Dépression I- Rappels cliniques: symptômes Selon le DSM-V, EDC: Au moins l’un de ces critères Au moins 4 critères parmi I- Rappels cliniques: circuits de la dépression Symptômes: perturbation de activité neuronale et défaut traitement de l’information dans certaines régions cérébrales Cortex préfrontal Striatum Noyau accumbens Hypothalamus Amygdale Hippocampe Centre neurotransmission du tronc cérébral Moelle épinière Cervelet Thalamus I- Rappels cliniques: projections monoaminergiques Ces différentes régions cérébrales sont en lien avec les principales projections sérotoninergiques, noradrénergiques et dopaminergiques (système monoaminergique). Sérotonine (5-HT) Nor-Adrénaline (NA) Dopamine (DA) II- Hypothèses physiopathologiques Hypothèse monoaminergique: l’ensemble du système de neurotransmission monoaminergique serait dysfonctionnel dans les différents circuits cérébraux. Sérotonine (5-HT) Nor-Adrénaline (NA) Arguments: - Les ATD sont efficaces sur au moins un de ces systèmes monoaminergiques - Dépressions induites par des substances vidant les stocks de 5-HT, NA et DA Dopamine (DA) II- Hypothèses physiopathologiques Les différences cliniques des patients déprimés seraient dues aux neurotransmetteurs impliqués: Diminution des affects positifs DA & NA Augmentation des affects négatifs 5-HT & NA II- Hypothèses physiopathologiques Hypothèse réceptorielle: La dépression serait en lien avec une up-régulation des récepteurs des monoamines, du fait de leurs déficiences. Arguments: - Etudes post-mortem de patients suicidés avec augmentation des récepteurs 5-HT2 - Etudes de neuro-imagerie ont montrées des anomalies des récepteurs sérotoninergiques II- Hypothèses physiopathologiques Hypothèse neurotrophique de la dépression: La dépression pourrait être causée par la réduction de la synthèse des protéines impliquées dans la neurogenèse et la plasticité synaptique. Les monoamines entraîne une cascade intracellulaire qui aboutit à la libération de BDNF Croissance et développement Synaptogenèse Dans la dépression Survie du neurone Neuroplasticité III- Synthèse et dégradation des monoamines La sérotonine Tryptophane tryptophane hydroxylase (TYR-OH) 5-hydroxytryptophane L’acide L-aminé aromatique décarboxylase (AAADC) Sérotonine (5-hydroxytryptamine) III- Synthèse et dégradation des monoamines La sérotonine Sérotonine (5-hydroxytryptamine) SERT MAO-A MAO-B Sérotonine MAO-B intracellualire Métabolite inactif extracellulaire III- Synthèse et dégradation des monoamines La Nor-Adrénaline Tyrosine Tyrosine hydroxylase (TOH) DOPA DOPA décarboxylase (DDC) Dopamine dopamine bêta-hydroxylase (DBH) Nor-Adrénaline III- Synthèse et dégradation des monoamines La Nor-Adrénaline Nor-Adrénaline NAT Extracellulaire Nor-Adrénaline catéchol-O-méthyltransférase (COMT) MAO-A & MAO-B Intracellulaire MAO-A & MAO-B Métabolite inactif III- Synthèse et dégradation des monoamines La Nor-Adrénaline III- Synthèse et dégradation des monoamines La Dopamine Cf chapitre sur la schizophrénie IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique 1- Blocage du SERT: mode d’action des ISRS ISRS Blocage du transporteur de la sérotonine SERT Inhibition de la recapture de la sérotonine Augmentation de sérotonine en extracellulaire IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique ↓ 5-HT dans la synapse ET l’aire somatodendritique. R 5-HT1a Neurone sérotoninergique d’un patient déprimé IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique ISRS Blocage immédiat du SERT Mais pas d’effets thérapeutiques immédiat. 5-HT ↑↑ aires somatodendritiques. ↑↑ mésencéphale: riche en SERT ↑ moindre dans les aires cérébrales (riches en terminaisons axonales ++ Stimulation immédiate des R 5-HT1a: effets secondaires +++++ IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique Désensibilisation R 5-HT1a Plus d’inhibition des PA ↑ sérotonine synapse Effets retardé des traitements antidépresseurs Désensibilisation Tolérance effets secondaires IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique ISRS bloque le SERT Augmentation de la sérotonine au niveau somatodendritique: effets secondaires Désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1a Relance des potentiels d’action Libération de sérotonine dans la fente synaptique: effets thérapeutiques désensibilisation des récepteurs postsynaptiques: diminution des effets secondaires IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique 2- Les autres récepteurs de la sérotonine 5-HT1a (présynaptique) 5-HT1B/D (présynaptiques partie terminale de l’axone) ANTAGONISME: ↑ Sérotonine 5-HT7 5HT3 : - récepteurs post-synaptiques - régulent les neurones GABAergiques inhibiteurs régulent DA, NA, 5-HT, A-Ch, Hist + -- IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission sérotoninergique 3- Les récepteurs noradrénergiques alpha-1 post-synaptiques Récepteurs pour la NA, situés sur les dendrites des neurones sérotoninergiques Vides: libération normale de sérotonine Occupés: accélération de la libération de sérotonine IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission noradrénergique 1- Blocage du NAT: inhibition de la recapture de la NA IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission noradrénergique 2- Autorécepteurs présynaptique alpha 2 Autorécepteurs alpha 2: sur le corps cellulaire et sur les dendrites. Fixation de NA: Interruption de la libération de NA freins sur le neurone noradrénergique Antagonistes: coupent le câble du frein ↑ NA 3- Récepteurs 5-HT3 et 5-HT2c Cf infra IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission dopaminergique 1- Blocage du DAT 2- Blocage du NAT: effet mixte en préfrontal Moins de DAT au niveau préfrontal par rapport SERT et NAT Donc la DA peut diffuser DA: capturée par le NAT Blocage NAT: ↑ NA et ↑ DA (préfrontal) IV- Régulation des systèmes monoaminergiques Régulation de la transmission dopaminergique 3- Le frein et l’accélérateur (cf chapitre APA) Récepteur 5Ht2a: frein à la libération de DA Antagoniste: ↑ DA Récepteur 5HT-1a: accélérateur de la libération DA Agoniste: ↑ DA 4- Récepteurs 5-HT2c La sérotonine se fixe sur R 5HT-2c des interneurones GABA inhibe la libération de NA et DA au niveau du cortex préfrontal Blocage (antagonisme) des R 5-HT2c Stimulation libération DA et NA effets antidépresseur et procognitif V- Taux de réponse moyen des ATD et symptômes résiduels Taux de réponse moyen des traitements antidépresseurs Environ 1/3 de rémission après 1 traitement diminution des probabilités de rémission à chaque nouveau changement d’antidépresseur. Après 1 an avec 4 ATD (12 semaines chacun) 2/3 de rémission complète seulement. V- Taux de réponse moyen des ATD et symptômes résiduels Symptômes résiduels Les symptômes résiduels les plus courants: Insomnie Fatigue Plaintes physiques à type de douleur Difficultés de concentration perte d’intérêts. Conclusion Plusieurs symptômes dans un syndrome dépressif Ces symptômes seraient corrélés à certaines régions cérébrales Ces régions cérébrales sont en lien avec les voies de la 5-HT, DA et NA Hypothèse monoaminergique: ces monoamines sont déficientes dans ces régions réceptorielle: up-régulation des récepteurs neurotrophique de la dépression: rôle du BDNF On pourrait en théorie mettre en lien ces monoamines avec certains symptômes ↑ 5-HT: blocage du SERT, antagonisme 5-HT1a/1B-D/3/7, agonisme alpha-1 ↑ NA: blocage du NAT, antagonisme alpha-2, antagonisme 5-HT2C/3 ↑ DA: blocage du DAT, Blocage du NAT, antagonisme 5-HT2a/2c, agonisme 5-HT1a FIN
