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immunite inne 2012-13

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Un peu d’histoire de l’immunologie
Quelques contributeurs parmi beaucoup d’autres
Grecs
Thucydide
Lady Montagu
XVIII
-2500
Fin XIX
-500
La maladie
confère
l’immunité
Jenner
Pasteur
La vaccination Le vaccin
"atténué"
Von Behring
La sérothérapie
1
A la suite des observations des anciens :
les grecs 2500 avant J.C,
les chinois,
les turcs
Jenner
Pasteur
et les autres
vache
humain
cowpox
variole
L’état de résistance à la maladie a été appelé état immun
(du latin immunitas : "exempt de charge")
D'après le Littré (1866) : "Propriété que possède un organisme
d’être réfractaire à certains agents pathogènes".
De là est née une discipline : l’Immunologie qui va au delà de ce
simple aspect d’immunité
2
L’Immunité
Immunité innée
(naturelle)
Cellules
Mφ,
PN,
NK,
Épithéliale
……..
Molécules
Lysozyme
Lactoferine
Défensine
Interferons,
complément,
….
Immunité adaptative
(acquise)
Immunité
cellulaire
Immunité
humorale
( lymphocytes T,
Cytokines,
perforine,
….)
(Lymphocyte
B,
Anticorps)
3
L'Immunité Innée ou native
Tissu sanguin Immunologie DFGSM2
2012-13
Faculté de médecine Rangueil
Pr Michel Abbal
4
L'immunité innée
à travers les espèces
Les plantes
(ex : tomate et …. )
Les invertébrés (ex : crabe et …. )
Les insectes
(ex : drosophile et ….)
Les mammifères (ex : la vache et ….)
L’homme :
a gardé la plupart des acquis des espèces avant lui et
a encore amélioré la panoplie.
5
L'immunité innée et protection anti infectieuse
• Regain d’intérêt récent après une période euphorique
due aux succès de
– l’hygiène
– des antibiotiques
• Très efficace : agit vite et très large spectre
• Très nombreux processus ( nombreuses inconnues à ce
jour)
• Comme toujours on sous estime ce qui est fondamental
car basique et normal
• Avenir
– déficits
– thérapeutiques
6
Immunité innée : généralités
• moyens de lutte anti-infectieuse
– dus à des effecteurs préexistants opérationnels dès la
naissance
• (cellules et molécules),
– sans nécessité d'un apprentissage ou de
mémorisation.
• Autrefois dite non spécifique (par rapport à
l’immunité adaptative), parce qu’une même cellule ou
une même molécule peut reconnaître ou détruire des
cibles différentes. (large spectre)
• Première ligne de défense
– (la deuxième ligne est l’immunité adaptative)
7
Immunité innée : généralités
Capable de reconnaitre toute substance étrangère
potentiellement dangereuse et produire une réponse
adaptée
– Isolement de l’intrus
– Destruction de l’intrus
– Production de molécules inflammatoires actives sur d’autres
cellules
– Eventuellement transfert d’informations au système immunitaire
adaptatif
• Phénomène de présentation de l’antigène au lymphocyte T par les CPA
• Production de cytokines
8
Rappel : une infection c’est :
Un germe (plus ou moins pathogène)
Une porte d'entrée :
Adhésion
pénétration
extension (ou diffusion d'une toxine)
Mise en jeu de l’immunité :
innée
adaptative
Guérison si:
peu pathogène
bonne santé
bon médecin
immun
9
Qui détecte la présence d’un danger ?
• Des cellules en première ligne
– Cellules épithéliales
Pour s’opposer ou
– Cellules endothéliales
détruire le danger
– Cellules phagocytaires
– Cellules présentatrice d’antigène :
pour passer le relais au système immunitaire adaptatif
Comment notre immunité détecte la
présence d’un danger ?
• Grâce à des molécules sur les membranes
(externes et internes de certaines cellules)
– Toll like receptors (TLRs)
– RIG-I-like receptors (RLRs)
• RIG-I, Mda5 and LGP2 (detection ARN viraux)
– Nod-like receptors (NLRs),
• Plus de 20 membres (detection PAMPs et autres… )
• Grâce à des molécules solubles
– Très nombreuses
– Pentraxines, collectines, ….
Les signaux de " danger "
Les PAMP
en anglais (Pathogen Associated Molecular Patterns)
Molécules absentes chez l’homme, communes à de nombreux microorganismes dont elles sont souvent des éléments essentiels pour leur intégrité
Mais il existe bien d’autres signaux de danger y compris des signaux comme les DAMPS émis par
des cellules agressées de l’hôte ou des cellules de l’immunité.
Une bactérie
Les détecteurs de danger
Certaines cellules possèdent des récepteurs sensibles à ces
signaux par exemple les récepteurs Toll.
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"Danger" et récepteurs
• PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s)
– Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucléiques)
d’agents infectieux
• PRP : Pattern Recognition Receptors
–
–
–
–
TLRs : Toll Like Receptors TLR1 à 11
NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors
CLRs : C-Lectin Receptors
TREMs : Triggering Receptors Expressed on Myeloid cells
PAMPs
PRP
Activation de la cellule (exprimant le PRP)
Eradication ou non de l’agent infectieux
Relais éventuel par l’immunité adaptative
13
Bactéries
ParoisT
TLR1 TLR2
L
R
TLR6
6
Les Toll récepteurs
LPS flagelline
TLR4
TLR5
Membrane cytoplasmique
Virus
ADN CpG
Non methylé
T
L
R
9
ARN
ARN
Simple brin
Double brin
T
L
R
7
T
L
R
8
T
L
R
3
Membrane
Intra cellulaire
Cytokines
inflammatoires
Interferons
Les Tlrs activent 2 principales voies de
transduction du signal
Immuni
ty 34,
May
27,
2011
Les effecteurs
de
l’immunité innée
• Mécaniques physiques
• Chimiques
• Flore commensale
• Cellules
• Protéines
16
Les barrières mécaniques physiques chimiques
La peau :
keratinocytes (couches, hydrophobe, desquamation)
Les muqueuses :
épithélium
cils
Salive larmes : Lysozyme
film de mucus
Lait : Lactoferine
secrétions ex : Sécrétions digestives
Sécrétions génitales
Les flux
déglutition
urine
La fièvre
17
La flore commensale
Nature : Ensemble des bactéries naturellement présentes sur la
peau et certaines cavités naturelles de l’homme.
Localisation :
Peau
Nez, bouche, gorge
Tube digestif
Vagin
Origine : apparition et développement dès la naissance par contact
humain et par l’alimentation
Rôle : capital du "bacteriome" ou "microbiote", rôle de barrière par
compétition avec les germes pathogènes
Preuves :TTT antibiotique inadapté,
Pathologies (autoimmunité, allergie, ulcère duodénal, cancer)
D’ou approches thérapeutiques :
"Transplantation fécale " (bactériothérapie), Probiotiques etc..
18
Les cellules impliquées
Polynucléaires (PN)
Monocytes
Macrophages
Cellules épithéliales des revêtements
Lymphocytes NK
Nuocytes et autres
Leur fonction est :
détruire directement ou indirectement le
porteur du "danger"
19
Les cellules de l’Immunité
ILC
(innate
Lymphoid
Cells)
Epithéliale
PN
NK macrophage dendritique
Immunité
innée
La plus ancienne
La première en œuvre
Très large spectre
Très efficace
lymphocyte
Immunité
adaptative
La plus récente
Intervient en second
Spectre très étroit
Très efficace
20
Les PN macrophages
(voir cours histo cyto et hémato)
• Cellules mobiles
• Attirées (contre gradient de substances attractantes)
– protéines ou dérivés d’origine bactérienne (Nformyl peptides),
– dérivés lipidiques des membranes cellulaires
(activées ou lésées)
• (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotriène
B4 (LTB4)),
– Les anaphylatoxines issues du complément
(C3a, C5a, voir ce chapitre)
– cytokines
21
Les récepteurs des cellules phagocytaires
Substances chimiotactiques
dérivés protéiques bactériens (N formylés)
Leucotriènes
Anapphylatoxines C3a C5a (du complément)
PN
Monocytes
Macrophages
TLRs (Toll)
Mannanes (polymannanes)
Et bien d’autres
La fraction C3 du complément
Le fragment Fc des Ig
22
Activation des PN et macrophages
• Etapes
– Chimiotactisme
• Substances attractantes
– Opsonisation (attachement à la cible)
• complément
– Phagocytose
• "digestion" dans le phagolysososme
– Eventuellement présentation pour les
macrophages (pas pour les PN)
23
Cas particulier des cellules
dendritiques
• Ce n’est pas une cellule phagocytaire, mais elle
en a certaines propriétés
• Cellule capitale pour informer le lymphocyte et
initier une réponse de l’immunité adaptative.
• Sera longuement traitée lors du cours sur :
– L’apprêtement
– présentation
de l’antigène
au
système adaptatif
24
Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie
Chimiotactisme =
déplacement actif à
contre courant du
gradient de
substance attractive Opsonisation
Concentrations de
produits attractants
(adhésion grâce à des
récepteurs de
membrane)
Ingestion
phagocytose
Si la bactérie est recouverte d’anticorps, l’opsonisation est beaucoup
25
plus forte, l’immunité adaptative aide ainsi l’immunité innée.
Recrutement de cellules sanguines
dans un tissu agressé par des bactéries
Les bactéries et les macrophages présents in situ secrètent
des substances qui vont induire l’expression sur l’endothélium
vasculaire de molécules qui vont se lier à des molécules de la
surface du PN. Cette première interaction ligand récepteur
induit une cascade de production d’autres couples
ligand/récepteur (integrines selectines et …) qui vont aboutir
au passage des PN vers le tissus.
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Initiation du processus : le recrutement de cellules
(ex : par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin)
Endothélium vasculaire
Circulation
Roulement
Attachement
Adhésion
activation
transmigration
Vaisseau
sanguin
Sélectines
(VCAM ICAM, ELAM)
diapédèse
macrophage
PN
Pus, abcès, résolution……
27
Après la vague PN ce seront les lymphocytes qui seront
recrutés sur place
Endothélium vasculaire
Vaisseau
sanguin
lymphocyte
macrophage
PN
28
Manifestations locales et générales
Fièvre (anorexie
somnolence)
Hyper
leucocytose
(IL-1
IL-6
TNF)
Cytokines
sang
Moelle os
Foie
Signes locaux :
Œdème
rougeur
chaleur
Douleur
Pus (si cause
infectieuse)
Granulome (plus tard)
Foie
Protéines de la
phase aiguë
CRP,
SAA,
Haptoglobine
fibrinogène
Signes généraux :
Fièvre
Asthénie
Anorexie (leptine),
Cachexie
Insuffisances viscérales
29
Les protéines et peptides
antimicrobiens
Il en existe plusieurs centaines
Lactoferrine : chelate le fer indispensable à certaines bactéries
(lait)
Lysozyme : mécanisme ……
présent dans les sécrétions nasales, salive, larmes
les défensines
Muqueuses sang tissus
La peau secrète des peptides : (psoriasine, dermicidine,…..)
Les interférons (anti viraux)
Les surfactants,
Le système du complément
30
Mécanisme d’action des défensines
défensine
31
Mécanisme d’action des défensines
Extérieur de la bactérie
H2O
H2O
Intérieur de la bactérie
32
Nombreuses causes d’inflammation
bactérie
Ischémie
Cancer
Réaction immune
Anticorps
Lymphocytes
complément
Anomalies génétique
?
Virus
Chirurgie
Plaie
Brulure
Surentrainement
Mécanique
traumatisme
Ischémie reperfusion
33
Quelques molécules de la phase aigue de l’inflammation
A Protéines de la phase aigue
u
CRP (pentraxines) marqueur ++++
g
SAA
Eicosanoides
m
PLA2
Kinines,
e
PCT
NO, ...
n
Fibrinogène
t
Haptoglobine
a
autres (anti protéase, chelekines,)
t
i Cytokines (pro-inflammatoires)
o
IL-1, IL-6
n
TNF
Diminution : albumine
34
En résumé de la contribution
Cellules "abîmées "
des cellules phagocyataires
Bactéries
Gram +
Gram
Heat shock protéine
Champignons
TLRs et autres
Chimiokine
Recrutement de :
- granulocytes
- monocytes
- cellules dendritiques immatures
- NK
- lymphocytes
Phagocytose
bactéricidie
Virus
Cibles revêtues de :
Protéines du compléments
Immunoglobulines
Cytokines pro inflammation
- TNF
- IL-1
- IFN
- IL-6
35
Déficits de l’immunité Innée des
phagocytes
(sera traité en hémato et ..)
•
•
•
•
•
Chimiotactisme
Sélectines, intégrines
Adhésion
Diapédèse
Phagocytose
Activité NADPH oxydase (granulomatose
chronique)
• Dégranulation (Chediak-Higashi)
36
Mécanismes d’échappement
(exemples choisis)
•
•
•
•
Listeria
Helicobacter
BK
Virus
37
Les cellules NK
•Font partie intégrante de l’immunité innée
(malgré leur nom de lymphocytes)
•Cibles des cellules et pas des bactéries
•Seront abordées plus tard
Phénomènes d’ADCC et similitudes avec l’opsonisation des
PN et macrophages
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Efficacité cumulée des Ig et du complément pour
faciliter la phagocytose des bactéries
+
Bactéries
+
+
Ig
+
+
Complément
(C3b)
+
+
+
L’immunité innée et l’immunité adaptative sont
étroitement synergiques
Adaptative
Innée
Première ligne de défense
Deuxième ligne de défense
Prépare le travail
de l’immunité adaptative
répond à la sollicitation
de l’immunité innée
Coopère avec
l’immunité adaptative
pour éliminer l’intrus
CPA
Coopère avec
l’immunité adaptative
pour éliminer l’intrus
40
HLA
+
Epitope
cellule
Bactérie
PAMPs,
Ag N
Tolls
Et autres
récepteurs
Ag L
mannanes
Ag P
Fc d’Ig
Ag X
Ag Y
Ag Z
Des lymphocytes : chacun a sa clé (TCR)
Un polynucléaire
(IIls
s ont tous les
mêmes clés
universelles)
C3b, ….
?
41
Le système du complément
et les lymphocytes NK
• Acteurs importants dans les défenses
innées.
• En raison de leur synergie avec l’immunité
adaptative, il seront vus un peu plus tard
dans ce cours d’immunologie.
42
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