TUBERCULOSE PULMONAIRE AHU Dorra Jarraya AHU Adam Ben Nasr CAS CLINIQUE Mr Mouldi, maçon, âgé de 53 ans, grand tabagique (40PA), sans antécédents notables, consulte aux urgences pour une toux traînant depuis plusieurs semaines et non soulagée par plusieurs sirops antitussifs. Lors de la consultation, il rapporte une perte de poids récente (poids actuel est 60 kg) et une fatigue importante l’empêchant d’accomplir son travail habituel. CAS CLINIQUE Mr Mouldi, maçon, âgé de 53 ans, grand tabagique (40PA), sans antécédents notables, consulte aux urgences pour une toux traînant depuis plusieurs semaines et non soulagée par plusieurs sirops antitussifs. Lors de la consultation, il rapporte une perte de poids récente (poids actuel est 60 kg) et une fatigue importante l’empêchant d’accomplir son travail habituel. Diagnostic différentiel • Signes cliniques non spécifiques, peuvent évoquer plusieurs pathologies pulmonaires : Carcinome bronchique (Cancer du poumon) facteur de risque : tabagisme, âge, exposition à des toxiques Autres infections: pneumonie bactérienne évolution plus courte en général, fièvre, abcès pulmonaire toux avec des expectorations purulentes en grande quantité Insuffisance cardiaque congestive dyspnée, orthopnée, dyspnée nocturne, paroxystique, hémoptysie, œdème, toux sèche Asthme symptômes intermittents, expiration sifflante, toux Broncho-pneumopathie obstructive facteurs de risque :tabagisme Symptômes : dyspnée importante, sifflements, expectorations • Examen complémentaire indispensable pour orienter le diagnostic : radiographie du thorax CAS CLINIQUE A l’examen clinique, le médecin des urgences note des râles bronchiques au niveau apical. La radiographie du thorax faite ce jour révèle des opacités modulaires apicales gauches. Devant ce tableau clinique, Mr Mouldi a été hospitalisé en pneumologie pour suspicion d’une tuberculose pulmonaire • Quelle est la situation de la tuberculose en Tunisie? • Comment se fait la transmission de la tuberculose? La tuberculose Maladie infectieuse transmissible liée à la présence d’une mycobactérie du complexe tuberculosis Mycobactérium tuberculosis hominis (bacile de Koch)+++ (95%) Mycobactérium bovis Mycobactérium africanum Bacille de Khoch : Aérobie strict BAAR + (coloration de Ziehl-Neelsen, auramine) Croissance lente en ~ 4 semaines Réservoir du BK : exclusivement humain Histoire naturelle • Contamination inter-humaine par voie aérienne (toux, • • • • parole, éternuement) ; gouttelettes en suspension contenant des particules de 1-5 microns (en suspension) échappent aux défences du tapis mucocilliaire Contagiosité principalement des malades à BK+ au direct: Rôles de la promiscuité , la durée d’exposition, contagiosité, aération de l’espace La réaction immunitaire (hypersensibilité retardée et immunité cellulaire) apparait environ 4 à 6 semaines après la primo-infection Histoire naturelle Le passage à la tuberculose maladie est favorisé par : Âges extrêmes Immunodépression Dénutrition, Alcoolisme, tabagisme Précarité Toxicomanie Signes cliniques et radiologiques Les plus fréquents : Signes généraux Altération de l’état général : anorexie, fatigue, amaigrissement. Fébricule surtout le soir Signes fonctionnels Toux évoluant depuis plusieurs semaines avec ou sans expectorations Hémoptysie Signes radiologiques 3 types de lésions évocatrices du diagnostic: -Nodules -Infiltrats -Cavernes Généralement situées au niveau des segments supérieurs et postérieurs des poumons BK: DC BACTÉRIOLOGIQUE • ED: • recherche BAAR • Coloration: • auramine (lecture en fluorescence à faible grossissement ) • Ziehl Neelson (lecture en lumière blanche à fort grossissement) • Limite de détection 10000 b/ml • Culture: • milieu solide spécifique lowenstein Jensen: (min 1 mois) • Milieu liquide: MGIT (15J) • Limite de détection 10-100 b/ml (sensibilité+++) • ATBg: • certains patients • Sur milieu solide: méthode des proportions (méthode de référence) • PCR Epidémiologie dans le monde • Selon l’organisation mondiale de la santé (OMS) : • Près d’un tiers de la population mondiale est contaminée • • • • • par le bacille tuberculeux. Seule une petite proportion des personnes infectées tomberont effectivement malades VIH: risque de developper Tuberculose multiplié par 26 à31 En 2015 : 10,4 millions de nouveaux cas de tuberculose et 1,8 million de cas de décès pouvant lui être attribuée. De plus en plus de cas de pharmacorésistance aux antituberculeux: Problème de santé publique important ! Emergence de souches de BK multi résistante : ~480 000 nouveaux cas en 2015 dans le monde selon l’OMS. Epidémiologie de la tuberculose en Tunisie • Zone d’endémicité intermédiaire • ↗ de l’incidence depuis 2002. 1975 2002 48,6/100.000 24/100.000 2010 2011 2015 28/100.000 35/100.000 37/100.000 La tuberculose pulmonaire constitue 43 % de l’ensemble des formes de la maladie. Des groupes à risque avec une prévalence élevée : Le personnel de santé : 65/100.000. Les prisonniers : 300/100.000 prisonniers ~12 nouveaux cas de tuberculose multi-résistante par an. Programme National de lutte • Maladie à déclaration obligatoire • Devant toute tuberculose diagnostiquée : une enquête d’entourage (familial, professionnel, scolaire, carcéral,…) doit être menée afin de déterminer si d’autres personnes ont été infectées ou atteintes de tuberculose et de rechercher un éventuel contaminateur. • Les personnes contacts sans être malades, mais qui courent un risque élevé de contracter la tuberculose (nourrissons, enfants de moins de 5 ans, personnes séropositives au VIH, imunodépression majeure), doivent bénéficier d’untraitement prophylactique. CAS CLINIQUE • L’examen microscopique des expectorations montre la présence de bacilles alcoolo et acido résistant (BAAR) évoque le diagnostic de Tuberculose pulmonaire. • Une culture a été mise en route pour identifier la souche de BK Comment se expectorations? fait la collecte des TB pulmonaire : collecte des expectorations Pendant 2 jours de suite Patient peut cracher : • ECBC (crachats profonds) pour avoir des prélèvements de bonne qualité non salivaires. Patient ne peut pas cracher (enfant, femme, personne âgée…) • Tubage à jeun le matin avant le lever • Les sécrétions sont avalées la nuit pendant le sommeil • Les BAAR résistent à l’acidité gastrique • Si échec : Fibroscopie bronchique avec aspiration dirigée suivie ou pas d’un lavage broncho alvéolaire. CAS CLINIQUE L’équipe médicale décide de débuter un traitement antituberculeux par AKURIT 4 ® 4cp/j Quel est ce médicament ? Expliquer le choix du médecin Comment se fait la prise du traitement et quelle sera sa durée ? Etes- vous d’accord avec la posologie ? Antituberculeux de première ligne Traitement de la tuberculose Principes fondamentaux Association de plusieurs antituberculeux Prise unique le matin à jeun Traitement prolongé Observance thérapeutique indispensable Traitement de la tuberculose Principes fondamentaux Association de plusieurs antituberculeux Prise unique le matin à jeun Traitement prolongé Observance thérapeutique indispensable Principe 1 : Association d’antituberculeux Plusieurs antituberculeux doivent être associés car : Actions différentes pour éliminer les 3 populations de BK présentes lors de la tuberculose. Existence de souches naturellement résistantes à un ou plusieurs anti-tuberculeux Risque d’acquisition de résistance au début du traitement lorsque le nombre de bactéries dans les foyers infectieux est très élevé. Populations bacillaires à éliminer • Bacilles extracellulaires (film liquidien de surface des cavités) • Population prédominante, multiplication active • Responsables de la symptomatologie et de la contagiosité • Isoniazide, rifampicine et streptomycine • Bacilles intracellulaires (macrophages) • Pyrazinamide, rifampicine • Bacilles extracellulaires au sein du caséum • Responsables de la rechute à distance • Rifampicine Traitement de la tuberculose Principes fondamentaux Association de plusieurs antituberculeux Prise unique le matin à jeun Traitement prolongé Observance thérapeutique indispensable Principe 2 : Prise unique le matin à jeun • Prise unique: • Temps de doublement bactérien long (20h) • Temps de demi vie des antituberculeux longue • A jeun : • Améliorer l’absorption car biodisponibilité faible Traitement de la tuberculose Principes fondamentaux Association de plusieurs antituberculeux Prise unique le matin à jeun Traitement prolongé Observance thérapeutique indispensable Principe 3 : Traitement prolongé • Bacilles persistantes dans les foyers de nécroses caséeuses • Risque de rechute à distance Schémas thérapeutiques standards 6 MOIS DE TRAITEMENT Traitement de la tuberculose Principes fondamentaux Association de plusieurs antituberculeux Prise unique le matin à jeun Traitement prolongé Observance thérapeutique indispensable Principe 4 : Observance thérapeutique • Eviter l’émergence de mutant résistant • Comment l’améliorer ? • Associations à doses fixes • Programmes TOD et TOD + • Education thérapeutique Intérêt des formes combinés à doses fixes • L’OMS recommande l’utilisation d’associations à doses fixes pour le traitement de la tuberculose. • Plusieurs avantages par rapport aux principes actifs isolés : Les erreurs de prescription ont tendance à être moins fréquentes, Le nombre de comprimés à ingérer est plus faible, ce qui peut favoriser l’observance du traitement, Les patients ne peuvent pas faire un choix entre les médicaments prescrits, s’ils ne respectent pas le traitement. TOD : traitement sous observation directe • Elément vital de la lutte contre la tuberculose En favorisant l’observance du traitement antituberculeux, il réduit le risque de résistance acquise aux médicaments, d’échec thérapeutique, de rechute ou de mauvais résultats. Durant l’administration de médicaments sous surveillance directe, un agent de santé ou un membre de la famille observe le patient ingérer ses médicaments antituberculeux, s’assurant ainsi qu’il suit le traitement prescrit. POSOLOGIES POSOLOGIES Patient 60 Kg CAS CLINIQUE • Le médecin en charge de Mr Mouldi, lui demande des bilans pré thérapeutiques. Quels sont les bilans nécessaires pour Mr Mouldi ? Expliquez pourquoi? 1. Ostéodensitométrie 2. Examen ophtalmologique 3. Bilan Hépatique 4. Examen buccodentaire 5. Créatininémie et ionogramme 6. Hémogramme et plaquettes Bilan pré thérapeutique Antituberculeux Bilan pré thérapeutique EI en question Rifampicine Hémogramme et plaquette Bilan rénal: créatinémie Anémie hémolytique, IR aigue Immuno allergique Isoniazide Pyrazinamide Bilan hépatique : transaminases, gamma GT, PAL Elévation des transaminases Hépatites cytolytiques Ethambutol Consultation ophtalmique : vision des couleurs, acuité visuelle, champ visuel Névrite optique rétrobulbaire CAS CLINIQUE • En parallèle avec la mise en route du traitement un test d’acétylation a été réalisé au début du traitement. Le résultat est le suivant : • Concentration à la 3ème heure : 2,79 mg/l • Indice d’acétylation : 0,59 A quoi sert ce test ? Qu’en pensez-vous des résultats et quelle est la conduite à tenir ? Test d’acétylation Polymorphisme d’ordre pharmacocinétique du métabolisme de l’INH • Acétyleur rapide : • Diminution de l’effet thérapeutique chez un acétyleur rapide • Apparition de produits toxiques et de métabolite réactifs avec un risque élevé d’hépatotoxicité surtout si association à la rifampicine (un inducteur de l’acétyltransférase ) • Acétyleur lent • Risque accru de surdosage et d’effet indésirables chez un acétyleur lent : intérêt adaptation posologique Test d’acétylation Indice d’acétylation isoniazide : I3 = (C3 + 0 ,6) / dose (mg/kg) Avec C3 en μg/ml ou mg/l : concentration plasmatique à la 3ème heure • I3 < 0,45 : acétylateur rapide • I3 = 0,45-0,65 : population intermédiaire • I3 > 0,65 : acétylateur lent Intérêt du test surtout si acétyleur lent : adaptation posologique et surveillance transaminases +++ CAS CLINIQUE • Quelques jours après, Mr Mouldi rapporte des fourmillements et une sensation d’engourdissement au niveau de ses deux jambes. Que pouvez vous proposer au médecin de prescrire pour Mr Mouldi ? • 1. Paracétamol 500mg 2cp *3/j • 2. Pyridoxine 100mg 1 Cp/j • 3. Chlorure de potassium 600 mg 1 cp 2*/j CAS CLINIQUE Le bilan de contrôle fait à J15 est comme suit : Interprétez ce bilan, Indiquez la conduite à tenir. • CRP = 11,1 mg/l • Bilan hépatique : ALAT = 98 UI/l ; ASAT = 113 UI/l • NFS (Elts/mm3): GB = 9980 elts/mm3 CAS CLINIQUE • CRP = 11,1 mg/l légèrement élevée (Infection chronique) • Bilan hépatique : ALAT = 98 UI/l ; ASAT = 113 UI/l Élévation modérée des transaminases < 3 fois la normale • NFS (Elts/mm3): GB = 9980 limite supérieure de la normale Effets indésirables • Les effets indésirables aux médicaments antituberculeux de première ligne s’observent dans 0,7 à 14% des cas • La fréquence des EI des traitements de deuxième ligne est plus élevé. • Obligation d’effectuer un bilan pré thérapeutique • Nécessité de la surveillance thérapeutique • Une mauvaise prise en charge des effets indésirables contribue à l’inobservance et à l’interruption du traitement. PEC et CAT devant les principaux EI des AT de 1ère ligne Effet indésirable Médicament Atteintes rénales : IRA Rifampicine Arrêter la Streptomycin rifampicine/streptomycine e Atteintes hématologiques : purpira, thrombopénie Rifampicine Arrêter la rifampicine Troubles visuels Ethambutol Arrêter l’éthambutol Neuropathie périphérique : Isoniazide Sensations de fourmillement, d’engourdissement dans les mains ou les pieds Prise en charge Pyridoxine, 50-75 mg chaque jour PEC et CAT devant les principaux EI des AT de 1ère ligne • Toxicité hépatique, ictère: R, H, E En général: Transaminases <3N surveillance Transaminases 3-5 N adaptation posologique Transaminases >5N arrêter traitement Tuberculose Transaminases <5N surveillance Transaminases 5-10 N toxicité modérée adaptation posologique Transaminases >10 N arrêter traitement Imputabilité Problème : • Plusieurs médicaments peuvent être impliqués. Il est difficile de reprendre le traitement lorsque l’antituberculeux responsable n’a pas été identifié. CAT : • Arrêter les antituberculeux suspectés. • Une fois que la réaction disparu, commencer par réintroduire le médicament le plus efficace et le moins susceptible de causer l’EI en question (sous surveillance médicale). • S’il n’y a pas de changement, le médicament suivant devrait être réintroduit Hépatite : d’abord R, puis E et enfin H R° Hypersensibilité : dans l’ordre H, R, Z, E Surveillance Avant j15 ttt consultation x Recherche BK x M1 M4-M5 M6 x x x x x x x Radio Thorax x x x x Transaminases x Examen ophtalmo x NFS plaquettes x x x Si anomalie Si anomalie créatinine x x x Si anomalie Si anomalie uricémie x x x M2 x x x CAS CLINIQUE • Après 2 mois de traitement dans le service, un examen bactériologique des expectorations a été demandé avant la sortie du patient. L’examen microscopique des prélèvements est revenu positif avec présence de BAAR. Qu’en pensez vous ? Comment expliquezvous ce résultat ? Tuberculose résistante Résistance primaire • chromosomique par mutation : spontanée, héréditaire, • rare, spécifique d ’un ATB • élevée pour la streptomycine Résistance secondaire • bacilles soumis à une pression de sélection • souche multirésistante si R à INH et RMP • ==> mortalité 70 à 90% Tuberculose résistante • Mono-résistance : résistance à un antituberculeux • Poly-résistance : résistance à plus d’un antituberculeux autre que l’isoniazide et la rifampicine • Multi-résistance (TB-MR): résistance à au moins isoniazide et rifampicine. • Ultra-résistante (TB-UR) : résistance à une fluoroquinolone et à au moins une des 3 drogues injectables de seconde ligne (capréomycine, kanamycine et amikacine) en plus de la multirésistance Facteurs de risque de TB - MR • Les échecs des traitements précédants • Les rechutes et les interruptions de traitement, dont le frottis • • • • • est positif, 3 mois après la reprise du traitement Les personnes dont le frottis des expectorations est toujours + aux BAAR après 3 mois d’un nouveau traitement Les personnes séropositives au VIH Les personnes exposées vivant dans des environnements à haute prévalence deTB-MR (prisons,…) Les personnes ayant reçu des médicaments antituberculeux de mauvaise qualité ou de qualité inconnue Tuberculeux ayant une diarrhée chronique due à une malabsorption ou à une accélération du transit CAS CLINIQUE • Les données de l’antibiogramme récupéré 2 jours après a révélé que la souche de BK isolée sur les expectorations de Mr Mouldi est multirésistante. Rifampicine R ; Isoniazide R ; Pyrazinamide S Ethambutol S ; Lévofloxacine S ; Ofloxacine S Ethionamide S ; Amikacine S ; Clarithromycine S Quelle serait la nouvelle prise en charge ? CLASSIFICATION TTT ANTITUBERCULEUX Traitements 1ère ligne Isoniazide Rifampicine Pyrazinamide Ethambuthol Traitements 2ème ligne injectables Kanamicine Amikacine Capréomycin e Quinolones Ofloxacine Moxifloxacine Lévofloxacine bactériostatiques Ethionamide Cyclosérine PAS autres Linezolide Amox clav… TRAITEMENT TB-MDR: PRINCIPES • Hospitaliser le patient en milieu spécialisé • Baser les régimes sur l’historique des anti-tuberculeux déjà reçus par le patient • totaliser un minimum de 5 médicaments • Commencer par utiliser les médicaments du groupe1 qui sont encore actifs avec obligatoirement un agent injectable (groupe2) et une fluroquinolone (groupe 3) puis ajouter les drogues du groupe 4 • Contrôler la prise du traitement par les infirmiers (DOTS plus) TRAITEMENT TB-MDR: SHÉMAS OMS Tunisie* France** Canada*** Phase initiale (aminoside, quinolones, Z, Ethionamide , cyclosérine) Min 6 mois Jusqu’à négativation frottis et culture Min 8 mois Au moins 4 mois après conversion durable frottis et culture Min 8 mois Au moins 3 mois après conversion durable frottis et culture Min 8mois Phase d’entretien Arrêt des aminosides 12-18 mois 18 mois au moins après la conversion des cultures.24 mois 10-16 mois (totaliser au min 18 mois) 12-16 mois (totaliser au min 20 mois) *Guide de prise en charge de la tuberculose **Haut conseil de santé publique Tuberculoses à bacilles résistants : diagnostic et prise en charge Lignes directrices ***Normes canadiennes pour la lutte anittuberculeuse, 7e édition 2013 Piazoline500 1500mg/j Amikacine 500 500mg/j Levofloxacine 250 750mg/j Ethionamide 250 750mg/j Cyclosérine 250 750mg/j Piazoline500 1500mg/j Levofloxacine 250 750mg/j Ethionamide 250 750mg/j Cyclosérine 250 750mg/j Pendant 8mois Pendant 18mois Tuberculose : Conseils • Des précautions à la phase d'excrétion du bacille (isolement, port d'un masque) empêcher la transmission du BK • Prise régulière et rigoureuse des antibiotiques est indispensable à la réussite du traitement. Celui-ce ne doit jamais être modifié ni interrompu sans avis médical, même après plusieurs mois ou en cas de survenue d'effets indésirables. observance • Chez la femme, l'administration de rifampicine diminue l'efficacité des contraceptifs oraux et expose au risque de grossesse. L’utilisation d'un autre moyen de contraception est recommandée. • Un suivi médical régulier est indispensable jusqu'à ce que la guérison soit avérée
