacé ou parfois rouge brunâtre, indolores et
non prurigineuses dont la vitropression fait apparaître des grains jaunâtres. Il s’y associe une
participation épidermique. Leur localisation au visage est fréquente mais elles peuvent siéger
également en n’importe quel point du corps. Elles réalisent des tableaux très variables dans
leur extension et très polymorphes dans leur présentation clinique et leur retentissement
esthétique.
Le lupus pernio désigne des lésions violacées, indurées, siégeant principalement sur les joues,
le nez, les lèvres et les oreilles, ces lésions peuvent être érosives. Elles sont plus fréquentes
chez les femmes âgées et les sujets de race noire.
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Des nodules sarcoïdiens peuvent apparaître sur d’anciennes cicatrices, parfaitement
quiescentes, qui augmentent de volume, deviennent érythémateuses et pseudochéloïdiennes.
On peut également observer des lésions papulaires appelées sarcoïdes à petits nodules
siégeant sur le visage, les faces d’extension des membres et moins souvent le tronc. Elles sont
de couleur variable, infiltrées et fermes. Elles peuvent confluer en placard. Les lésions
cutanées sarcoïdosiques sont souvent diagnostiquées par la biopsie d’une lésion atypique.
Les lésions cutanées non spécifiques sont principalement représentées par l’érythème noueux
qui peut s’intégrer dans le syndrome de Löfgren et qu’il est inutile de biopsier. Plus rarement
il peut s’agir d’érythème polymorphe ou de vasculite.
4.3. Les localisations oculaires
L’atteinte ophtalmologique est observée dans 25 à 75 % des cas et est révélatrice dans 10 à
20 % des cas. Pratiquement toutes les structures de l’oeil peuvent être atteintes.
Les atteintes de la conjonctive (petits nodules jaune pâle) et des glandes lacrymales sont
fréquentes et sont bénignes. Elles peuvent être responsables d’un syndrome sec.
Tous les types d’uvéite peuvent être observés. L’uvéite antérieure est le type le plus fréquent
(20 %). Elle peut se présenter comme une uvéite antérieure unilatérale aiguë ou plus
fréquemment comme une uvéite antérieure bilatérale chronique granulomateuse. Elle peut
s’intégrer dans un syndrome d’Heerfordt associant fièvre, uvéite, parotidite bilatérale et
paralysie faciale. Des uvéites intermédiaires et postérieures avec atteinte rétinienne ou
choroïdienne et/ou vascularite (périphlébites segmentaires et focales en général non
occlusives) ont été également décrites.
Les atteintes neuro-ophtalmologiques sont rares et graves. Elles peuvent affecter gravement
l’acuité visuelle. Le nerf optique est le nerf le plus souvent lésé après le nerf facial.
4.4. Les localisations ostéoarticulaires
Leur fréquence varie de 10 à 25 % des cas suivant les séries. Les arthralgies sont les
manifestations les plus fréquentes. Elles sont symétriques, transitoires, fugaces, pouvant
atteindre toutes les articulations. Les arthrites aiguës sont moins fréquentes, elles précèdent le
plus souvent un érythème noueux. Les articulations les plus souvent touchées sont les genoux
et les articulations tibio-tarsiennes, puis les coudes et les poignets.
Des monoarthrites ou oligoarthrites parfois inaugurales peuvent s’observer. Elles sont plus
rares que les polyarthrites aiguës.
Des formes chroniques de polyarthrite sont rarement rapportées, avec atteinte bilatérale et
symétriques des grosses et moyennes articulations respectant les doigts. Ces arthrites ont
souvent une évolution migratrice, elles s’accompagnent volontiers de myalgies, d’un
syndrome inflammatoire modéré et d’une normalité des radiographies.
Des tenosynovites chroniques des extenseurs ou des fléchisseurs du poignet, associées aux
manifestations articulaires ou isolées sont exceptionnellement rapportées.
Une atteinte osseuse de type lytique est rare mais caractéristique. Elle s’observe
essentiellement au niveau des phalanges, des os du carpe et du tarse mais peut concerner
pratiquement tous les os. De rares formes condensantes ont été rapportées au niveau du
bassin.
4.5. Les localisations musculaires
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Wallace a rapporté la présence de granulomes pseudo-tuberculoïdes dans 50 % des biopsies
musculaires pratiquées à titre systématique au cours de la sarcoïdose, cependant les
manifestations cliniques ne sont observées que dans 1 % des cas. Il peut s’agir d’une
fatigabilité chronique, de nodules palpables, d’une pseudohypertrophie musculaire, d’une
myosite aiguë.
4.6. Les localisations cardiaques
Au cours de la sarcoïdose les manifestations cardiaques peuvent être secondaires à l’atteinte
respiratoire sous forme de cœur pulmonaire chronique ou liées à des localisations cardiaques.
La prévalence des localisations cardiaques rapportés à partir de malades autopsiés est variable
(12 à 75 %), une faible proportion de ces patients ayant eu des signes cliniques en rapport
avec cette localisation.
La localisation cardiaque est cependant l’une des plus graves et elle est responsable d’environ
50 % des décès des sarcoïdiens. Elle est décrite plus fréquemment chez les japonais et
survient le plus souvent au cours d’une sarcoïdose diagnostiquée sur d’autres localisations.
Les sites prédominants de l’atteinte myocardique sont la paroi libre du ventricule gauche, la
partie basale du septum interventriculaire, le muscle papillaire.
4.6.1. Les manifestations clinique
Les manifestations cliniques sont rares. L’affection peut s’exprimer par des palpitations, des
lipothymies et perte de connaissance brève, des douleurs thoraciques. Une insuffisance
cardiaque congestive s’observe initialement chez moins de 5 % des patients mais concerne le
tiers des malades décédés. Le risque de mort subite est important.
4.6.2. L’examen électrocardiographique.
La découverte d’anomalies électrocardiographiques du rythme, de la conduction et de la
repolarisation est très variable selon les séries (9 à 51 %) mais l’ECG doit être pratiqué lors
du bilan initial et du suivi de toute sarcoïdose.
• Les troubles de la conduction sont les plus fréquents. Il peut s’agir de blocs de tout
type.
• Les troubles du rythme sont essentiellement ventriculaires (extrasystoles
ventriculaires, tachycardie ventriculaire souvent réfractaire, fibrillation ventriculaire).
Ils sont plus rarement auriculaires.
• Les troubles de la repolarisation peuvent être responsables d’aspect trompeur
d’ischémie et des aspects de pseudonécrose peuvent être observés.
4.6.3. L’échocardiographie
Elle peut identifier une dyskinésie localisée ou diffuse, une dilatation ventriculaire, une
réduction de la fonction ventriculaire, des anomalies valvulaires, un épanchement
péricardique, un anévrysme ventriculaire.
Ces découvertes peuvent être faites chez des patients asymptomatiques.
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4.6.4. Les scintigraphies myocardiques
Les scintigraphies au thallium ou à la sestamibi montrent des hypofixations non spécifiques,
régressives sous Dipyramidol et non aggravées par l’effort.
4.6.5. D’autres investigations
D’autres investigations peuvent être justifiées dans le cadre de l’exploration d’une
myocardiopathie (Holter, études électrophysiologiques, IRM, biopsies endomyocardiques qui
ne sont positives que dans 20 à 30 % des atteintes myocardiques de la sarcoïdose en raison de
la localisation et de la disposition en mosaïque des lésions).
4.7. Les localisations lymphatiques
Les lymphadénopathies intrathoraciques avec mise en évidence sur les radiographies d’une
augmentation de volume des ganglions médiastinaux s’observe dans près de 90 % des cas.
L’association érythème noueux et lymphadénopathie hilaire bilatérale constitue le syndrome
de Löfgren qui peut être accompagné de fièvre, d’arthralgies ou d’arthrite, d’uvéite et
d’atteinte pulmonaire parenchymateuse.
Des lymphadénopathies périphériques peuvent également s’observer. Elles sont
habituellement de petite taille, fermes, mobiles et indolores. Les sièges électifs sont
cervicaux, axillaires, sous-claviculaires épitrochléens.
Une localisation splénique asymptomatique est fréquente. Une splénomégalie peut être
constatée, elle est habituellement liée à la granulomatose, plus rarement la conséquence d’une
hypertension portale.
4.8. Les localisations neurologiques
Elles peuvent être multiples et diffuses. Elles sont observées cliniquement chez moins de 10
% des patients.
Elles sont associées dans 80 % des cas à une localisation intrathoracique mais chez la moitié
des malades elles constituent la première manifestation de la maladie.
4.8.1. L’atteinte méningée
L’atteinte méningée est la plus classique. Elle est souvent asymptomatique. Il n’existe pas de
modification spécifique du LCR mais on observe une élévation des protéines, une
hypercellularité à prédominance lymphocytaire le plus souvent modérée, des bandes
oligoclonales à l’immunoélectrophorèse, une hypoglycorachie est possible et dans environ
50 % des cas on note une élévation de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
On peut observer au scanner ou à l’IRM un rehaussement pathologique des structures
méningées après injection de produit de contraste.
4.8.2. Les atteintes du système nerveux central
Les atteintes du système nerveux central. Elles concernent environ 5 % des sarcoïdoses.
Les lésions sont en rapport avec des granulomes inflammatoires intraparenchymateux et/ou le
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développement de foyers ischémiques secondaires à l’engainement inflammatoire
périvasculaire, le processus granulomateux débutant au niveau des leptoméninges.
La diversité des substratum anatomiques et de leurs localisations explique le polymorphisme
des manifestations cliniques : troubles psychiques, crises comitiales, exceptionnellement
symptomatologies liées à des lésions intramédullaires.
L’infiltration de la base du crâne s’étendant par contiguité à la fosse pituitaire, à
l’hypothalamus, au plancher du 3e ventricule est responsable de signes neuro-endocriniens.
L’hypogonadisme et le diabète insipide sont les plus fréquents. Une insuffisance
hypophysaire peut être associée ainsi qu’une insuffisance hypothalamique.
Des troubles de la régulation de la température corporelle, des troubles du comportement
alimentaire à type d’hyperphagie, des troubles de la réponse de contre régulation à
l’hypoglycémie ont été rapportés.
La tomodensitométrie et l’IRM avec un avantage de sensibilité pour l’IRM permettent de
rattacher la symptomatologie soit à des processus expansifs focaux intraparenchymateux, soit
à des masses méningées pouvant mimer un méningiome, soit à des lésions périventriculaires
de la substance blanche, soit à une hydrocéphalie, soit à une thrombose d’un sinus dural.
4.8.3. Les atteintes du système nerveux périphérique
Les atteintes du système nerveux périphérique. Elles sont rapportées avec une fréquence
variable selon les séries. Il s’agit le plus souvent d’une atteinte des paires crâniennes mais
tous les types de neuropathie ont été rapportés.
L’atteinte du nerf facial est considérée comme la manifestation la plus fréquente de la
neurosarcoïdose. Elle relève soit d’un processus infiltratif, soit d’un processus compressif.
Elle est de type périphérique mais s’associe fréquemment à d’autres signes neurologiques
centraux ou périphériques. Elle peut être associée à une uvéoparotidite fébrile réalisant le
syndrome de Heerfordt.
Tous les autres nerfs crâniens peuvent être atteints avec une fréquence moindre et les
paralysies peuvent être multiples. Des tableaux de neuropathies sensitivomotrices symétriques
et de monomultinévrite, notamment du cubital et du sciatique poplité externe ont été
rapportés. Dans la majorité des cas ces neuropathies sont isolées, non associées à une autre
atteinte centrale ou méningée.
4.9. Les localisations hépatiques
Les biopsies hépatiques pratiquées à titre systématique au cours de la sarcoïdose révèlent un
granulome dans 40 à 70 % des cas selon les séries.
Les manifestations cliniques sont plus rares. Il peut s’agir de la constatation d’une
hépatosplénomégalie, d’une hypertension portale présinusoïdale et de façon exceptionnelle
d’une atteinte biliaire diffuse intrahépatique proche de ce que l’on observe dans la cholangite
sclérosante primitive.
4.10. Les localisations gastro-intestinales
Elles sont exceptionnelles. Elles peuvent être responsables de syndromes douloureux
abdominaux, d’hémorragies digestives ou d’entéropathies exsudatives.
La localisation gastrique peut être à l’origine d’aspects macroscopiques inquiétants.
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Les localisations de l’intestin grêle et du côlon sont exceptionnelles.
L’atteinte du péritoine peut être responsable d’une ascite.
4.11. Les localisations endocriniennes
L’expression clinique endocrinienne la plus fréquente est le diabète insipide.
Des signes d’insuffisance antéhypophysaire peuvent s’observer en association le plus souvent
avec un diabète insipide.
L’atteinte de la thyroïde peut être responsable d’une forme pseudotumorale.
Des localisations aux organes génitaux ont été rapportées.
4.12. Les localisations rénales
Des lésions granulomateuses du parenchyme rénal peuvent s’observer dans la sarcoïdose,
avec une fréquence qui ne peut être précisément déterminée en raison d’aspects histologiques
allant de la présence de quelques granulomes asymptomatiques à des lésions extensives de
néphrite interstitielle granulomateuse pouvant augmenter la taille des reins et entraîner une
insuffisance rénale sévère.
De rares cas de glomérulopathies ont été également décrits.
Enfin les patients atteints de sarcoïdose peuvent présenter des complications rénales liées à
l’hypercalcémie et à l’hypercalciurie de la sarcoïdose (lithiase urinaire, néphrocalcinose).
4.13. Les localisations ORL
L’atteinte nasosinusienne est observée chez 2 à 18 % des patients. Elle peut conduir à des
destructions ostéocartilagineuses. Une destruction des os propres du nez peut être associée à
un lupus pernio. Des atteintes laryngées peuvent être observées.
4.14. Les manifestations biologiques
Aucun paramètre biologique n’est spécifique de la sarcoïdose. Ils sont soit l’expression
biologique des mécanismes physiopathologiques impliqués dans la formation de granulomes,
soit l’expression de la souffrance des organes affectés.
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•
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La numération formule sanguine objective dans 40 % des cas une lymphopénie
habituellement caractérisée par une diminution du taux de lymphocytes CD4, un taux
normal de lymphocytes CD8 et un rapport CD4/CD8 diminué. Une négativité des tests
tuberculiniques est souvent associée à la lymphopénie.Une anémie est présente dans 5
à 20 % des cas : elle peut être liée à un hypersplénisme ou à une granulomatose de la
moelle osseuse, exceptionnellement à une hémolyse auto-immune. Une éosinophilie et
une thrombopénie sont rarement observées.
Les marqueurs de l’inflammation (VS, CRP) ne sont retrouvés élevés que dans les
formes aiguës et récentes.
Des anomalies biologiques hépatiques (augmentation des phosphatases alcalines, des
transaminases) sont fréquentes.
Les marqueurs de l’activation lymphocytaire. Une hypergammaglobulinémie
polyclonale est présente dans un cas sur deux. Cette élévation touche l’ensemble des
immunoglobulines mais plus particulièrement les IgG. Cet hyperfonctionnement des
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lymphocytes B peut également expliquer la présence de divers anticorps
(antimycoplasma pneumoniae, herpes simplex, rubéole, virus Epstein Barr). La β 2
microglobuline est augmentée dans 20 à 60 % des cas. Des complexes immuns
circulants sont présents dans 1 à 2 % des cas.
Les marqueurs de l’activation monocytaire.
o Les anomalies du métabolisme phosphocalcique sont le reflet de la synthèse
enzymatique par les macrophages des granulomes d’une alpha hydroxylase qui
transforme la 25 hydroxyvitamine D3 (25 OH D3) en calcitriol (1-25 OH D3).
Une hypercalciurie est retrouvée dans 30 à 50 % des cas, une hypercalcémie
dans 10 % des cas.
o L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) est élevée dans 40 à 90 %
des cas et son taux peut être considéré comme le reflet de la masse
granulomateuse. Il est classique de retrouver un taux normal ou bas au cours
des formes aiguës récentes.
o Le lysozyme et la néoptérine secrétée par les cellules de la lignée monocytaire
sont élevés au cours de la sarcoïdose mais n’ont pas d’intérêt pratique. Il en est
de même de nombreux marqueurs proposés par des travaux de recherche
clinique.
5. Histoire naturelle - Facteurs pronostiques – Evolution sous
traitement
L’histoire naturelle d’une sarcoïdose peut être considérée comme globalement favorable avec
une guérison spontanée dans près de la moitié des cas.
Cependant des lésions granulomateuses extensives dans un ou plusieurs organes peuvent être
responsables de troubles fonctionnels graves et on estime que 3 % des patients meurent de
cette affection.
Un traitement par corticoïdes permet d’espérer une rémission des signes lorsqu’ils entraînent
une gêne fonctionnelle et permet d’empêcher leur réapparition.
Les lésions viscérales granulomateuses sous traitement régressent en 3 semaines à 3 mois.
La clinique, la radiographie du thorax, les EFR, la TDM HR qui permet de distinguer les
lésions de fibrose et les lésions granulomateuses accessibles à la thérapeutique, les
explorations reflétant l’activité biologique de la maladie, le suivi des anomalies liées aux
différentes localisations précédemment répertoriées, permettent une adaptation de la
thérapeutique et au total en 2 ans 70 à 80 % des patients peuvent être considérés comme
guéris.
8 % des types I gardent une expression radiographique identique après plus de 5 ans
d’évolution sans apparition de lésions nouvelles.
Exceptionnellement certains patients évoluent d’un seul tenant vers une fibrose extensive.
Plus fréquemment on observe des évolutions chroniques prolongées, soit sous forme
d’apparition de localisations granulomateuses nouvelles, soit sous forme de poussées
évolutives.
Dans le cas de nouvelles localisations tardives chez des patients parfois imunodéprimés, il
faut savoir reprendre la démarche diagnostique pour ne pas étiqueter rechute la survenue
d’une pathologie infectieuse ou tumorale (le risque de pathologie maligne, notamment de
lymphome, est cinq fois supérieur à celui de la population).
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Les évolutions défavorables pouvant conduire au décès sont pour moitié liées à l’atteinte
pulmonaire et pour moitié à l’atteinte cardiaque, exceptionnellement elles peuvent être liées à
une atteinte neurologique.
La fibrose pulmonaire est responsable d’insuffisance respiratoire.
L’HTAP classiquement rare peut être sévère et représente l’une des causes respiratoires de
mortalité. Elle peut être secondaire à une atteinte cardiaque, à une hypoxémie chronique, à
une compression des gros vaisseaux artériels pulmonaires par des adénopathies, elle résulte le
plus souvent d’une destruction vasculaire par fibrose pulmonaire ou d’une vascularite
spécifique granulomateuse.
La greffe d’un aspergillome au niveau des lésions fibro-emphysémateuses peut entraîner des
hémoptysies de grande abondance.
Les localisations cardiaques peuvent être à l’origine d’une mort subite ou d’une insuffisance
cardiaque congestive irréversible.
Aucune donnée clinique, radiographique, fonctionnelle respiratoire ou biologique ne permet
de différencier les cas de sarcoïdose qui vont évoluer vers la résolution, la chronicité ou
l’aggravation mais le pronostic varie statistiquement selon le type de présentation clinique.
Les types I de la maladie guérissent spontanément dans 60 à 80 % des cas, les types II dans
50 à 60 % des cas, les types III dans moins de 30 % des cas.
Lorsque la présentation clinique est celle d’un syndrome de Löfgren, l’évolution est le plus
souvent bénigne et la maladie devient habituellement inactive au cours de la première année.
Cependant des récurrences de syndrome de Löfgren ( environ 6 % des cas) après une
résolution complète ont été rapportées, parfois 20 ans après la résolution initiale de la
maladie.
Un pronostic moins favorable est associé à la race noire, au début de la maladie après l’âge
de 40 ans, à une symptomatologie persistant plus de 6 mois. La grossesse ne semble pas avoir
de conséquence sur le profil évolutif de la sarcoïdose, le seul problème étant celui de
l’hypotrophie fœtale en cas de traitement corticoïde pour sarcoïdose active.
Le traitement corticoïde est considéré comme efficace quel que soit l’organe atteint mais s’il
est capable de diminuer l’importance du processus granulomateux et d’atténuer le
retentissement fonctionnel, ses résultats sur l’évolution à long terme restent aléatoires.
6. Traitement
La sarcoïdose étant dans la majorité des cas une maladie bénigne d’évolution spontanée
favorable, son diagnostic n’implique pas de façon systématique un traitement, même si
plusieurs essais thérapeutiques contrôlés ont montré l’efficacité des corticoïdes dans la plupart
des cas au prix de leurs éventuels effets secondaires.
La règle dictant les indications de corticoïdes est celle générale du «primum non nocere», le
jugement concernant le rapport entre bénéfice thérapeutique et inconvénients du traitement
étant facilement établi dans la plupart des cas mais pouvant être plus délicat dans d’autres. Il
est admis consensuellement qu’il convient de ne pas traiter les syndromes de Löfgren et les
sarcoïdoses médiastino-pulmonaires paucisymptomatiques.
Il est également admis consensuellement qu’il convient de traiter par corticoïdes les
sarcoïdoses récentes comportant des symptômes cliniques mettant en jeu le pronostic
fonctionnel ou vital, en considérant comme tel toute anomalie cardiaque clinique ou
électrique, les hypercalcémies, les atteintes pulmonaires de type II symptomatique ou
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entraînant un déclin progressif de la fonction respiratoire, les atteintes pulmonaires de type
III, les atteintes neurologiques, les atteintes oculaires.
Il apparaît également nécessaire de traiter malgré leur innocuité, les lésions cutanées
lorsqu’elles entraînent un préjudice esthétique.
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La corticothérapie locale est une modalité thérapeutique simple utilisée en présence
de lésions cutanées ou de lésions oculaires à type d’uvéite antérieure. La
corticothérapie inhalée est considérée comme traitement de l’atteinte bronchique et
comme un moyen de réduire les corticoïdes oraux avec des résultats contradictoires
d’études contrôlées.
La corticothérapie par voie générale est le plus souvent utilisée à la dose de 0,5
mg/kg/jour. La durée du traitement d’attaque est de 8 à 12 semaines, suivie en cas de
réponse thérapeutique d’une décroissance progressive avec recherche d’une dose
minimale efficace généralement proche de 0,1 mg/kg/jour pour une durée totale de 15
à 18 mois, la réaggravation des symptômes justifiant une réascension des doses. Dans
les localisations neurologiques et cardiaques un consensus est en faveur de doses de
1 mg/kg/jour, et en cas de manifestations fonctionnelles menaçantes, des bolus de
Solumédrol sont utilisés.
Les complications et les contre-indications de la corticothérapie, les exceptionnelles situations
d’échec, les rechutes précoces nécessitant le maintien de traitement à des doses seuils élevées
(corticodépendance) conduisent à proposer des alternatives thérapeutiques.
• Les antipaludéens de synthèse bien que n’ayant pas fait l’objet d’études contrôlées,
sont recommandés en première intention en association ou après échec d’une
corticothérapie locale dans les localisations cutanées. Ils peuvent être également
utilisés dans un but d’épargne cortisonique.
• Le Méthotrexate a été utilisé chez des patients n’ayant pas d’évolution favorable sous
corticoïdes ou ayant des effets secondaires de la corticothérapie. A la dose de 7,5 à 15
mg/semaine, il a permis dans plusieurs études non contrôlées de réduire le niveau de
corticodépendance et a donné des résultats satisfaisants dans des manifestations
musculo-squelettiques, cutanées, laryngées, neurologiques et oculaires.
• La Ciclosporine capable de supprimer l’activité des T lymphocytes, a pu donner des
réponses thérapeutiques intéressantes mais globalement les résultats portant sur un
petit nombre de malades sont contradictoires et décevants. Chez les transplantés la
Ciclosporine a pu permettre un meilleur contrôle de la maladie mais des récidives ont
été observées.
• Le Ciclophosphamide malgré les risques thérapeutiques qu’il induit, trouve une
indication dans les formes neurologiques et cardiaques graves. Dans ces formes les
résultats obtenus sur de petites séries sont en faveur d’une attitude thérapeutique
initiale agressive associant des agents cytotoxiques et des corticoïdes.
• Les expériences avec d’autres agents immuno-suppresseurs sont limitées et malgré la
meilleure connaissance du profil des cytokines produites dans les granulomes
sarcoïdiens (profil de type TH1) nous ne disposons pas encore d’approches
thérapeutiques ciblées.
Les complications liées aux différentes localisations de la sarcoïdose qui ne régressent pas
toutes sous corticoïdes, nécessitent également la mise en œuvre de nombreux traitements
symptomatiques, allant de mesures hygiénodiététiques aux greffes d’organes.
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