biodisponibilité et bioéquivalence Constantine 2016

Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence
Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 1
Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique
Faculté de médecine de CONSTANTINE
Département de Pharmacie
Cours de Pharmacologie
3èmeAnnée Pharmacie
Plan
A- Les études de biodisponibilité
I. Introduction
II. Définition de la biodisponibilité ou disponibilité biologique
III. Raisons justifiant des études de biodisponibilité
IV. Modalités de détermination de la biodisponibilité
V. Classification :
V.1. La Biodisponibilité absolue
V.2. La Biodisponibilité relative
B- Les études de bioéquivalence
I. Définition de la bioéquivalence ou équivalence de biodisponibilité
II. But de la bioéquivalence
III. Indication des études de bioéquivalence
IV. Détermination de la bioéquivalence
V. Conception de l’étude de bioéquivalence
VI. Evaluation d’une étude de bioéquivalence
Biodisponibilité et bioéquivalence

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A) Les études de biodisponibilité
I) Introduction
Pour engendrer un effet thérapeutique ; un principe actif (PA) passe par 3 phases :
- Phase bio pharmaceutique (étude de libération ou de mise à disposition du principe actif).
- Phase pharmacocinétique.
- Phase pharmacodynamique.
Pour les médicaments à action systémique, le principe actif est véhiculé par le sang jusqu'à son site
actif pour y exercer un effet pharmacologique.
L’intensité de cet effet est proportionnelle à la concentration de la substance active dans la biophase
(sites récepteurs), cette dernière concentration (dans la biophase) est en relation directe avec les
concentrations dans le sang.
Cette concentration de principe actif dans l’organisme est appréciée par un paramètre important : la
biodisponibilité qui s’applique à tous les médicaments à action systémiques et dont le mode
d’administration implique une étape d’absorption préalable à l’arrivée du principe actif dans le sang
(voies indirectes d’administrations).
C’est l’observation d’accidents toxiques dus à des surdosages ou d’inefficacité dus à des sous
dosages qui a introduit la notion de biodisponibilité.
II) Définition de la biodisponibilité ou disponibilité biologique :
C’est un paramètre pharmacocinétique, spécifique d’une forme pharmaceutique et rend compte de la
manière dont le principe actif est mis à disposition de l’organisme pour produire son action biologique.
La biodisponibilité est définit comme étant :
La biodisponibilité se définie alors par deux paramètres :
 Quantité absorbée: exprimé en pourcentage de la dose administrée, dont va dépendre l‘atteinte de
la concentration donnant un effet thérapeutique et la durée de l’effet.
 Vitesse d’absorption : paramètre significatif pour le délai d'action.
Pour une même dose ; la vitesse d’arrivée du principe actif dans la circulation générale peut
entraîner lorsqu’elle est :
- Normale Réponse pharmacologique
- Rapide Effets secondaires voir toxiques
- Lente Inefficacité ou retard pour atteindre une concentration thérapeutique.
III) Raisons justifiant des études de biodisponibilité :
L’étude de biodisponibilité vise à garantir l’efficacité thérapeutique d’un médicament.
Pour un nouveau principe actif, ces études permettront de sélectionner la meilleure forme
pharmaceutique pour une meilleure activité thérapeutique.
Modification de la quantité de principe actif dans le médicament
Modification de la formule du médicament
Changement de voie d’administration
Modification de la posologie (rythme ou dose administrée)
Etude de la variabilité des lots de fabrication après commercialisation pour le contrôle continue
de la qualité
« La
quantité relative
de principe actif absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint
la circulation systémique et la vitesse à laquelle se produit ce phénomène »

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Etudes de l’influence des facteurs physiologiques (âge, sexe, alimentation) et pathologiques
(hépatiques et rénales)
Etude de l’influence des rythmes circadiens
Etude de l’interaction entre 2 ou plusieurs PA
Evaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables contenant le même
principe actif à la même dose.
IV) Modalités de détermination de la biodisponibilité :
La biodisponibilité est une mesure in vivo; étudiée au cours du développement clinique d’un
médicament en phase I sur des volontaires sains.
o Elle est déterminée par le dosage des concentrations du principe actif dans le sang total d’un
individu sain et dans le temps à la suite de la prise unique d’un médicament.
o On peut également utiliser : le plasma, sérum, salive, urines ou tout autre liquide biologique dans
lequel le principe actif peut être dosé avec précision.
La méthode la plus simple et la plus employée pour déterminer la biodisponibilité recoure à une
administration unique de chaque forme pharmaceutique ; et la concentration plasmatique doit être
suivie pendant au moins 3 à 5 T ½.
On obtiendra une courbe des concentrations de principe actif en fonction du temps dont les
caractéristiques serviront à déterminer la biodisponibilité par la connaissance de ses 2 paramètres :
 Paramètres reflétant l’aspect quantitatif :
 Aire sous la courbe SSC ou AUC : le plus important des paramètres de biodisponibilité qui
est proportionnel à la quantité de principe actif dans la circulation générale.
 Concentration maximale « C max ».
 Paramètres reflétant l’aspect cinétiques : ou vitesse d’absorption:
 Constante de vitesse d’absorption « Ka » :
 Temps maximal « T max »: temps nécessaire pour l’obtention de C max (inversement
proportionnel à la vitesse)
 C max qui est influencée aussi bien par la quantité absorbée que par la vitesse.
Ces paramètres de biodisponibilité caractérisent un médicament, une forme pharmaceutique et une
voie d’administration et peuvent être différent pour un même principe actif contenu dans différentes
formes galéniques.
V) Classification :
Il existe deux grands types, basés sur la comparaison du médicament à une forme de référence :
- Par rapport à une solution pour injection intraveineuse Biodisponibilité absolue
- Par rapport à une forme pharmaceutique de référence Biodisponibilité relative
V.1) La Biodisponibilité absolue :
1. Définition : appelée aussi rendement absolue de l'absorption
C’est la fraction F ou le % du principe actif qui est absorbé après administration par une voie
extravasculaire atteint la circulation générale et la vitesse de ce phénomène par rapport à la voie
intra vasculaire ou le principe actif est déposé directement dans la circulation généralité
(biodisponibilité totale et immédiate ; F = 1).
2. Détermination :
C’est le Rapport de l'aire sous la courbe des taux sanguins ou plasmatiques, obtenue après
administration par la voie choisie sur l'aire sous la courbe après administration par voie

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intraveineuse considérée comme voie de référence.
Elle exige l'administration au même sujet, par les deux voix étudiées, de la même dose du même
principe actif.
 La fraction F ou biodisponibilité absolue est obtenu à l'aide de la formule suivante; si la clairance
totale est la même pour les deux voies :
 Lorsque l'administration d'une même dose de principe actif est impossible et que par contre la
pharmacocinétique est linéaire ; il est possible de corriger l'équation de la façon suivante :
 La quantité de principe actif atteignant la circulation générale est calculée en corrigeant la dose
administrée par F :
3. Evaluation
 La valeur de ce rapport devrait être le plus proche de 1, ce qui indiquerait une bonne absorption du
principe actif à partir de la voie choisie donc une bonne biodisponibilité absolue.
 La valeur limite inférieure acceptable est de 0.75 bien que cela dépende de l’index thérapeutique
du PA.
 Si F est proche de 0, la voie étudiée ne convient pas à l’administration.
4. Intérêt :
La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l'étude d'un nouveau médicament :
 permet d’évaluer l'intérêt d'une voix d'administration par rapport à la voie IV considérée
comme la référence et de sélectionner la meilleure forme pharmaceutique par rapport à une
solution IV
 Connaître le rendement absolu de l’absorption par la mesure de l’AUC ; Cmax, T max.
Lorsque le principe actif n’autorise pas la préparation d’une solution pour la voie IV, la
détermination de la biodisponibilité absolue ne sera pas possible, on détermine alors la biodisponibilité
relative.
V.2) Biodisponibilité relative :
1. Définition :
C’est la quantité et la vitesse d’absorption du principe actif par une voie d’administration à partir
d’une forme galénique comparativement à une autre voie en cas de défaut d’administration par voie
IV.
Pour un même PA ; elle est utiliser pour comparer entre elles les performances des formes
galéniques identiques (deux comprimés par exemple) ; ou différentes (comprimé et suppositoire).
Elle permet d’apprécier la bioéquivalence par l’égalité de leur biodisponibilité.
2. Indication :
Elle est obligatoire lors de :
 Changement de formulation (changement d'excipient; mode de fabrication, mode de conservation)
 Nouvelle forme galénique du PA : substitution d’une forme galénique par une autre (passage de
comprimé à gélule)
 Avant la commercialisation d'un médicament « générique ».
F = ASC orale / ASC IV
F = ASC orale x dose IV / ASC IV x dose orale
Q
= dose x F

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3. Détermination et évaluation :
Elle est exprimée en % et sera appréciée par la comparaison des aires sous la courbe :
Cependant, cette comparaison n’est pas suffisante car deux aires sous la courbe peuvent être égales
mais non superposables et même au dessous de la concentration minimale efficace ou dans la zone
toxique.
Contrairement à la biodisponibilité absolue, l’évaluation de la biodisponibilité relative repose sur :
 La comparaison des aires sous la courbe des concentrations,
 L’égalité des concentrations maximales Cmax et le temps pour obtenir ces concentrations Tmax.
 Il est important de calculer le temps de latence, c à d, le temps d’apparition du principe actif dans
le sang à concentration thérapeutique.
4. Intérêt :
 Comparaison des performances de deux voies d’administration
 Bioéquivalence de deux formes galéniques (générique/princeps).
BR = ASC forme 1 / ASC forme réf x 100