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SOFIANE planchage DII

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Déficits de l’immunité innée
–Données Actuelles(2)
Présenté par :
Dr MEHADJI N
Dr REGUIEG S
Encadré par :
Dr KADIRI
3
1
 Phénotypes sévères
 Phénotypes modérés
Introduction
Les causes des infections mycobactériennes peuvent être :
Héréditaires
Acquises
Monogénique
VIH
Polygénique
Immunosuppresseurs
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
 Chez les enfants : Maladie invasive, disséminée, récurrente = courbe de type MENDELIEN :
 Chez les adultes : moins sévère que chez l’enfant = courbe de type POLYGENIQUE
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse
CD/MO
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse
CD/MO
Lymphocyte T/NK
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse
CD/MO
Lymphocyte T/NK
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Rappel sur l’immunité anti tuberculeuse
ISG15
IL12
IL12RB1
P35
TYK2
IL12RB2
IL23
SPPLa2
P40
IL12RB1
IL23R
P19
gp91phox
JAK2
TYK2
JAK2
RORγ
CD40
IRF8
T-bet
CD40L
JAK1
INFγR1
JAK2
INFγ
JAK2
INFγR2
INFγR1
INFγ
DC/MØ
JAK1
INFγR2
Lymphocyte T/NK
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Définition
Le syndrome de prédisposition mendélienne aux infections mycobacteriennes
(MSMD, Mendelian susceptibility to mycobacterial disease )
MSMD est un syndrome rare caractérisé par une susceptibilité anormale a des germes intracellulaires peu
virulents (comme le bacille vaccinal de Calmette-Guerin et les mycobacteries environnementales) sans
présence évidente d’une autre infection (virus, bacteries, champignons, parasites) Ces patients peuvent
également présenter des infections a Mycobacterium tuberculosis.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Aspect du MSMD
les éléments d’orientation :
1. infections sévères a des mycobactéries souvent peu virulentes
2. Les explorations immunologiques classiques sont normales
3. l’intra-dermo réaction à la tuberculine est positive.
4. À l’opposé des déficits immunitaires classiques, il n’est usuellement pas observé
d’infections sévères à d’autres pathogènes à l’exception des infections à
salmonelles qui sont retrouvées avec une fréquence élevée
5. L’existence des liens familiaux ou consanguinité parentale
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Aspect du MSMD
Hétérogénéité de MSMD
1. Cliniquement : Les manifestations cliniques de la maladie sont de gravité très
variable, depuis l’infection disséminée létale du jeune enfant à l’infection
d’évolution favorable du grand enfant ou de l’adulte .
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Aspect du MSMD
Hétérogénéité de MSMD
2. Histologiquement
: l’aspect des lésions peut être « lépromatoïde » avec des granulomes mal différenciés,
sans réaction cellulaire, sans cellules géantes ou multinucléées et multibacillaires. A l’opposé, les granulomes
peuvent être bien différenciés, « tuberculoïdes » comprenant des cellules géantes et des cellules épithélioïdes,
paucibacillaires
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Aspect du MSMD
Hétérogénéité de MSMD
3. Génétiquement
: le plus souvent une transmission autosomique récessive, mais aussi une transmission
autosomique dominante ou récessive liée au chromosome X.
 Dans la voie de réponse à l’IFN-g : complet récessif d’IFN-gR1 avec expression du récepteur en surface,

complet récessif d’IFN-gR1 sans expression du récepteur en surface,

complet récessif d’IFN-gR2,

partiel dominant d’IFN-gR1,

partiel récessif d’IFN-gR1 ou d’IFN- gR2,

partiel dominant de STAT-1.
 Dans la voie de l’IL-12 : complet récessif sans expression d’IL-12R b1,

complet récessif avec expression d’IL-12R b1,

complet récessif d’IL-12p40.

Autres: TYK2, IRF8, ISG15, CYBB, SPPL2A
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Introduction
Aspect du MSMD
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Distribution of genetic disorders in MSMD patients with known etiologies
Mendelian susceptibility to mycobacterial disease: 2014–2018 update
Immunology & Cell Biology 2019; 97: 360–367
Déficits touchants la voie INF-γ
IFN-γR1
sauvage
EC
Déficits touchants la voie
INF-γ
Structure de INF-γR1
la chaine IFN-γR1
contenant un domaine extracellulaire (EC), un domaine
transmembranaire (TM) et un domaine intracellulaire (IC). Les barres
noires horizontales dans le domaine intracellulaire représentent les
domaines de fixation de la kinase associée au récepteur JAK-1 et de
STAT-1 ainsi que le motif de recyclage
TM
IC
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
IFN-γR2
sauvage
EC
Déficits touchants la voie
INF-γ
Structure de INF-γR2
la chaîne sauvage IFN-γR2
comprenne un domaine extracellulaire (EC), un domaine
transmembranaire (TM), un domaine intracellulaire (IC). La
barre horizontale dans le domaine intracellulaire représente le
domaine de fixation de la kinase associée au récepteur JAK-2
TM
IC
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ (IFN- γ R)
Cliniquement: les manifestations infectieuses sont sévères, caractérisées par la
survenue précoce, généralement avant l’âge de 3 ans, d’infections disséminées à BCG
ou à mycobactéries environnementales.
Histologiquement: les granulomes ont un aspect lépromatoïde. Le pronostic de la
maladie est sombre ; en l’absence de greffe de cellules souches hématopoïétiques les
malades décèdent de l’infection mycobactérienne malgré l’antibiothérapie
Il existe deux défaut complet IFN- γ R avec ou sans expréssion:
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
IFN-γR1
sauvage
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
IFN-γR1
muté
Transmission : AR
EC
Expression: pas d’expression
Fixation de IFN-γ: pas de fixation
TM
Défaut de signalisation: complet
IC
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
IFN-γR2
sauvage
EC
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
IFN-γR2
muté
Transmission : AR
Expression: pas d’expression
TM
IC
Fixation de IFN-γ: fixation+/-
Défaut de signalisation: complet
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
IFN-γR1
sauvage
EC
Déficits touchants la voie
INF-γ
IFN-γR1
muté
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Transmission : AR
Expression: expression +
TM
IC
Fixation de IFN-γ: pas de fixation
Défaut de signalisation: complet
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Diagnostique biologique
•
mise en évidence sur cellules B-EBV par l’absence de translocation nucléaire de STAT-1
en réponse à la stimulation par de fortes doses d’IFN-γ. Ce défaut de réponse peut être
détecté sur sang total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la
stimulation par l’IFN-γ.
• Le taux d’IFN-γ sérique est anormalement élevé chez ces malades, mesuré autour de
250 pg/ml, alors qu’il est inférieur à 80 pg/ml chez les malades présentant le SSMIM
n’ayant pas un défaut complet d’IFN-gR, vraisemblablement par augmentation de synthèse
et absence de recyclage, ce qui constitue un précieux moyen de dépistage
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Greffe de CSH
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Le vaccin BCG est
contre-indiquée
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet
Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel.
vert: mutation dominante associée à un deficit partiel .
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype sévère
Défaut complet du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet
Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel.
vert: mutation dominante associée à un deficit partiel .
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype modéré
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Défaut partiel dominant d’IFNγ R1
Epidémiologie
La prévalence est inconnue. Depuis le premier cas rapporté en 1999, plus de 70 patients ont été rapportés.
Etiologie
• Des mutations hétérozygotes du gène IFNGR1 6q23-q24, La microdélétion 818del4 est la mutation la plus
courante.
• Les patients présentent donc une réponse partielle à l'IFN-gamma.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
IFN-γR1
sauvage
EC
Phénotype modérée
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
IFN-γR1
muté
Transmission : AD
Expression: expression +++
TM
IC
Fixation de IFN-γ: fixation++
Défaut de signalisation: partiel
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Défaut partiel dominant d’IFNγ R1
Phénotype modéré
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Clinique :
• homogène avec une pénétrance élevée des complications infectieuses mycobactériennes à 90 %.
• moins sévère que celui du défaut complet. Les infections mycobactériennes avec une prédominance de
l’atteinte osseuse.
• Les infections à BCG surviennent avant 15 ans mais les infections à mycobactéries non tuberculeuses
surviennent après 20 ans chez 25 % des malades.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Défaut partiel dominant d’IFNγ R1
Phénotype modérée
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Histologie:
des granulomes matures de type tuberculoïde
Diagnostic prénatal :
Le déficit immunitaire n'est pas sévère et le diagnostic prénatal n'est pas nécessaire.
Conseil génétique
La transmission est autosomique dominante et le conseil génétique est possible.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Défaut partiel dominant d’IFNγ R1
Phénotype modérée
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Diagnostique biologique
Sur cellules B-EBV, la translocation nucléaire de STAT1 en réponse à de fortes doses d’IFN-g est
inférieur à 20 % de la réponse des cellules contrôles. Ce défaut de réponse peut être détecté sur sang
total : il existe un défaut de production d’IL-12 en réponse à la stimulation par l’IFN-g.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype modérée
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Défaut partiel récessif d’IFNγ R: IFNγ R1
• Epidémiologie :
La prévalence est inconnue. Les mêmes mutations homozygotes ont été rapportées chez 14 patients
issus de 11 familles de Pologne, du Portugal, d'Espagne et du Chili
• Etiologie:
des mutations homozygotes du gène IFNGR1 sur le chromosome 6q23-q24.
La mutation la plus courante est I87T. Cette mutation entraîne l'expression des récepteurs de l'IFNgamma à la surface cellulaire sans capacité de transduction du signal, qui ne montrent donc qu'une
réponse partielle à l'IFN-gamma.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
IFN-γR1
sauvage
EC
Déficits touchants la voie
INF-γ
IFN-γR1
muté
Phénotype sévère
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Transmission : AR
Expression: expression +
TM
IC
Fixation de IFN-γ: fixation faible
Défaut de signalisation: partiel
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype modérée
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Défaut partiel récessif d’IFNγ R: IFNγ R1
• Diagnostic prénatal:
Ce déficit immunitaire n'est pas sévère et le diagnostic prénatal n'est pas nécessaire.
• Conseil génétique :
La transmission est autosomique récessive et le conseil génétique est possible.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
Phénotype modéré
Défaut partial du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Défaut partiel récessif d’IFNγ R: IFNγ R2
• Epidémiologie
La prévalence est inconnue. Seul 1 cas a été rapporté avec cette variante.
• Description clinique
Le patient présentait une infection modérée due à BCG et M. abscessus.
• Etiologie
une mutation homozygote (R11C) en IFNGR2 sur le chromosome 21q22.
Cette mutation entraîne une réponse cellulaire résiduelle à l'IFN-gamma en terme de production de IL12p40.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
IFN-γR2
sauvage
EC
Déficits touchants la voie
INF-γ
IFN-γR2
muté
Phénotype modéré
Défaut partial du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Transmission : AR
Expression: expression +
TM
IC
Fixation de IFN-γ: fixation+
Défaut de signalisation: partiel
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
INF-γ
antibiothérapie
Phénotype modérée
Défaut partiel du récepteur de l’IFN-γ
(IFN- γ R)
Le vaccin BCG est
contre-indiquée
IFN-gamma recombinant
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie IL12,IL23
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
IL12Rβ1 IL12Rβ2
IL12Rβ1
Phénotype modéré
Défaut du récepteur d’IL12/IL23
IL23R
41
Cytokine-receptor homology domain
Immunoglobulin-like domain
Fibronectin-like domain
Prédisposition
aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
Phénotype modéré
Défaut du récepteur d’IL12/IL23
Le défaut complet d’IL-12/IL-23R b1 sans expression
• Epidémiologie
La prévalence est inconnue. Plus de 140 cas ont été rapportés dans le monde.
Le phénotype clinique est hétérogène, diffère de défaut de la voie de signalisation de l’IFN-g par :
1) la non récidive des infections mycobactériennes ;
2) salmonelloses
Les complications infectieuses sont survenues avant l’âge de 12 ans.
Sur les autres points, le phénotype clinique des malades est proche de celui des défauts partiels d’IFN-gR : bon pronostic,
granulomes de type tuberculoïdes.
Orphanet: Dr Jacinta BUSTAMANTE - Pr Jean-Laurent CASANOVA Dernière mise à jour : Février 2013
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
Phénotype modéré
Défaut du récepteur d’IL12/IL23
Le défaut complet d’IL-12/IL-23R b1 avec expression
• identifié chez un seul malade.
• un défaut sévère de production d’IFN-g en réponse à la stimulation par l’IL-12 par les
lymphocytes T activés, évalué à 10 % de la production des sujets contrôles, détectable par
activation sur sang total.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet
Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel.
vert: mutation dominante associée à un deficit partiel .
Phénotype modéré
Défaut du récepteur d’IL12/IL23
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
Phénotype modéré
Défaut d’IL12p40
• Epidémiologie
La prévalence est inconnue. Des mutations ont été trouvées chez 49 patients issus de 30 familles originaires d'Inde, du
Pakistan, d'Iran, d'Arabie Saoudite et de Tunisie.
• Description clinique
La maladie débute dans la petite enfance, BCGite post vaccinale . Salmonelloses non typhoïdes sont aussi observées dans
50% des cas. D'autres infections ont été rapportées, incluant la candidose cutanéo-muqueuse chronique, et la klebsiellose.
• Etiologie
des mutations homozygotes du gène IL12B sur le chromosome 5q31. qui code pour la sous-unité IL-12p40. Il existe 9
allèles mutantes identifiées, incluant 2 petites insertions, 3 petites délétions, 2 mutations de rupture de site, 1 grande
délétion et une mutation non-sens.
Orphanet: Dr Jacinta BUSTAMANTE - Pr Jean-Laurent CASANOVA Dernière mise à jour : Février 2013
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
Phénotype modéré
Défaut d’IL12p40
• Méthode(s) diagnostique(s)
Les taux d'IFN-gamma, d'IL-12p40 et d'IL-12p70 peuvent être mesurés par ELISA, après activation sanguine totale par
BCG, BCG+IL-12 et BCG+IFN-gamma. Les taux d'IL-12p70 et d'IL-12p40 ne sont pas détectables et ceux d`IFN-gamma
sont faibles.
Orphanet: Dr Jacinta BUSTAMANTE - Pr Jean-Laurent CASANOVA Dernière mise à jour : Février 2013
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la voie
IL12/IL23
antibiothérapie
Phénotype modéré
Défaut du récepteur d’IL12/IL23
Le vaccin BCG est
contre-indiquée
IFN-gamma recombinant
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants le STAT1
Déficits touchants le
STAT1
Déficit partial en STAT1
Déficit partiel AD en SATA1:
• La forme partielle dominante de STAT1 est une phénocopie de la forme partielle dominante de
IFNγR1.
• Un seul allèle de STAT1 est muté et on observe cliniquement des ostéomyélites, parfois des
infections cutanées à mycobactéries et 25% des patients sont asymptomatiques.
• .Le déficit partiel de STAT1 ne conduit qu’a des infections à mycobactéries.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants le
STAT1
a)
Déficit partial en STAT1
Déficit en STAT1 dû à une mutation partielle dominante
• Les premières mutations identifiées sur le gène de STAT1 sont partielles autosomiques
dominantes. Elles sont monoalléliques ou hétérozygotes : un seul allèle est atteint par la
mutation, l’autre étant sous forme sauvage.
• est une phénocopie de la forme partielle dominante de IFNγR1.
• on observe cliniquement des ostéomyélites, parfois des infections cutanées à mycobactéries et
25% des patients sont asymptomatiques.
• Le déficit partiel de STAT1 ne conduit qu’a des infections à mycobactéries.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants le
STAT1
Déficit complet en STAT1
Déficit complet AR en SATA1:
la mutation concerne les deux allèles. Dans ce cas les patients seront confrontés à des infections virales et des
infections à mycobactéries puisque les réponses à tous les IFN seront affectées. Il est difficile d’arriver à
diagnostiquer rapidement la forme complète de déficit en STAT1 car la maladie ressemble cliniquement à un
déficit immunitaire combiné sévère.
Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet
Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel.
vert: mutation dominante associée à un deficit partiel .
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants le
STAT1
Déficit complet en STAT1
Déficit complet AR en SATA1:
la mutation concerne les deux allèles. Dans ce cas les patients seront confrontés à des infections virales et des
infections à mycobactéries puisque les réponses à tous les IFN seront affectées. Il est difficile d’arriver à
diagnostiquer rapidement la forme complète de déficit en STAT1 car la maladie ressemble cliniquement à un
déficit immunitaire combiné sévère.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la TYK2
Déficits touchants
la TYK2
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants
la TYK2
déficit complet en TYK2 autosomique récessif
Epidémiologie:
• Décrit en 2006 chez un patient japonais avec des infections bactériennes intracellulaires et virales en plus
HIES, dermatite atopique, et abcès staphylococcique.
• sept autres patients déficients en TYK2 appartenant à cinq familles et à quatre différents groupes ethniques,.
Ils présentent des infections mycobactériennes et / ou virales, mais pas HIES.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants
la TYK2
déficit complet en TYK2 autosomique récessif
Etiologie:
• Les huit patients déficients en TYK2 présentaient des réponses faibles mais non abolies à (a) l'IL-12 et l'IFNγ,
IL-23, IL-10
• Les leucocytes et les fibroblastes des sept patients nouvellement identifiés présentant un déficit en TYK2,
contrairement à ceux de P1, ont répondu normalement à l'IL-6, ce qui peut expliquer l'absence de HIES chez
ces patients.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants
la TYK2
Compound heterozygous TYK2 mutations underlie primary immunodeficiency with T-cell lymphopenia
ScieNtific RepOrtS | (2018) 8:6956 | DOI:10.1038/s41598-018-25260-8
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la molécule
signal peptide peptidase-like 2 A
(SPPL2a)
Déficits touchants le
SPPL2A
The multifaceted roles of the invariant chain CD74 — More than just a chaperone
https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2016.03.026
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants le
SPPL2A
Epidémiologie:
décrit chez trois patients de deux familles originaires du Maroc et de la Turquie présentant la maladie BCG quelques mois
après la vaccination.
Etiologie:
• deux mutations homozygote différentes au niveau du gène SPPL2A c.733 + 1G> A ou c.1328-1G> A,
• Déficit en SPPL2a entraîne un déficit en cellules dendritiques de type 2 conventionnelles (cDC2), probablement par
accumulation des substances toxiques du fragment amino-terminal CD74 non clivé dans ces cellules.
• Ressemble au déficit AD IRF8,
• Le site de liaison pour IRF8 a été identifié au niveau du promoteur de Sppl2a dans les macrophages de souris,
suggérant que le Le déficit AD-IRF8 peut refléter une altération de l'induction SPPL2A
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la molécule
Interféron régulating factor (IRF8) oubien
interferon consensus sequence-binding
protein (ICSBP)
Déficits touchants l’
IRF8
IRF8 Transcription Factor Controls Survival and Function of Terminally Differentiated Conventional
and Plasmacytoid Dendritic Cells, Respectively doi.org/10.1016/j.immuni.2016.08.013Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants l’
IRF8
Déficit complet AR en IRF8
Des mutations du gène humain IRF8 donnent deux immunodéficiences différentes
 Le déficit complet AR en IRF8: est due à une mutation bi-allélique
caractérisée par une absence totale de monocytes circulants CD14 + et CD16 +, de DC (CD11c +) et de pDC
CD11c + / CD123 +, alors que PNN est très élevé. Le patient avait plusieurs maladies infectieuses, BCGiose,
une candidose orale et des infections respiratoires graves.
Semin Immunol. 2014 December ; 26(6): 454–470.
doi:10.1016/j.smim.2014.09.008
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants l’
IRF8
Déficit partiel AD en IRF8
 Le déficit AD partielle en IRF8 a été décrite chez deux patients brésiliens et chiliens non apparentés avec même
mutation mono-allélique (T80A) d'IRF8. Les mutations sont survenues de novo donnant une diminution importante
de la liaison à l’ADN
Semin Immunol. 2014 December ; 26(6): 454–470.
doi:10.1016/j.smim.2014.09.008
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la molécule
Interféron Stimulating Gene 15
ISG15
Déficits touchants l’
ISG15
Définiton ISG15
Quesque c’est l’ISG15?
• Est une protéine de type ubiquitine induite par l'interféron qui modifie les substrats dans un processus
similaire à celui de l'ubiquitination (appelé ISGylation).
•
ISG15 est présent dans les granules de gélatinase et de sécrétion, mais pas dans les granules
azurophiles ou spécifiques de neutrophiles, les PNN libèrent cette protéine lors d'une infection
QU
bactérienne.
•
ISG15 est également sécrétée par de nombreux autres types de cellules, y compris les cellules
myéloïdes, et agit comme une très puissante cytokine induisant l'IFN-γ dans les lymphocytes, agissant
en synergie avec l'IL-12 en particulier
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants l’
ISG15
Déficit en ISG15
Epidémiologie:
Deux mutations bi-alléliques ont été découvertes chez 06 patients origine de trois famille Turque, Iran et Chinois
Etiologie:
• déficit AR complet
• Le phénotype cellulaire est caractérisé par une production d'IFN-γ altérée, mais non supprimée, en réponse à la
stimulation du sang total par le BCG plus d'IL-12, comme chez les patients présentant des déficits en IL-12p40
ou en IL-12Rβ1
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants l’
ISG15
Déficit en ISG15
• un autre phénotype clinique a ensuite été observé, résultant de l’absence d’ISG15 intracellulaire.
L’absence de ISG15 intracellulaire dans les cellules des patients empêche la stabilisation de USP18,
un puissant régulateur négatif de la signalisation IFN-α / β, conduisant à une amplification des
réponses induites par IFN-α / β et une auto-inflammation, ressemblant au syndrome d’AicardiGoutieres et au spondyloenchondromatose
Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet
Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel.
vert: mutation dominante associée à un deficit partiel .
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants la molécule CYBB
Déficits touchants le
CYBB
Définition de CYBB
• La CYBB (également appelée gp91phox ou NOX2) est un composant essentiel du
complexe NADPH oxydase. Il code la chaîne β du flavocytochrome b558. Il est
exprimé dans les phagocytes
• Trois formes de XR-CGD ont été décrites, basées sur les niveaux de protéines
X91:
- X91 ° (pas de protéines)
- X91− (faibles niveaux de protéines)
- X91 + (niveaux normaux de protéines).
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants le
CYBB
Epidémiologie:
• Une maladie à BCG avait été rapportée chez 38 patients atteints de CGD en 2007. Depuis 2007,
125 cas de maladie du BCG et 42 cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients atteints de
CGD.
• En 2011, une deuxième forme de XR-MSMD a été décrite. Sept patients de sexe masculin issus de
deux familles non apparentées ayant développé des infections dues à des mycobactéries
tuberculeuses
Rouge: mutation recessive LOF asociée à un deficit complet
Purple: mutation recessive associée à un deficit partiel.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
vert: mutation dominante associée à un deficit partiel .
Déficits touchants les molécules ROR et
JAK
Déficits touchant ROR
Déficite en ROR
Epidémiologie:
sept patients de trois familles résidant au Chili en palestine et Arabie saoudite,Les patients avaient BCGosis et CMC
Etiologie:
les mutations sont p.S38L, p.Q329 *, p.Q441 * pour l'isoforme RORγ et p.S17L, p.Q308 *,p.Q420 * pour l'isoforme
RORγT.
Le mutant RORγT est une perte de fonction. Les patients présentent une altération du développement lymphoïde avec un
petit thymus, lymphopénie T légère et petit nombre de ILC3, cellules T invariantes et cellules NKT
une mutation biallélique RORC altère la réponse médié par IL-17 et IFNγ, se qui va conduire à des candidoses cutaneomuqueuse et mycobactériose.
.
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
Déficits touchants JAK
Déficit en JAK1
Epidémiologie
un patient du Pakistan avec maladie à mycobactérie atypique, des antécédents d’infection virale, fungique et
parasitaire cutané.
Etiologie
deux variantes homozygotes (p.P733L, p.P832S) du domaine de la pseudokinase de JAK1
Prédisposition aux infections aux mycobactéries
4
1
• Prédisposition aux infections virales
sévères
• Epidermodysplasie verruciforme
• Herpes simplex encephalitis
Intoduction
Prédisposition aux infections virales
Introduction
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT1
Déficit en STAT1
Des mutations dans ce gène résultent en quatre phénotypes cliniques différents:

un déficit autosomique récessif (AR) complet ou partiel aboutit à une susceptibilité aux bactéries intramacrophagiques et aux maladies virales

une mutation autosomique dominante (AD) : perte-de-fonction expose aux infections mycobactériennes et
un gain-de-fonction AD est caractérisé par des candidoses et une auto-immunité.
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT1
Déficit AR complet en
STAT1
Déficit AR complet en STAT1
Epidémiologie
Six patients ont été décrits depuis 2003.
Etiologie
Les patients connus portaient deux mutations bialléliques LOF, aboutissant à une absence complète de la
protéine, et ne répondaient pas à l’IFN-α, l’IFN-γ et l’IL-27.
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT1
Déficit AR complet en
STAT1
Déficit AR complet en STAT1
Clinique:
• un large spectre de susceptibilité aux bactéries intracellulaires (principalement les mycobactéries) et aux
infections virales (typiquement des virus herpétiques).
• Ce déficit complet s’est révélé létal, et 4 des 6 patients sont décédés à un âge précoce en l’absence d’une
greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), un autre est décédé au cours de la greffe. Le dernier
patient était encore vivant un an après la greffe de CSH.
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT1
Déficit AR complet en
STAT1
C’est pourquoi il faut être très rapide entre le diagnostic et
l’identification de la mutation=> handicap à vie
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT1
Déficit AR partiel en
STAT1
Déficit AR partiel en STAT1
Epidémiologie
Cinq patients, issus de 3 familles non apparentées, ont été rapportés depuis 2009.
Etiologie
• dû à des mutations hypomorphiques et n’est pas létal.
• Ils portent des mutations bialléliques faux-sens, aboutissant à une production réduite de STAT1 (1025% du taux normal).
• Trois des 4 mutations décrites étaient des mutations du site d’épissage.
.
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT1
Déficit AR partiel en
STAT1
Déficit AR partiel en STAT1
Clinique:
Les patients présentaient des infections plus modérées par des bactéries intramacrophagiques (Salmonella, M.
Avium, BCG) et des virus (typiquement virus herpétiques).
• Un patient est décédé à l’âge de 3 ans, dans le cadre d’une infection mycobactérienne disséminée. Les autres
patients allaient bien à l’adolescence.
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT2
Titre
A novel kindred with inherited STAT2 deficiency and severe viral illness
https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.10.033
Sous titre
Prédisposition aux infections virales
Déficit en STAT2
Sous titre
• un enfant de 5 ans présentant des antécédents de rougeole à virus disséminé post vaccinal, à l'âge de 18
mois, le patient a développé de la fièvre, des éruptions cutanées, une conjonctivite et une
lymphadénopathie, suivies par une hépatite et une pneumonite nécessitant un supplément d'oxygène.
• La rougeole de souche vaccinale a été détectée par PCR
• Cet enfant s'est rétabli avec des soins de soutien, mais un jeune frère décédé subitement dans le contexte
d'une maladie fébrile à deux jours, caractérisée par une infection virale accablante post mortem.
ils ont soulevé la suspicion d'un DIP autosomique récessif. Cependant, aucune prédisposition à l'infection
bactérienne n'était évidente, et la croissance et le développement étaient normaux.
Prédisposition aux infections virales
Déficit en IRF7
Titre
Sous titre
Virus et interféron : mécanismes d’induction et stratégies d’échappement Prédisposition aux infections virales
Déficit en IRF7
Prédisposition aux infections virales
Déficit en IFNAR2
Titre
Sous titre
Prédisposition aux infections virales
Titre
Sous titre
Prédisposition aux infections virales
Déficit en MDA5
melanoma differentiation-associated
protein 5
Titre
Sous titre
Prédisposition aux infections virales
Déficit en MDA5
Prédisposition aux infections virales
Déficit en MDA5
•
Le déficit en MDA5 est dû à une mutation autosomique récessive du gène IFIH1interferon
induced with helicase C domain 1 (2q24.2), qui code pour la protéine MDA5. Ces mutations
conduisent à la production d'une protéine MDA5 altérée
• Une autre mutation au niveau du gène IFIH1 mais c’est une gain de fonction va donner le
syndrome d’Aicardi-Goutières
Prédisposition aux infections virales
Prédisposition aux infections virales
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