LES ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DU CGRP

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Une myriade de nouveaux traitements de crise ?
12th International Headache Research Seminar, Copenhague, 6-7 mars 2003
● D. Valade*, G. Mick**
Faire le point sur les nouvelles pistes thérapeutiques de la crise
migraineuse radicalement différentes des triptans était trop tentant
quand on découvre la variété de ce qui pourrait un jour enfin être
offert aux patients.
LES INHIBITEURS DE LA NO-SYNTHASE
L’oxyde nitrique (NO), le plus puissant vasodilatateur connu,
intervient comme agent pronociceptif et pro-inflammatoire et, de
ce fait, comme transducteur du réflexe trigémino-vasculaire, en
particulier après dépression corticale propagée induite chez le
rongeur. Le NO est également la molécule clé mise en jeu dans
le déclenchement des crises migraineuses après infusion de nitroglycérine. Le L-NMMH (L-N-méthylarginine hydrochoride),
inhibiteur de la NO-synthase, bloque l’induction de l’inflammation neurogène périvasculaire déclenchée chez le rongeur par la
stimulation électrique de l’artère méningée moyenne. C’est cet
antagoniste qui soulage significativement 9 patients sur 15 dont
la crise migraineuse a été induite par une perfusion de nitroglycérine. Le profil de tolérance est excellent, les effets cardiovasculaires très peu marqués, ce qui permet d’envisager une
alternative sérieuse aux triptans, avec toutefois une réserve de
principe chez le patient coronarien.
LES ANALOGUES DE LA PHOSPHODIESTÉRASE 5
Le NO agit en induisant la formation de GMP cyclique, dont la
quantité intracellulaire est modulée par les phosphodiestérases
(PDE) 1, 3, et 5. Un inhibiteur bien connu de la PDE 5, le Viagra®,
est susceptible d’induire d’authentiques migraines chez les
consommateurs migraineux ou non migraineux, ce qui constitue
un nouvel exemple de l’importance du NO au cours des premières phases de la stimulation du réflexe trigémino-vasculaire
et de la crise migraineuse. Un analogue de la PDE 5 est en cours
d’évaluation comme traitement de crise depuis quelques mois au
Danemark.
* Centre Urgences Céphalées, hôpital Lariboisière, Paris.
** Voiron.
LES ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DU CGRP
Le GMP cyclique, produit par l’activation de son enzyme de synthèse par le NO au niveau endothélial, est aussi un inducteur de
la libération du CGRP par les terminaisons trigéminales périvasculaires. Le CGRP est lui-même un vasodilatateur puissant,
agissant au niveau de récepteurs musculaires et endothéliaux,
dont on retrouve les traces dans le sang veineux des migraineux
au cours d’une crise. Chez l’animal, les inhibiteurs du CGRP
bloquent l’induction de la vasodilation induite par la mise en
jeu du réflexe trigémino-vasculaire. Les premiers essais chez
l’homme avec un antagoniste du récepteur musculaire du CGRP
sont en cours en Europe depuis deux ans.
TRAITEMENT COMBINÉ, TRAITEMENT SÉQUENTIEL,
OU LES DEUX ?
Les arguments expérimentaux se multiplient en faveur de l’hypothèse multimécanistique de la crise migraineuse. La phase initiale
serait essentiellement centrale lorsque la crise migraineuse est
“spontanée”, périphérique lorsque la crise migraineuse survient
après l’exposition à certains facteurs typiquement migrainogènes
(effort, traitement vasodilatateur, modification brutale d’environnement physique). À cette phase, il n’est pas possible de présumer
du type de médicament antimigraineux de crise susceptible d’agir
au niveau central, alors qu’en périphérie, il semble s’agir avant
tout des AINS et de tous les inhibiteurs de la voie du NO. La
deuxième phase est la mise en jeu du système trigémino-vasculaire
essentiellement via le NO et le CGRP. La troisième et dernière
phase est celle de la sensibilisation centrale au niveau du noyau
trigémino-vasculaire : c’est donc une phase centrale. Les triptans
sont susceptibles d’agir avant tout lors de la deuxième phase, à un
moindre degré lors de la troisième phase. Les inhibiteurs du CGRP
seraient à privilégier lors de la deuxième phase, les morphiniques
et les inhibiteurs des récepteurs NMDA lors de la troisième
phase. Il n’est pas possible actuellement de définir des critères
sémiologiques permettant de reconnaître dans quelle phase le
patient se situe, car il n’y a pour l’instant aucune correspondance
démontrée entre déroulement expérimental des trois phases et
phénoménologie humaine. Cependant, quelques études ouvertes
récentes incitent à se pencher sur les associations thérapeutiques à
privilégier en fonction du délai de traitement par rapport au premier
signe migraineux reconnu par le patient (du prodrome à la crise
clairement constituée). L’évaluation d’une stratégie combinée posera
cependant des problèmes méthodologiques et pratiques sérieux. ■
La Lettre du Neurologue - Supplément Céphalées au n° 6 - vol. VII - juin 2003
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