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STAHL SHU

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Dépression
I- Rappels cliniques: symptômes
Selon le DSM-V, EDC:
Au moins l’un de ces critères
Au moins 4 critères
parmi
I- Rappels cliniques: circuits de la dépression
Symptômes: perturbation de activité neuronale et défaut traitement de l’information dans certaines
régions cérébrales
Cortex préfrontal
Striatum
Noyau accumbens
Hypothalamus
Amygdale
Hippocampe
Centre
neurotransmission du
tronc cérébral
Moelle épinière
Cervelet
Thalamus
I- Rappels cliniques: projections monoaminergiques
Ces différentes régions cérébrales sont en lien avec les principales projections sérotoninergiques,
noradrénergiques et dopaminergiques (système monoaminergique).
Sérotonine (5-HT)
Nor-Adrénaline (NA)
Dopamine (DA)
II- Hypothèses physiopathologiques
Hypothèse monoaminergique:
l’ensemble du système de neurotransmission monoaminergique serait dysfonctionnel dans les différents
circuits cérébraux.
Sérotonine (5-HT)
Nor-Adrénaline (NA)
Arguments:
- Les ATD sont efficaces sur au moins un de ces systèmes monoaminergiques
- Dépressions induites par des substances vidant les stocks de 5-HT, NA et DA
Dopamine (DA)
II- Hypothèses physiopathologiques
Les différences cliniques des patients déprimés seraient dues aux neurotransmetteurs impliqués:
Diminution des
affects positifs
DA & NA
Augmentation des
affects négatifs
5-HT & NA
II- Hypothèses physiopathologiques
Hypothèse réceptorielle:
La dépression serait en lien avec une up-régulation des récepteurs des monoamines, du fait de leurs
déficiences.
Arguments:
- Etudes post-mortem de patients
suicidés avec augmentation des
récepteurs 5-HT2
-
Etudes de neuro-imagerie ont
montrées des anomalies des
récepteurs sérotoninergiques
II- Hypothèses physiopathologiques
Hypothèse neurotrophique de la dépression:
La dépression pourrait être causée par la réduction de la synthèse des protéines impliquées dans la neurogenèse et la plasticité synaptique.
Les monoamines entraîne une
cascade intracellulaire qui
aboutit à la libération de BDNF
Croissance et
développement
Synaptogenèse
Dans la dépression
Survie du neurone
Neuroplasticité
III- Synthèse et dégradation des monoamines
La sérotonine
Tryptophane
tryptophane hydroxylase
(TYR-OH)
5-hydroxytryptophane
L’acide L-aminé aromatique
décarboxylase (AAADC)
Sérotonine (5-hydroxytryptamine)
III- Synthèse et dégradation des monoamines
La sérotonine
Sérotonine (5-hydroxytryptamine)
SERT
MAO-A MAO-B
Sérotonine
MAO-B
intracellualire
Métabolite inactif
extracellulaire
III- Synthèse et dégradation des monoamines
La Nor-Adrénaline
Tyrosine
Tyrosine hydroxylase
(TOH)
DOPA
DOPA décarboxylase
(DDC)
Dopamine
dopamine bêta-hydroxylase
(DBH)
Nor-Adrénaline
III- Synthèse et dégradation des monoamines
La Nor-Adrénaline
Nor-Adrénaline
NAT
Extracellulaire
Nor-Adrénaline
catéchol-O-méthyltransférase (COMT)
MAO-A & MAO-B
Intracellulaire
MAO-A & MAO-B
Métabolite inactif
III- Synthèse et dégradation des monoamines
La Nor-Adrénaline
III- Synthèse et dégradation des monoamines
La Dopamine
Cf chapitre sur la schizophrénie
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
1- Blocage du SERT: mode d’action des ISRS
ISRS
 Blocage du transporteur de la sérotonine SERT
 Inhibition de la recapture de la sérotonine
 Augmentation de sérotonine en extracellulaire
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
Hypothèse monoaminergique: Sérotonine déficiente
dans la synapse ET l’aire somatodendritique,
Hypothèse réceptorielle: up régulation des autorécepteurs 5-HT1a présynaptiques et des
récepteurs de la sérotonine post-synaptiques
R 5-HT1a
Neurone sérotoninergique d’un patient déprimé
 Activation neuronale perturbée (peu de PA)
 Dans certaines régions cérébrales
 Apparition de symptômes dépressifs
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
Introduction ISRS en aigu:
 Blocage immédiat du récepteur SERT.
 Mais pas d’effets thérapeutiques immédiat.
Stimulation immédiate des R 5-HT1a: effets secondaires
5-HT:
- Augmente plus dans les
aires somatodendritiques.
- Et dans le raphé
(mésencéphale): riche en
SERT
- Augmentation moindre dans
les aires cérébrales (riches
en terminaisons axonales
++
+++++
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
Elevation sérotonine au niveau somatodendritique:
 Serotonine perçue sur les récepteurs 5-HT1a
 Information envoyée au génome
 Down régulation des auto-récepteurs 5-HT1a
 Désensibilisation de ces récepteurs
Désensibilisation corrélée avec l’apparition des
effets thérapeutiques
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
Autorécepteurs 5-HT1a désensibilisés
 Plus d’inhibition des potentiels d’actions
 PA relancés donc libération de sérotonine dans la
synapse
 Ceci dans les régions cérébrales où la sérotonine
était déficiente
 Effets thérapeutiques des ISRS
Effets retardé entre blocage du SERT de la région
somatodendritique, puis désensibilisation des R 5HT1a puis libération de sérotonine: effets retardé des
traitements antidépresseurs
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
ISRS bloque le SERT
Augmentation de la sérotonine au niveau
somatodendritique
Désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1a
Relance des potentiels d’action
Libération de sérotonine dans la fente
synaptique
Dernière étape: désensibilisation des
récepteurs post-synaptiques: diminution
des effets secondaires
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
2- Les autres récepteurs de la sérotonine

5-HT1a: en antagonisant ce récepteur on empêche l’inhibition de la libération de sérotonine
 5HT-1B/D :
-
autorécepteurs présynaptiques (partie terminale de l’axone du neurone
sérotoninergique).
Inhibe la libération de Sérotonine lorsque cette dernière se fixe dessus.
Donc en l’antagonisant on peut obtenir un effet antidépresseur.
 5HT3 :
- récepteurs post-synaptiques
- régulent les neurones GABAergiques inhibiteurs dans plusieurs régions cérébrales
- Ces neurones GABA régulent la libération de 5-HT, DA, NA, A-Ch, histamine.
- Antagoniste: effet antidépresseur.

5-HT7: en antagonisant ce récepteur on a un effet antidépresseur
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission sérotoninergique
3- Les récepteurs noradrénergiques alpha-1 post-synaptiques
 Récepteurs pour la NA, situés sur les dendrites des
neurones sérotoninergiques,
 Vides: libération normale de sérotonine
 Occupés: accélération de la libération de sérotonine
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission noradrénergique
1- Blocage du NAT: inhibition de la recature de la NA
 Blocage de la pompe de
recature de la NA
 Une fois le fois NAT bloqué:
augmentation de la NA dans la
fente synaptique
 Effet antidépresseur
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission noradrénergique
2- Autorécepteurs présynaptique alpha 2
Autorécepteurs alpha 2: sur le corps cellulaire et sur les dendrites.
Fixation de NA:
 Interruption de la libération de NA
 freins sur le neurone noradrénergique.
Antagonistes: coupent le câble du frein  augmentation libération de
NA.
3- Récepteurs 5-HT3 et 5-HT2c
Cf infra
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission dopaminergique
1- Blocage du DAT: inhibition de la recapture de la dopamine
 Blocage de la pompe de recapture de la dopamine
 Augmentation de la concentration de dopamine dans la fente
synaptique
 Effet antidépresseur
2- Blocage du NAT: effet mixte en préfrontal
 Moins de DAT au niveau préfrontal
que de SERT et de NAT
 Donc la dopamine peut diffuser
 La DA est capturée par la pompe de
recapture de la NA (le NAT)
 Si on bloque le NAT, on augmente la
concentration de NA et de DA au
niveau préfrontal
IV- Régulation des systèmes monoaminergiques
Régulation de la transmission dopaminergique
3- Le frein et l’accélérateur (cf chapitre APA)
Récepteur 5Ht2a:
 frein à la libération de dopamine.
 Donc si antagoniste: augmentation du taux de DA.
Récepteur 5HT-1a:
 accélérateur de la libération de dopamine.
 Donc si agoniste: favorise la libération de DA.
4- Récepteurs 5-HT2c
La sérotonine  se fixe sur R 5HT-2c des interneurones GABA
 inhibe la libération de NA et DA
 au niveau du cortex préfrontal
Blocage (antagonisme) des R 5-HT2c
 Stimulation libération DA et NA
 effets antidépresseur et procognitif
V- Taux de réponse moyen des ATD et symptômes résiduels
Taux de réponse moyen des traitements antidépresseurs
Environ 1/3 de rémission après 1 traitement
diminution des probabilités de rémission à
chaque nouveau changement
d’antidépresseur.
Après 1 an avec 4 ATD (12 semaines
chacun)
 2/3 de rémission complète seulement.
V- Taux de réponse moyen des ATD et symptômes résiduels
Symptômes résiduels
Les symptômes résiduels les plus
courants:





Insomnie
Fatigue
Plaintes physiques à type de douleur
Difficultés de concentration
perte d’intérêts.
FIN
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