Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence Ministère de l’enseignement supérieur et de la recherche scientifique Faculté de médecine de CONSTANTINE Département de Pharmacie Cours de Pharmacologie 3ème Année Pharmacie Biodisponibilité et bioéquivalence Plan A- Les études de biodisponibilité I. II. III. IV. V. Introduction Définition de la biodisponibilité ou disponibilité biologique Raisons justifiant des études de biodisponibilité Modalités de détermination de la biodisponibilité Classification : V.1. La Biodisponibilité absolue V.2. La Biodisponibilité relative B- Les études de bioéquivalence I. II. III. IV. V. VI. Définition de la bioéquivalence ou équivalence de biodisponibilité But de la bioéquivalence Indication des études de bioéquivalence Détermination de la bioéquivalence Conception de l’étude de bioéquivalence Evaluation d’une étude de bioéquivalence Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 1 Cours de Pharmacologie A) I) Biodisponibilité et bioéquivalence Les études de biodisponibilité Introduction Pour engendrer un effet thérapeutique ; un principe actif (PA) passe par 3 phases : - Phase bio pharmaceutique (étude de libération ou de mise à disposition du principe actif). - Phase pharmacocinétique. - Phase pharmacodynamique. Pour les médicaments à action systémique, le principe actif est véhiculé par le sang jusqu'à son site actif pour y exercer un effet pharmacologique. L’intensité de cet effet est proportionnelle à la concentration de la substance active dans la biophase (sites récepteurs), cette dernière concentration (dans la biophase) est en relation directe avec les concentrations dans le sang. Cette concentration de principe actif dans l’organisme est appréciée par un paramètre important : la biodisponibilité qui s’applique à tous les médicaments à action systémiques et dont le mode d’administration implique une étape d’absorption préalable à l’arrivée du principe actif dans le sang (voies indirectes d’administrations). C’est l’observation d’accidents toxiques dus à des surdosages ou d’inefficacité dus à des sous dosages qui a introduit la notion de biodisponibilité. II) Définition de la biodisponibilité ou disponibilité biologique : C’est un paramètre pharmacocinétique, spécifique d’une forme pharmaceutique et rend compte de la manière dont le principe actif est mis à disposition de l’organisme pour produire son action biologique. La biodisponibilité est définit comme étant : « La quantité relative de principe actif absorbé à partir d’une forme pharmaceutique qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle se produit ce phénomène » La biodisponibilité se définie alors par deux paramètres : Quantité absorbée: exprimé en pourcentage de la dose administrée, dont va dépendre l‘atteinte de la concentration donnant un effet thérapeutique et la durée de l’effet. Vitesse d’absorption : paramètre significatif pour le délai d'action. Pour une même dose ; la vitesse d’arrivée du principe actif dans la circulation générale peut entraîner lorsqu’elle est : - Normale Réponse pharmacologique - Rapide Effets secondaires voir toxiques - Lente Inefficacité ou retard pour atteindre une concentration thérapeutique. III) Raisons justifiant des études de biodisponibilité : L’étude de biodisponibilité vise à garantir l’efficacité thérapeutique d’un médicament. Pour un nouveau principe actif, ces études permettront de sélectionner la meilleure forme pharmaceutique pour une meilleure activité thérapeutique. Modification de la quantité de principe actif dans le médicament Modification de la formule du médicament Changement de voie d’administration Modification de la posologie (rythme ou dose administrée) Etude de la variabilité des lots de fabrication après commercialisation pour le contrôle continue de la qualité Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 2 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence Etudes de l’influence des facteurs physiologiques (âge, sexe, alimentation) et pathologiques (hépatiques et rénales) Etude de l’influence des rythmes circadiens Etude de l’interaction entre 2 ou plusieurs PA Evaluation de la bioéquivalence de deux formes pharmaceutiques semblables contenant le même principe actif à la même dose. IV) Modalités de détermination de la biodisponibilité : La biodisponibilité est une mesure in vivo; étudiée au cours du développement clinique d’un médicament en phase I sur des volontaires sains. o Elle est déterminée par le dosage des concentrations du principe actif dans le sang total d’un individu sain et dans le temps à la suite de la prise unique d’un médicament. o On peut également utiliser : le plasma, sérum, salive, urines ou tout autre liquide biologique dans lequel le principe actif peut être dosé avec précision. La méthode la plus simple et la plus employée pour déterminer la biodisponibilité recoure à une administration unique de chaque forme pharmaceutique ; et la concentration plasmatique doit être suivie pendant au moins 3 à 5 T ½. On obtiendra une courbe des concentrations de principe actif en fonction du temps dont les caractéristiques serviront à déterminer la biodisponibilité par la connaissance de ses 2 paramètres : Paramètres reflétant l’aspect quantitatif : Aire sous la courbe SSC ou AUC : le plus important des paramètres de biodisponibilité qui est proportionnel à la quantité de principe actif dans la circulation générale. Concentration maximale « C max ». Paramètres reflétant l’aspect cinétiques : ou vitesse d’absorption: Constante de vitesse d’absorption « Ka » : Temps maximal « T max »: temps nécessaire pour l’obtention de C max (inversement proportionnel à la vitesse) C max qui est influencée aussi bien par la quantité absorbée que par la vitesse. Ces paramètres de biodisponibilité caractérisent un médicament, une forme pharmaceutique et une voie d’administration et peuvent être différent pour un même principe actif contenu dans différentes formes galéniques. V) Classification : Il existe deux grands types, basés sur la comparaison du médicament à une forme de référence : - Par rapport à une solution pour injection intraveineuse Biodisponibilité absolue - Par rapport à une forme pharmaceutique de référence Biodisponibilité relative V.1) La Biodisponibilité absolue : 1. Définition : appelée aussi rendement absolue de l'absorption C’est la fraction F ou le % du principe actif qui est absorbé après administration par une voie extravasculaire atteint la circulation générale et la vitesse de ce phénomène par rapport à la voie intra vasculaire ou le principe actif est déposé directement dans la circulation généralité (biodisponibilité totale et immédiate ; F = 1). 2. Détermination : C’est le Rapport de l'aire sous la courbe des taux sanguins ou plasmatiques, obtenue après administration par la voie choisie sur l'aire sous la courbe après administration par voie Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 3 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence intraveineuse considérée comme voie de référence. Elle exige l'administration au même sujet, par les deux voix étudiées, de la même dose du même principe actif. La fraction F ou biodisponibilité absolue est obtenu à l'aide de la formule suivante; si la clairance totale est la même pour les deux voies : F = ASC orale / ASC IV Lorsque l'administration d'une même dose de principe actif est impossible et que par contre la pharmacocinétique est linéaire ; il est possible de corriger l'équation de la façon suivante : F = ASC orale x dose IV / ASC IV x dose orale La quantité de principe actif atteignant la circulation générale est calculée en corrigeant la dose administrée par F : Q = dose x F 3. Evaluation La valeur de ce rapport devrait être le plus proche de 1, ce qui indiquerait une bonne absorption du principe actif à partir de la voie choisie donc une bonne biodisponibilité absolue. La valeur limite inférieure acceptable est de 0.75 bien que cela dépende de l’index thérapeutique du PA. Si F est proche de 0, la voie étudiée ne convient pas à l’administration. 4. Intérêt : La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l'étude d'un nouveau médicament : permet d’évaluer l'intérêt d'une voix d'administration par rapport à la voie IV considérée comme la référence et de sélectionner la meilleure forme pharmaceutique par rapport à une solution IV Connaître le rendement absolu de l’absorption par la mesure de l’AUC ; Cmax, T max. Lorsque le principe actif n’autorise pas la préparation d’une solution pour la voie IV, la détermination de la biodisponibilité absolue ne sera pas possible, on détermine alors la biodisponibilité relative. V.2) Biodisponibilité relative : 1. Définition : C’est la quantité et la vitesse d’absorption du principe actif par une voie d’administration à partir d’une forme galénique comparativement à une autre voie en cas de défaut d’administration par voie IV. Pour un même PA ; elle est utiliser pour comparer entre elles les performances des formes galéniques identiques (deux comprimés par exemple) ; ou différentes (comprimé et suppositoire). Elle permet d’apprécier la bioéquivalence par l’égalité de leur biodisponibilité. 2. Indication : Elle est obligatoire lors de : Changement de formulation (changement d'excipient; mode de fabrication, mode de conservation) Nouvelle forme galénique du PA : substitution d’une forme galénique par une autre (passage de comprimé à gélule) Avant la commercialisation d'un médicament « générique ». Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 4 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence 3. Détermination et évaluation : Elle est exprimée en % et sera appréciée par la comparaison des aires sous la courbe : BR = ASC forme 1 / ASC forme réf x 100 Cependant, cette comparaison n’est pas suffisante car deux aires sous la courbe peuvent être égales mais non superposables et même au dessous de la concentration minimale efficace ou dans la zone toxique. Contrairement à la biodisponibilité absolue, l’évaluation de la biodisponibilité relative repose sur : La comparaison des aires sous la courbe des concentrations, L’égalité des concentrations maximales Cmax et le temps pour obtenir ces concentrations Tmax. Il est important de calculer le temps de latence, c à d, le temps d’apparition du principe actif dans le sang à concentration thérapeutique. 4. Intérêt : Comparaison des performances de deux voies d’administration Bioéquivalence de deux formes galéniques (générique/princeps). Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 5 Cours de Pharmacologie B) Biodisponibilité et bioéquivalence La Bioéquivalence Autrefois le principe était celui de l’équivalence qui veut que la dose du principe actif reçue par l’organisme est celle indiquée sur la forme pharmaceutique d’où l’introduction d’un nouveau principe celui de la bioéquivalence, fondé sur l’égalité d’un paramètre pharmacocinétique de la forme galénique : la biodisponibilité. Définition de quelques notions d’équivalence : Équivalence chimique : Se rapporte aux médicaments contenant la même forme chimique du même principe actif en quantité identique; leurs ingrédients inactifs peuvent cependant être différents. Equivalence pharmaceutique : Deux médicaments équivalents pharmaceutiques (générique et princeps) doivent contenir le même principe actif au même dosage dans des formes pharmaceutiques de même espèce et doivent être administrés par la même voie et dans les mêmes conditions. Ils ne doivent avoir obligatoirement les mêmes excipients. Equivalence thérapeutique : Ce sont des équivalents chimiques ou pharmaceutiques possédant pour une posologie et une indication identique le même effet thérapeutique contrôlé chez un même individu. Cela implique que le profil de l’efficacité et de sécurité des deux préparations soient identiques pour pouvoir se remplacer mutuellement. Ne pas confondre bioéquivalence et équivalence thérapeutique !!! I. Définition de la bioéquivalence ou équivalence de biodisponibilité : « On entend par produits pharmaceutiques bioéquivalents, les équivalents pharmaceutiques ou les produits pharmaceutiques de substitution dont la vitesses et le taux d’absorption ne révèlent pas de différence importante lorsqu’ils sont administrés à la même dose molaire de la fraction thérapeutique dans des conditions thérapeutiques analogues que ce soit par administration unique ou multiple. » Donc : Deux médicaments sont dits bioéquivalents : S’ils ont la même dose du même principe actif S’ils présentent la même biodisponibilité lorsqu’ils sont administrés à posologie égale chez un même individu. Ceci implique que les courbes de concentrations sanguines ou plasmatiques en fonction du temps doivent être superposables Et qu’à posologie identique, ces médicaments conduiront à une sécurité d’emploi et à une efficacité thérapeutique comparable. Ils sont dits ainsi équivalents thérapeutiques. Les études de bioéquivalences très coûteuses et non systématiques sont conduites pour s’assurer de l’équivalence thérapeutique entre un générique et un princeps. Définition du générique selon l’OMS : « Les génériques sont des copies de médicaments princeps tombés dans le domaine public, contenant la même quantité de PA et présentés sous la même forme pharmaceutiques. Ces médicaments doivent être des équivalents thérapeutiques au produit princeps et sont de ce fait interchangeable. doivent en outre présenter un avantage économique » cela il doit présenter : Le médicamentIlsgénérique doit garantir qualité, sécurité et efficacité pour Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 6 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence La même composition qualitative et quantitative en principe actif. La même forme pharmaceutique. Bioéquivalence avec la forme de référence Le générique peut avoir des excipients et des procédés de fabrications différents ce qui peut modifier la pharmacocinétique du médicament. II. But de la bioéquivalence : C’est d’assurer la qualité, l’efficacité et la sécurité du Médicament générique La qualité d’un générique dépend de : La qualité de la matière première Choix des excipients Conditions de formulation Stabilité des produits Toutes modifications de la nature des excipients, de la forme galénique, du mode de fabrication, du mode de conservation doivent conduire à une étude de biodisponibilité relative pour vérifier leur bioéquivalence. III. Indications des études de bioéquivalence : Les critères d’obligation et de dispenses des études de bioéquivalence diffèrent selon les pays et leur réglementation. Selon l’OMS : Critères d’obligation : Formes orales à libération immédiate à action systémique : Indiquées dans une affection grave nécessitant une activité garantie Médicaments à index thérapeutique faible Pharmacocinétique compliquée (faible absorption, cinétique non linéaire, élimination présystémique importante) Propriétés physicochimiques du principe actif influent sur la biodisponibilité (faible solubilité, instabilité,….) Proportion élevée d’excipients par rapport au PA Formes à libération immédiate non orales Médicaments à libération continue ou modifiée à effet systémique Association de plusieurs principe actif en proportion fixe ayant une action systémique (B bloquant + diurétique, antituberculeux). Médicaments à action locale quand il y a suspicion de passage systémique. Produits décrits comme posant des problèmes de biodisponibilité. Médicaments à action systémique autres que les solutions injectables et les comprimés (Suppositoires, patchs transdermiques …etc) Critères de dispense : Formes parentérales (IV, SC, IM) en solution aqueuse médicaments en solutions orales (sirops, élixirs, teintures) Formes en poudre destinées à être reconstituées en solution Médicaments à usage topique sans action systémique. Produits pour inhalation et pulvérisation Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 7 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence Dispositions réglementaires en ALGERIE Les études de bioéquivalence sont nécessaires : Index thérapeutique étroit Problèmes de biodisponibilité Caractéristiques pharmacocinétiques particulières IV. Détermination de la bioéquivalence : La bioéquivalence est démontrée par détermination de la biodisponibilité relative de deux formes galéniques (générique et princeps) après leur administration consécutives chez un même sujet. On mesure les concentrations sanguines ou plasmatiques en fonction du temps ou du taux d’excrétion urinaire du médicament. Elle est appréciée par l’égalité des surfaces sous la courbe AUC, mais également des Cmax, Tmax, constante de vitesse d’absorption Ka, temps de latence après une étude statistique. V. Conception de l’étude de bioéquivalence : L’étude de bioéquivalence est un essai clinique qui implique plusieurs disciplines et structures spécialisées. Elle doit être menée en respectant les dispositions réglementaires et éthiques, les bonnes pratiques cliniques et les bonnes pratiques de laboratoires. 1. Considérations générales : La bioéquivalence est du ressort du fabricant du générique (promoteur) Les autorités réglementaires ont la charge de l’évaluation de ces études. L’expertise du dossier et l’inspection sont deux outils suffisant pour assurer une évaluation pertinente. L’étude nécessite : Un centre d’étude chargé de l’élaboration du protocole, du suivi de l’essai, de l’analyse pharmacocinétique et statistique des résultats. Structure hospitalière adéquate avec un personnel médical et paramédical qualifié pour l’investigation clinique et la surveillance des volontaires. Un Comité d’éthique qui veille au respect des principes éthiques et une structure administrative chargée du suivi de l’essai au plan réglementaire et du respect des bonnes pratiques cliniques. Un laboratoire chargé des dosages bio analytiques. Un centre de traitement statistique des résultats, chargé de la randomisation, des calculs et de l’analyse statistique. 2. Etude proprement dite : 2. 1. Partie Réglementaire : Établir une demande de notification auprès de l’autorité compétente. Établir un protocole d’essai Notification au comité d’éthique pour approbation : Le protocole doit respecter les normes morales et éthiques Aucun essai ne peut être entamé sur l’homme avant qu’un comité indépendant, ou une institution similaire responsable des principes éthiques en matière de recherche, n’ait accepté le protocole. 2.2. Partie clinique : repose sur 3 points : Choix du Protocole : Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 8 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence Les protocoles utilisés : Essai croisé ouvert à dose unique : la moitié des sujets recevront le générique et l’autre moitié le princeps et vice versa dans la seconde période Etudes en parallèle : chaque sujet prend un seul médicament. Il est déconseillé car il rend délicate l’interprétation des différences de biodisponibilité. Choix des sujets : Est primordial puisque chaque sujet doit recevoir toutes les formes à étudier donc être son propre témoin. Leur recrutement repose sur des critères d’inclusion bien établis et le groupe choisi doit être homogène et représentatif de la population : Méthodologie ou conditions expérimentales : Il faut une standardisation des conditions de l’essai. a) Nombre de sujets : Le nombre minimal est de 8 et le nombre maximal 18 à 24 volontaires. b) La Randomisation : Chaque sujet reçoit toutes les formes dans un ordre aléatoire. c) Essai pilote : consiste à développer et à valider la méthode analytique. Elle s’effectue sur un petit nombre de sujets et permet : Étude de la reproductibilité, de la linéarité, de la sensibilité et des limites de détection de la méthode de dosage Étude de la stabilité du principe actif dans l’échantillon sang, urine…). Évaluation de l’erreur dans l’essai. d) Déroulement de l’essai proprement dit : Constitution des lots de volontaires après randomisation. Mise à jeun des sujets depuis la veille (12h). Prélèvement des sujets juste avant l’administration (t0). d1. Modalités d’administration : Détermination du nombre de doses à administrer (unique ou répétées) Détermination et respect des horaires exact d’administration : tous les sujets doivent ingérer au même moment le médicament avec le même volume de liquide (150cc à 500cc). Alimentation : Standardisation et définition exacte du régime alimentaire à cause de l’influence des aliments sur l’absorption des médicaments par voie orale. Après un temps suffisant pour l’élimination du principe actif (soit 6-7 T1/2) chaque groupe recevra dans un deuxième temps le deuxième médicament. d2. modalités de prélèvements : Types de prélèvement : sang, urine ou salive. o La quantité prélevée doit être suffisante afin de garder des échantillons en réserve. o Fréquence des prélèvements : Les prélèvements doivent être nombreux, à la fois précoces et tardifs pour encadrer le pic de concentration maximale : 4 prélèvements avant la Cmax ; 5 prélèvements autours du pic et 8 après pour permettre la détermination de la constante de vitesse d’absorption Ka et d’élimination Ke L’étude doit prendre un minimum de 15 points mais le nombre total de points est fonction de la demi-vie. Durée des prélèvements : est fonction de la demi-vie : Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 9 Cours de Pharmacologie Biodisponibilité et bioéquivalence - S’il s’agit de prélèvements sanguins, il faut prélever pendant un temps correspondant à 3-5 fois T1/2 - Prélèvements urinaires, il convient de prélever pendant un temps 7-5 fois T1/2 une surveillance médicale est obligatoire avant, pendant et après l’essai par une structure hospitalière pour faire face à tout incident médicale ; malaise, effet indésirable ou signes de toxicité …. Les échantillons doivent être étiquetés et, l’étiquette portera le N° du volontaire, médicament reçu ; N ° et l’heure du prélèvement Centrifugés, plasma séparé et congelé. 2.3.Partie Bio analytique : Analyse des échantillons Le choix de la méthode de dosage est essentiel qui doit être : - Sensible car les taux de principe actif sont en général faibles. - Spécifique du principe actif. 2.4. Partie pharmacocinétique : Détermination des paramètres - Tracer la courbe des concentrations en fonction du temps pour la référence et le médicament essai. - Les résultats de tous les dosages seront présentés sous forme de tableau Ce qui permet de déterminer les paramètres pharmacocinétiques et le calcul de la biodisponibilité relative. A dose unique : - AUC - C max - T max - Temps de latence - T ½ - Constante d’absorption Ka - Constante d’élimination Ke. 2.5. Partie Statistique : Les valeurs individuelles de ces paramètres pour chaque série doivent être présentées sous forme de tableaux : - Calcul des moyennes et des écarts types pour chaque médicament. - Détermination des ratios : test / référence pour AUC et C max, et détermination des intervalles de confiance (IC) de ces ratios. Test (T) Référence (R) Ratio T/R IC (90%) des Intervalle ratios d’acceptation Limite inf-limite sup 80%-125% Auc 0 t Limite inf-limite sup 80%-125% Auc 0 Limite inf-limite sup 80%-125% C max L’IC à 90% des ratios Test/Reference doit se situer entre 80%-125% (les bornes d’acceptation) afin que les deux produits puissent être déclarés bioéquivalents. VI. Evaluation d’une étude de bioéquivalence : Par comparaison des résultats des deux groupes pour déterminer si les deux formes sont semblables ou différentes et quelle est la dimension de cette différence. Les limites de la bioéquivalence sont de 80 – 125%. Deux formes sont dites bioéquivalentes si les intervalles de confiance calculés sont compris dans les limites prévues : 0.8 < AUC Gén /AUC réf < 1.25 0.8 < C max Gén/ C max réf < 1.25 Dr A. DOUAOUI Département de Pharmacie 2016/2017 Page 10
