Un peu d’histoire de l’immunologie Quelques contributeurs parmi beaucoup d’autres Grecs Thucydide Lady Montagu XVIII -2500 Fin XIX -500 La maladie confère l’immunité Jenner Pasteur La vaccination Le vaccin "atténué" Von Behring La sérothérapie 1 A la suite des observations des anciens : les grecs 2500 avant J.C, les chinois, les turcs Jenner Pasteur et les autres vache humain cowpox variole L’état de résistance à la maladie a été appelé état immun (du latin immunitas : "exempt de charge") D'après le Littré (1866) : "Propriété que possède un organisme d’être réfractaire à certains agents pathogènes". De là est née une discipline : l’Immunologie qui va au delà de ce simple aspect d’immunité 2 L’Immunité Immunité innée (naturelle) Cellules Mφ, PN, NK, Épithéliale …….. Molécules Lysozyme Lactoferine Défensine Interferons, complément, …. Immunité adaptative (acquise) Immunité cellulaire Immunité humorale ( lymphocytes T, Cytokines, perforine, ….) (Lymphocyte B, Anticorps) 3 L'Immunité Innée ou native Tissu sanguin Immunologie DFGSM2 2012-13 Faculté de médecine Rangueil Pr Michel Abbal 4 L'immunité innée à travers les espèces Les plantes (ex : tomate et …. ) Les invertébrés (ex : crabe et …. ) Les insectes (ex : drosophile et ….) Les mammifères (ex : la vache et ….) L’homme : a gardé la plupart des acquis des espèces avant lui et a encore amélioré la panoplie. 5 L'immunité innée et protection anti infectieuse • Regain d’intérêt récent après une période euphorique due aux succès de – l’hygiène – des antibiotiques • Très efficace : agit vite et très large spectre • Très nombreux processus ( nombreuses inconnues à ce jour) • Comme toujours on sous estime ce qui est fondamental car basique et normal • Avenir – déficits – thérapeutiques 6 Immunité innée : généralités • moyens de lutte anti-infectieuse – dus à des effecteurs préexistants opérationnels dès la naissance • (cellules et molécules), – sans nécessité d'un apprentissage ou de mémorisation. • Autrefois dite non spécifique (par rapport à l’immunité adaptative), parce qu’une même cellule ou une même molécule peut reconnaître ou détruire des cibles différentes. (large spectre) • Première ligne de défense – (la deuxième ligne est l’immunité adaptative) 7 Immunité innée : généralités Capable de reconnaitre toute substance étrangère potentiellement dangereuse et produire une réponse adaptée – Isolement de l’intrus – Destruction de l’intrus – Production de molécules inflammatoires actives sur d’autres cellules – Eventuellement transfert d’informations au système immunitaire adaptatif • Phénomène de présentation de l’antigène au lymphocyte T par les CPA • Production de cytokines 8 Rappel : une infection c’est : Un germe (plus ou moins pathogène) Une porte d'entrée : Adhésion pénétration extension (ou diffusion d'une toxine) Mise en jeu de l’immunité : innée adaptative Guérison si: peu pathogène bonne santé bon médecin immun 9 Qui détecte la présence d’un danger ? • Des cellules en première ligne – Cellules épithéliales Pour s’opposer ou – Cellules endothéliales détruire le danger – Cellules phagocytaires – Cellules présentatrice d’antigène : pour passer le relais au système immunitaire adaptatif Comment notre immunité détecte la présence d’un danger ? • Grâce à des molécules sur les membranes (externes et internes de certaines cellules) – Toll like receptors (TLRs) – RIG-I-like receptors (RLRs) • RIG-I, Mda5 and LGP2 (detection ARN viraux) – Nod-like receptors (NLRs), • Plus de 20 membres (detection PAMPs et autres… ) • Grâce à des molécules solubles – Très nombreuses – Pentraxines, collectines, …. Les signaux de " danger " Les PAMP en anglais (Pathogen Associated Molecular Patterns) Molécules absentes chez l’homme, communes à de nombreux microorganismes dont elles sont souvent des éléments essentiels pour leur intégrité Mais il existe bien d’autres signaux de danger y compris des signaux comme les DAMPS émis par des cellules agressées de l’hôte ou des cellules de l’immunité. Une bactérie Les détecteurs de danger Certaines cellules possèdent des récepteurs sensibles à ces signaux par exemple les récepteurs Toll. 12 "Danger" et récepteurs • PAMPs (Pahogen Associated Molecular Pattern s) – Composants externes (membrane) ou internes (ex acide nucléiques) d’agents infectieux • PRP : Pattern Recognition Receptors – – – – TLRs : Toll Like Receptors TLR1 à 11 NLRS : Nucleotide binding Oligomerization like (NOD- like) Receptors CLRs : C-Lectin Receptors TREMs : Triggering Receptors Expressed on Myeloid cells PAMPs PRP Activation de la cellule (exprimant le PRP) Eradication ou non de l’agent infectieux Relais éventuel par l’immunité adaptative 13 Bactéries ParoisT TLR1 TLR2 L R TLR6 6 Les Toll récepteurs LPS flagelline TLR4 TLR5 Membrane cytoplasmique Virus ADN CpG Non methylé T L R 9 ARN ARN Simple brin Double brin T L R 7 T L R 8 T L R 3 Membrane Intra cellulaire Cytokines inflammatoires Interferons Les Tlrs activent 2 principales voies de transduction du signal Immuni ty 34, May 27, 2011 Les effecteurs de l’immunité innée • Mécaniques physiques • Chimiques • Flore commensale • Cellules • Protéines 16 Les barrières mécaniques physiques chimiques La peau : keratinocytes (couches, hydrophobe, desquamation) Les muqueuses : épithélium cils Salive larmes : Lysozyme film de mucus Lait : Lactoferine secrétions ex : Sécrétions digestives Sécrétions génitales Les flux déglutition urine La fièvre 17 La flore commensale Nature : Ensemble des bactéries naturellement présentes sur la peau et certaines cavités naturelles de l’homme. Localisation : Peau Nez, bouche, gorge Tube digestif Vagin Origine : apparition et développement dès la naissance par contact humain et par l’alimentation Rôle : capital du "bacteriome" ou "microbiote", rôle de barrière par compétition avec les germes pathogènes Preuves :TTT antibiotique inadapté, Pathologies (autoimmunité, allergie, ulcère duodénal, cancer) D’ou approches thérapeutiques : "Transplantation fécale " (bactériothérapie), Probiotiques etc.. 18 Les cellules impliquées Polynucléaires (PN) Monocytes Macrophages Cellules épithéliales des revêtements Lymphocytes NK Nuocytes et autres Leur fonction est : détruire directement ou indirectement le porteur du "danger" 19 Les cellules de l’Immunité ILC (innate Lymphoid Cells) Epithéliale PN NK macrophage dendritique Immunité innée La plus ancienne La première en œuvre Très large spectre Très efficace lymphocyte Immunité adaptative La plus récente Intervient en second Spectre très étroit Très efficace 20 Les PN macrophages (voir cours histo cyto et hémato) • Cellules mobiles • Attirées (contre gradient de substances attractantes) – protéines ou dérivés d’origine bactérienne (Nformyl peptides), – dérivés lipidiques des membranes cellulaires (activées ou lésées) • (Platelet Activating Factor (PAF) ou le leucotriène B4 (LTB4)), – Les anaphylatoxines issues du complément (C3a, C5a, voir ce chapitre) – cytokines 21 Les récepteurs des cellules phagocytaires Substances chimiotactiques dérivés protéiques bactériens (N formylés) Leucotriènes Anapphylatoxines C3a C5a (du complément) PN Monocytes Macrophages TLRs (Toll) Mannanes (polymannanes) Et bien d’autres La fraction C3 du complément Le fragment Fc des Ig 22 Activation des PN et macrophages • Etapes – Chimiotactisme • Substances attractantes – Opsonisation (attachement à la cible) • complément – Phagocytose • "digestion" dans le phagolysososme – Eventuellement présentation pour les macrophages (pas pour les PN) 23 Cas particulier des cellules dendritiques • Ce n’est pas une cellule phagocytaire, mais elle en a certaines propriétés • Cellule capitale pour informer le lymphocyte et initier une réponse de l’immunité adaptative. • Sera longuement traitée lors du cours sur : – L’apprêtement – présentation de l’antigène au système adaptatif 24 Un macrophage (dans un tissus) et une bactérie Chimiotactisme = déplacement actif à contre courant du gradient de substance attractive Opsonisation Concentrations de produits attractants (adhésion grâce à des récepteurs de membrane) Ingestion phagocytose Si la bactérie est recouverte d’anticorps, l’opsonisation est beaucoup 25 plus forte, l’immunité adaptative aide ainsi l’immunité innée. Recrutement de cellules sanguines dans un tissu agressé par des bactéries Les bactéries et les macrophages présents in situ secrètent des substances qui vont induire l’expression sur l’endothélium vasculaire de molécules qui vont se lier à des molécules de la surface du PN. Cette première interaction ligand récepteur induit une cascade de production d’autres couples ligand/récepteur (integrines selectines et …) qui vont aboutir au passage des PN vers le tissus. 26 Initiation du processus : le recrutement de cellules (ex : par des bactéries proches d’un vaisseaux sanguin) Endothélium vasculaire Circulation Roulement Attachement Adhésion activation transmigration Vaisseau sanguin Sélectines (VCAM ICAM, ELAM) diapédèse macrophage PN Pus, abcès, résolution…… 27 Après la vague PN ce seront les lymphocytes qui seront recrutés sur place Endothélium vasculaire Vaisseau sanguin lymphocyte macrophage PN 28 Manifestations locales et générales Fièvre (anorexie somnolence) Hyper leucocytose (IL-1 IL-6 TNF) Cytokines sang Moelle os Foie Signes locaux : Œdème rougeur chaleur Douleur Pus (si cause infectieuse) Granulome (plus tard) Foie Protéines de la phase aiguë CRP, SAA, Haptoglobine fibrinogène Signes généraux : Fièvre Asthénie Anorexie (leptine), Cachexie Insuffisances viscérales 29 Les protéines et peptides antimicrobiens Il en existe plusieurs centaines Lactoferrine : chelate le fer indispensable à certaines bactéries (lait) Lysozyme : mécanisme …… présent dans les sécrétions nasales, salive, larmes les défensines Muqueuses sang tissus La peau secrète des peptides : (psoriasine, dermicidine,…..) Les interférons (anti viraux) Les surfactants, Le système du complément 30 Mécanisme d’action des défensines défensine 31 Mécanisme d’action des défensines Extérieur de la bactérie H2O H2O Intérieur de la bactérie 32 Nombreuses causes d’inflammation bactérie Ischémie Cancer Réaction immune Anticorps Lymphocytes complément Anomalies génétique ? Virus Chirurgie Plaie Brulure Surentrainement Mécanique traumatisme Ischémie reperfusion 33 Quelques molécules de la phase aigue de l’inflammation A Protéines de la phase aigue u CRP (pentraxines) marqueur ++++ g SAA Eicosanoides m PLA2 Kinines, e PCT NO, ... n Fibrinogène t Haptoglobine a autres (anti protéase, chelekines,) t i Cytokines (pro-inflammatoires) o IL-1, IL-6 n TNF Diminution : albumine 34 En résumé de la contribution Cellules "abîmées " des cellules phagocyataires Bactéries Gram + Gram Heat shock protéine Champignons TLRs et autres Chimiokine Recrutement de : - granulocytes - monocytes - cellules dendritiques immatures - NK - lymphocytes Phagocytose bactéricidie Virus Cibles revêtues de : Protéines du compléments Immunoglobulines Cytokines pro inflammation - TNF - IL-1 - IFN - IL-6 35 Déficits de l’immunité Innée des phagocytes (sera traité en hémato et ..) • • • • • Chimiotactisme Sélectines, intégrines Adhésion Diapédèse Phagocytose Activité NADPH oxydase (granulomatose chronique) • Dégranulation (Chediak-Higashi) 36 Mécanismes d’échappement (exemples choisis) • • • • Listeria Helicobacter BK Virus 37 Les cellules NK •Font partie intégrante de l’immunité innée (malgré leur nom de lymphocytes) •Cibles des cellules et pas des bactéries •Seront abordées plus tard Phénomènes d’ADCC et similitudes avec l’opsonisation des PN et macrophages 38 Efficacité cumulée des Ig et du complément pour faciliter la phagocytose des bactéries + Bactéries + + Ig + + Complément (C3b) + + + L’immunité innée et l’immunité adaptative sont étroitement synergiques Adaptative Innée Première ligne de défense Deuxième ligne de défense Prépare le travail de l’immunité adaptative répond à la sollicitation de l’immunité innée Coopère avec l’immunité adaptative pour éliminer l’intrus CPA Coopère avec l’immunité adaptative pour éliminer l’intrus 40 HLA + Epitope cellule Bactérie PAMPs, Ag N Tolls Et autres récepteurs Ag L mannanes Ag P Fc d’Ig Ag X Ag Y Ag Z Des lymphocytes : chacun a sa clé (TCR) Un polynucléaire (IIls s ont tous les mêmes clés universelles) C3b, …. ? 41 Le système du complément et les lymphocytes NK • Acteurs importants dans les défenses innées. • En raison de leur synergie avec l’immunité adaptative, il seront vus un peu plus tard dans ce cours d’immunologie. 42
