Méthodes pharmacologiques d’évaluation du dépôt pulmonaire des traitements inhalés

mise au point
Méthodes pharmacologiques
d’évaluation du dépôt
pulmonaire des traitements
inhalés1
Pharmacological assessment of inhaled drug delivery
to the lung
P.O. Girodet*, M. Molimard*
ABRÉVIATIONS
ACTH : hormone adrénocorticotrope – ASC : aire sous la courbe – BDP : béclométasone dipropionate
– BPCO : bronchopneumopathie chronique obstructive – Cmoy : concentration moyenne – Cmax :
concentration plasmatique maximale – CFC : chlorofluorocarbone – DPI : inhalateur de poudre
sèche (dry powder inhaler) – DEMM25-75 % : débit expiratoire maximal moyen de 25 % à 75 %
de la capacité vitale forcée – DEP : débit expiratoire de pointe – fL : fraction de dose déposée et
absorbée par le poumon – FO : biodisponibilité orale – fret : fraction de dose retenue par le système
d’inhalation – Fsyst : -biodisponibilité -systémique – GC/MS : chromatographie en phase gazeuse
couplée à la -spectrométrie de masse – HFA : hydrofluoroalkane – HPLC : chromatographie liquide
haute performance (high performance liquid chromatography) – pMDI : aérosol-doseur pressurisé
(pressurized metered-dose inhaler) – T1/2 : demi-vie plasmatique – Tmax : temps nécessaire pour
atteindre la concentration maximale – Vd : volume de distribution – VEMS : volume expiratoire
maximum seconde.
L
La Lettre du Pharmacologue 2008;
22(4):5-11.
1
* Départementde pharmacologie, université Victor-Segalen, Bordeaux-2.
es médicaments inhalés sont fréquemment
utilisés pour le traitement de l’asthme ou de
la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). Après l’administration, une proportion importante de la dose émise (25 % à 90 %) se
dépose dans l’oropharynx (1). Pour cette fraction,
le passage dans la circulation systémique s’effectue
via une absorption locale dans la cavité buccale ou,
après déglutition, dans le tractus gastro-intestinal.
Concernant la fraction de dose délivrée dans l’arbre
trachéo-bronchique, la clairance des particules
inhalées est régulée par le transport mucociliaire
et l’absorption dans la circulation systémique par
l’épithélium des voies aériennes. La fraction absorbée
par voie digestive ou respiratoire peut induire des
effets systémiques mais seule la fraction inhalée
est responsable d’effets thérapeutiques. Il est donc
important d’étudier le dépôt pulmonaire des thérapeutiques administrées par voie inhalée.
20 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février-mars-avril 2009 De nombreux facteurs déterminent le dépôt pulmonaire des traitements inhalés, tels que l’utilisation
des systèmes d’inhalation par les patients, le débit
inspiratoire lors de l’inhalation, la dose émise, la
taille des particules inhalées et les caractéristiques
géométriques des voies aériennes variables selon la
sévérité des maladies respiratoires. Par conséquent,
les variations de quantité de médicaments atteignant le poumon et les variations de distribution
des particules émises impliquent des différences
dans la distribution du médicament dans les voies
aériennes, l’efficacité clinique, la biodisponibilité
systémique et les effets indésirables des traitements inhalés. Les impacteurs en cascade sont
utilisés en tant que modèle du dépôt pulmonaire
in vitro (2). Une telle évaluation des propriétés
aérodynamiques par cette méthode est intéressante
pour les phases de développement et le contrôle
de la qualité des médicaments, mais ses résultats
ne sont pas toujours transposables in vivo (3). Par
conséquent, il est important d’utiliser des méthodes
cliniques pour déterminer le dépôt pulmonaire,
principalement pour les nouveaux systèmes d’inhalation et les nouvelles formes galéniques avant
l’Autorisation de mise sur le marché. De nombreux
essais cliniques comportent une étude du dépôt
pulmonaire pour démontrer une équivalence
entre de nouveaux dispositifs d’inhalation ou de
nouvelles formules galéniques et le produit d’origine. Par exemple, l’évaluation du dépôt pulmonaire est une étape nécessaire pour comparer un
aérosol-doseur pressurisé (pMDI) conventionnel
Résumé
Le dépôt pulmonaire des traitements inhalés peut être évalué par des méthodes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Le choix de la méthode dépend de la classe médicamenteuse étudiée. Pour les médicaments sans
effet de premier passage hépatique, tels que les bêta-2 agonistes de courte durée d’action, l’étude pharmacocinétique du dépôt pulmonaire doit être effectuée rapidement après l’inhalation afin de minimiser l’absorption
gastro-intestinale. Pour les molécules subissant un métabolisme important en rapport avec un premier passage
hépatique, telles que les corticostéroïdes inhalés, la concentration plasmatique de médicament est un reflet
indirect du dépôt bronchique. L’effet pharmacodynamique peut être évalué par les effets cliniques et les effets
indésirables potentiels des traitements inhalés. Chez l’asthmatique et le patient affecté de bronchopneumopathie chronique obstructive, la réversibilité de l’obstruction bronchique après inhalation de bronchodilatateur
permet d’estimer le dépôt bronchique si l’obstruction bronchique initiale est significative. Pour comparer l’effet
dose-réponse entre corticoïdes inhalés sur des périodes supérieures à six semaines, la référence actuelle est la
méthode de Finney. L’analyse des effets indésirables des bêta-2 agonistes ou des corticostéroïdes administrés à
fortes posologies peut également être utilisée pour comparer le dépôt bronchique de différentes molécules.
et un inhalateur de poudre sèche (DPI) ou un gaz
propulseur chlorofluorocarbone (CFC) à un gaz
propulseur, plus respectueux de l’environnement,
tel que l’hydrofluoroalkane (HFA). Actuellement,
les deux principales techniques disponibles in vivo
sont les études du dépôt pulmonaire des aérosols
radiomarqués et les méthodes pharmacologiques.
L’inhalation des aérosols radiomarqués implique
une mesure de la radioactivité pulmonaire par une
gammacaméra ou un compteur corporel total. Bien
que les études scintigraphiques constituent un outil
valable pour prédire le dépôt pulmonaire régional
et total, ainsi que le dépôt oropharyngé, la précision de cette technique est limitée par le processus
de détection en deux dimensions de ce système
(4). Des développements futurs sont nécessaires
pour l’utilisation en pratique courante de méthodes
d’imagerie en trois dimensions (tomographie par
émission de positons) [5]. Les études scintigraphiques présentent de nombreux inconvénients :
exposition aux irradiations, en particulier chez les
enfants (6), obtention compliquée de molécules
radiomarquées, difficultés pour interpréter le dépôt
dans certaines zones anatomiques dans l’espace
et accès limité aux dispositifs développés par les
firmes pharmaceutiques.
Par conséquent, les approches pharmacocinétiques
et pharmaco-dynamiques fournissent potentiellement des informations complémentaires sur le dépôt
pulmonaire et sur les effets cliniques des thérapeutiques administrées par voie inhalée. L’objectif de cette
revue est de présenter les principales méthodes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques utilisées
pour évaluer le dépôt pulmonaire des traitements
inhalés en précisant les limites et les intérêts de
chaque méthode.
Méthodes pharmacocinétiques
Les mesures pharmacocinétiques constituent des
indicateurs utiles pour établir une corrélation entre
le dépôt pulmonaire et la distribution plasmatique
des traitements inhalés. Certains paramètres pharmacocinétiques tels que la demi-vie plasmatique
(T1/2) et le volume de distribution (Vd) dépendent
de la molécule et ne sont pas influencés par le dépôt
pulmonaire. Cependant, la variabilité du dépôt
pulmonaire entre plusieurs molécules peut résulter
des différences liées à la concentration plasmatique
maximale (Cmax) et à l’aire sous la courbe (ASC) des
concentrations plasmatiques. Il existe également
des caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques
selon la classe médicamenteuse en question, en
particulier les traitements inhalés les plus fréquemment utilisés en pneumologie, à savoir les bêta-2
mimétiques et les corticostéroïdes.
Agonistes des récepteurs
β2-adrénergiques inhalés
Concernant les bêta-2 mimétiques de courte durée
d’action, le paramètre pharmacocinétique le plus
simple pour calculer la biodisponibilité pulmonaire
est la mesure de l’absorption précoce du salbutamol
dans les 20 minutes suivant l’inhalation. Le substratum pharmacologique de cette mesure est que
l’absorption gastro-intestinale contribue seulement
à 0,3 % de l’absorption systémique globale dans
les 30 minutes suivant l’inhalation (7). À partir des
courbes de concentration plasmatique exprimées
en fonction du temps, un certain nombre de paramètres, tels que la Cmax, la concentration moyenne
pendant 20 minutes (Cav) et le temps nécessaire
pour atteindre la concentration maximale (Tmax)
permettent d’estimer le dépôt pulmonaire. Par
exemple, après inhalation de salbutamol (1 200 µg),
les valeurs de Cmax et Tmax sont respectivement
de 2,93 ng/ml et 10 minutes pour dix volontaires
sains dont la moyenne d’âge est de 20,5 ans avec
un volume expiratoire maximum seconde (VEMS)
à 112,1 % de la théorique (8). L’ASC est également
considérée comme un critère primaire pour évaluer
l’absorption systémique (9). Dans les essais cliniques,
l’absorption gastro-intestinale peut être réduite par
un rinçage buccal ou prévenue par l’administration
de charbon activé avant et après l’inhalation. Ainsi,
l’absorption gastro--intestinale étant exclue, les
taux plasmatiques reflètent le dépôt pulmonaire
et l’absorption.
L’utilisation de telles méthodes pharmacocinétiques
dans les études de bioéquivalence in vivo permet
de calculer un rapport de différence de Cmax, ce qui
Mots-clés
Voies aériennes
Biodisponibilité
Dépôt
Médicaments inhalés
Poumon
Pharmacodynamie
Pharmacocinétique
Summary
The assessment of drug delivery
to the lung in vivo may be
performed using either pharmacokinetic or pharmacodynamic
techniques. The choice of pharmacological method depends
on drug class specificities. Pharmacokinetic determination of
deposition to the lung for drugs
without hepatic first-pass, such
as short acting β2-agonist,
has to be performed shortly
after inhalation to minimize
the effect of gastrointestinal
absorption. For medication
undergoing important hepatic
first-pass metabolism such as
inhaled corticosteroid, plasmatic concentration indirectly
reflects bronchial deposition.
Pharmacodynamic profile
should be assessed through
clinical effect and adverse
events induced by inhaled
drugs. Dose ranking of lung
deposition for bronchodilators
requires patient selection with
sufficient bronchial obstruction
to maintain room for improvement after the first dose. To
assess dose effect relationship
between inhaled corticosteroid,
the Finney parallel line bioassay
is the reference method in at
least six weeks period study.
Analysis of side effect with high
doses of β2-agonist or inhaled
corticosteroid may also be used
to compare lung deposition.
Keywords
Airways
Bioavailability
Deposition
Inhaled drugs
Lung delivery
Pharmacodynamic
Pharmacokinetic
La Lettre du Pneumologue • Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février-mars-avril 2009 | 21
mise au point
Méthodes pharmacologiques d’évaluation du dépôt
pulmonaire des traitements inhalés
constitue un indicateur de dose relative délivrée aux
poumons. Cet indice relatif permet la comparaison
de différentes formulations de médicaments inhalés,
de divers systèmes d’inhalation ou des inhalations
retardées en chambres d’inhalation.
Néanmoins, l’interprétation des paramètres pharmacociné-tiques impose de prendre en compte
l’existence d’une maladie pulmonaire et la fonction
respiratoire. Le profil d’absorption pulmonaire d’une
inhalation de fénotérol (4 mg) a été évalué dans
deux études différentes utilisant le même système
d’inhalation et une posologie identique chez des
volontaires sains et des sujets asthmatiques (VEMS
moyen à 56 % de la théorique). Le pic de concentration plasmatique de fénotérol est diminué d’un
facteur 2 pour les patientes asthmatiques (1,6 ng/­ml)
par rapport aux sujets témoins (3,1 ng/ml) [10]. Des
résultats similaires ont été publiés avec les nébulisations de salbutamol, ce qui soulève l’hypothèse
selon laquelle un rétrécissement du calibre des voies
aériennes peut affecter le dépôt pulmonaire des
β2-mimétiques inhalés (11).
En pratique clinique, les études pharmacocinétiques présentent un intérêt limité pour les agonistes
des récepteurs β2-adrénergiques inhalés, car les
doses administrées sont généralement faibles et
les concentrations plasmatiques qui en résultent
sont le plus souvent dans les limites des seuils de
détection. Cependant, la sensibilité des dosages est
améliorée par la chromatographie en phase gazeuse
couplée à la spectrométrie de masse (GC/MS). Alors
que le seuil de détection de la chromatographie
liquide haute performance (HPLC) avec détection
ultraviolet pour la concentration plasmatique de
salbutamol est de 0,2 ng/ml (12), la linéarité de la
méthode GC/MS est validée pour des concentrations
de salbutamol comprises entre 50 et 10 000 pg/ml
(13). Dans les études de bioéquivalence, les paramètres pharmacocinétiques sont nécessaires, mais
insuffisants pour évaluer la distribution pulmonaire
des molécules étudiées. Les méthodes granulométriques constituent un complément nécessaire dans
cette optique.
Corticostéroïdes inhalés
Une faible proportion de la dose émise peut
atteindre la circulation systémique, puisque la
fraction de médicament avalé subit un important
effet de premier passage hépatique : 90 % pour
le budésonide et 99 % pour la fluticasone. O.J.
Dempsey et al. ont démontré que l’absorption
oropharyngée de fluticasone ne contribue pas
à l’activité systémique (14). L’intérêt du rinçage
buccal suivant l’inhalation est la prévention des
candidoses oropharyngées et non pas la réduction
des effets systémiques. La biodisponibilité systémique des corticostéroïdes inhalés dépend donc de
la fraction médicamenteuse absorbée par les voies
aériennes via la vascularisation pulmonaire. Par
conséquent, pour ces médicaments métabolisés
de manière intense, le passage systémique dans
la circulation générale reflète le dépôt pulmonaire.
Cependant, la mesure des concentrations sériques ne correspond pas aux besoins de techniques
précises pour évaluer la dose de médicament délivrée au niveau du tissu pulmonaire. Étant donné
les propriétés lipophiles des corticostéroïdes, le
Vd est variable selon les molécules (tableau I).
Les valeurs de Cmax dépendent de ce paramètre.
Suivant l’inhalation de molécules avec une biodisponibilité identique, les concentrations plasmatiques sont inversement proportionnelles au Vd
(figure 1). Ainsi, les médicaments hautement lipophiles avec un Vd élevé, tels que la fluticasone, ont
une activité systémique pour des concentrations
plasmatiques plus faibles par rapport à des médicaments moins lipophiles. Une simple mesure de
l’ASC n’est donc pas directement corrélée à la
distribution systémique.
Un correctif peut être apporté par une approche
méthodologique qui identifie le dépôt pulmonaire
en fonction du rapport de la fraction de la dose
déposée et de celle absorbée par le poumon (fL)
sur la biodisponibilité systémique (F syst) [15]. Ce
calcul, impliquant une évaluation de la biodis-
Tableau I. Caractéristiques pharmacocinétiques des corticostéroïdes inhalés.
Béclométasone-17-monopropionate
Béclométasone dipropionate
Budésonide
Flunisolide
Fluticasone propionate
Triamcinolone acétonide
T1/2 (h)
2,7
0,5
2-3
1,6
8-14
1,5
Vd (l/kg)
6,1
<1
2,7
1,8
12,1
1,3
Abréviations : T1/2 : demi-vie plasmatique ; Vd : volume de distribution.
22 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février-mars-avril 2009 Clairance (l/mn)
2
2,5
0,9-1,3
1
0,9-1,3
0,7
Disponibilité orale (%)
41
–
6-13
21
<2
23
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ponibilité orale (F O ) et l’absence de métabolisme pulmonaire des médicaments étudiés (16),
s’énonce comme suit :
fL = Fsyst – FO.(1-fret)/(1-FO)
Les concentrations plasmatiques et urinaires de
médicament reflètent le dépôt pulmonaire global,
sans fournir d’information sur des profils de dépôts
localisés dans certaines régions anatomiques. Considérant la taille des particules, il a été démontré que
le dépôt pulmonaire des médicaments inhalés a
tendance à décroître avec l’augmentation de la
distance par rapport à la trachée. Un tel profil de
distribution pulmonaire a été établi pour des patients
ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale thoracique, avec une administration préopératoire de traitement inhalé (17). Par exemple, les concentrations
de fluticasone dans le tissu pulmonaire proximal sont
3 à 4 fois plus élevées que celles du poumon périphérique après une inhalation d’une dose de 1 mg. Il
est bien évident que ces techniques ne permettent
pas la comparaison de différentes formulations en
pratique courante.
Corticostéroïde inhalé
Médicament A x µg
Médicament B x µg
Méthodes
pharmacodynamiques
Selon une approche complémentaire des méthodes
pharmacocinétiques, les études pharmacodynamiques permettent dans certaines conditions
d’évaluer le dépôt pulmonaire des traitements
inhalés (tableau II). Les paramètres pharmacodyna-miques étudiés varient en fonction de
la classe médicamenteuse, bronchodilatateurs
(β2-adrénergiques inhalés) ou anti-inflammatoires
(corticostéroïdes inhalés). Les critères de jugement
principaux comportent l’effet thérapeutique et
les événements indésirables induits par les traitements inhalés.
C plasmatique élevée
Vd faible
Vd élevé
C plasmatique faible
Figure 1. Représentation schématique de la distribution systémique des corticostéroïdes
inhalés. Les corticostéroïdes hautement lipophiles (A) ont un volume de distribution (Vd)
potentiellement élevé, alors que les corticostéroïdes faiblement lipophiles (B) ont un Vd
inférieur. Considérant que la dose x est équivalente pour les médicaments A et B, la comparaison des concentrations plasmatiques (C) implique de tenir compte des valeurs de Vd.
Tableau II. Comparaison des méthodes pharmacocinétique et pharmacodynamique pour évaluer le dépôt pulmonaire des médicaments inhalés.
Études pharmacocinétiques
Études pharmacodynamiques
Avantages
Reproductibilité
Relation dose-réponse
Comparaison entre le dépôt pulmonaire relatif et l’exposition systémique
relative
Variables d’efficacité
Mesure des effets indésirables
Relation dose-réponse pour les effets indésirables
Absorption intestinale
Faibles concentrations plasmatiques des médicaments
Absence d’évaluation des variations régionales de dépôt pulmonaire
Variabilité interindividuelle
Nécessité d’une marge d’amélioration pour les critères d’efficacité
Études à long terme pour les corticostéroïdes inhalés
Inconvénients
La Lettre du Pneumologue • Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février-mars-avril 2009 | 23
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Méthodes pharmacologiques d’évaluation du dépôt
pulmonaire des traitements inhalés
Agonistes des récepteurs β2adrénergiques inhalés
◆◆ Effets cliniques des agonistes β2-adrénergiques
Les variables d’efficacité des bronchodilatateurs
de courte durée d’action sont souvent évaluées
avant et après l’inhalation d’une dose unique
(18). Par exemple, pour comparer deux agonistes
β2-adrénergiques administrés par aérosol-doseur
pressurisé dont la formulation diffère par le gaz
propulseur utilisé, la variation du VEMS par rapport
à l’état initial constitue fréquemment le critère de
jugement principal (13). Une diminution de l’hyperréactivité bronchique (effet bronchoprotecteur)
induite par les β2-adrénergiques peut être évaluée
par un test de provocation ventilatoire avec un
agent bronchoconstricteur tel que la métacholine.
Les scores de dyspnée et la consommation d’agoniste β2-adrénergique de courte durée d’action sont
susceptibles d’être pris en compte pour déterminer
l’effet des bronchodilatateurs de longue durée d’action dans l’asthme et la BPCO. Ces paramètres sont
cependant des critères de jugement secondaires par
rapport au VEMS.
Les explorations fonctionnelles respiratoires ne
détectent pas de réponses significatives en termes
de bronchodilatation si le sommet de la courbe doseréponse est facilement atteint. Par exemple, pour
les bronchodilatateurs de courte durée d’action, la
première dose administrée ne doit pas induire une
réversibilité complète de l’obstruction. Ainsi, il est
important que les patients inclus dans les essais cliniques aient une obstruction des voies aériennes significative avec une marge substantielle pour permettre
une amélioration de la fonction ventilatoire.
◆◆ Effets indésirables des agonistes β2adrénergiques
L’analyse des effets indésirables représente un outil
complémentaire pour étudier les caractéristiques
pharmacodynamiques des médicaments inhalés.
Chez les asthmatiques intermittents et persistants
légers, la plus faible dose d’agoniste β2-adrénergique
est à même de provoquer une réversibilité complète
d’une obstruction bronchique spontanée ou pharmacologiquement induite. Par conséquent, la comparaison des effets cliniques exercés par de fortes doses
de bronchodilatateurs est difficile à établir. L’analyse
des effets indésirables des β2-agonistes représente
une alternative intéressante par rapport aux critères
d’efficacité clinique classiques. Étant donné que les
effets indésirables des agonistes β2-adrénergiques
sont négligeables aux doses pharmacologiques,
24 | La Lettre du Pneumologue • Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février-mars-avril 2009 de telles études sont conçues pour reproduire les
effets adverses potentiels induits par une consommation importante de bronchodilatateurs lors d’un
asthme aigu grave. Pour les β2-agonistes, le pouls, le
tremblement des extrémités (19), l’hypokaliémie et
l’hypoglycémie sont classiquement étudiés bien que
leur survenue soit particulièrement rare en cas d’utilisation à des doses pharmacologiques. S.J. Fowler et
al. ont comparé les paramètres pharmacocinétiques
validés antérieurement et la réponse systémique
aux agonistes β2-adrénergiques dans un échantillon
de volontaires sains (20). Suivant l’inhalation de
fortes doses de salbutamol (1 200 µg) par différents
systèmes -d’inhalation, les concentrations plasmatiques maximales et moyennes de salbutamol sont
corrélées positivement avec -l’hypokaliémie et le
tremblement. Une telle corrélation n’est pas mise
en évidence pour les pulsations cardiaques.
Corticostéroïdes inhalés
◆◆ Effets cliniques des corticostéroïdes inhalés
Par contraste avec les études portant sur les agonistes
β2-adrénergiques, des études menées sur le long
terme sont nécessaires pour mettre en évidence une
réponse clinique significative induite par les corticostéroïdes inhalés (21). Il est classiquement admis que
des modifications de la fonction ventilatoire apparaissent chez des patients traités par corticostéroïdes
inhalés pendant au moins 6 semaines. Les variations du VEMS et du DEMM 25-75 % représentent
les critères d’efficacité primaires pour cette classe
médicamenteuse. Dans un essai multicentrique,
W.W. Busse et al. ont comparé l’effet induit par des
doses croissantes de béclométasone dipropionate
(BDP) avec des gaz propulseurs de type CFC ou HFA
sur le contrôle de l’asthme (22). Les études scintigraphiques antérieures ont démontré un dépôt
pulmonaire supérieur du BDP-HFA en raison d’une
plus faible distribution de taille des particules par
rapport au BDP-CFC (23). Les sujets affectés d’un
asthme persistant sont assignés de manière aléatoire
dans chacun des six groupes étudiés : 100 µg par jour,
400 µg par jour ou 800 µg par jour de BDP-HFA, ou
100 µg par jour, 400 µg par jour ou 800 µg par jour
de BDP-CFC-BDP pendant six semaines. Le résultat
principal est une amélioration significative de la
courbe dose-réponse pour le DEMM 25-75 % après
six semaines de traitement par BDP-HFA par rapport
au BDP-CFC. Cette étude indique que la posologie
de BDP-CFC doit être multipliée par 2,6 pour obtenir
une augmentation du VEMS, exprimé en pourcen-
mise au point
◆◆ Effets indésirables des corticostéroïdes inhalés
La prévalence des événements indésirables induits
par les corticostéroïdes inhalés est un sujet de
préoccupation en pédiatrie et demeure une question
débattue chez l’adulte. Il existe un certain nombre
d’arguments dans la littérature internationale pour
affirmer que l’absorption systémique des corticostéroïdes inhalés inhibe l’activité biologique de l’axe
hypothalamo-hypophysaire. Par conséquent, ces
effets indésirables permettent dans certaines conditions de comparer plusieurs modes d’administration
ou différentes molécules. Par exemple, le propionate de fluticasone administré par voie inhalée à des
adultes asthmatiques induit une diminution de la
production de cortisol avec un effet dose en utilisant
la méthode de D.J. Finney (26). Si l’on considère la
prednisolone orale comme la molécule de référence,
le ratio obtenu avec la fluticasone est de 8,5 : 1 mg
pour le freinage cortisolique. Cet effet inhibiteur des
glandes surrénales exercé par les corticostéroïdes est
susceptible d’être modulé par certains paramètres
en rapport avec un déficit de la fonction respiratoire.
Dans cette optique, M.H. Brutsche et al. ont rapporté
que la diminution de la cortisolémie est plus faible
chez des asthmatiques (VEMS moyen à 54 % de la
Variation VEMS initial (% valeur théorique)
35
Ratio de dose relative x
30
25
x
20
10
5
0
100
150
400
800
Dose totale journalière (µg/j) [log scale]
Médicament A
Médicament B
Figure 2. Analyse de régression des courbes doses-réponses pour les variations de VEMS
à l’issue de six semaines de traitement pour les médicaments A et B. L’augmentation du
VEMS observée pour la courbe dose-réponse du médicament A est comparée au médicament B en utilisant le rapport relatif de dose x (d’après [22]).
Variation VEMS initial (% valeur théorique)
tage de la valeur théorique, similaire au résultat du
traitement par BDP-HFA. Bien qu’il n’existe pas de
consensus dans la littérature internationale, l’analyse
en lignes parallèles de D.J. Finney et H.O. Schild (24)
est une méthode de référence pour comparer des
courbes doses-réponses de plusieurs molécules ou
de différentes formulations. La figure 2 montre que
l’effet bénéfique obtenu pour la courbe dose-réponse
d’un médicament A par rapport à un médicament B
est quantifié en utilisant un ratio x. Cette valeur
signifie que la dose du médicament B multipliée par
ce facteur x permet d’atteindre un effet équivalent
à celui du médicament A. Une seconde approche
consiste à évaluer la réponse clinique d’un traitement inhalé en comparant la courbe dose-réponse à
l’administration d’une dose unique (figure 3). Ainsi,
des posologies croissantes du produit à l’essai sont
administrées à un petit échantillon de patients. Les
données cliniques sont comparées à des valeurs de
réponse clinique obtenues par des études antérieures,
dans lesquelles le médicament comparateur était
administré en dose unique à un échantillon de plus
grande taille (25). L’écueil de cette méthode dans
le cas particulier des corticostéroïdes inhalés est la
présence d’écarts-types importants, ce qui complique
la comparaison entre deux molécules appartenant
à cette classe médicamenteuse.
40
20
0
- 20
100
200
400
Dose journalière médicament A (µg/j)
Médicament A
800
Médicament B
Figure 3. Variations moyennes du débit expiratoire de pointe (DEP) pour les patients
traités avec des doses croissantes du médicament A par rapport aux valeurs moyennes
des sujets traités par le médicament B à posologie unique (d’après [25, 32]).
valeur théorique) que chez des sujets témoins 4 à
12 heures après l’inhalation de fluticasone (27). L’une
des hypothèses évoquées est que les profils de dépôt
pulmonaire et d’exposition systémique varient en
fonction de l’obstruction bronchique.
La Lettre du Pneumologue • Vol. XII - n° 1-2 - janvier-février-mars-avril 2009 | 25
mise au point
Méthodes pharmacologiques d’évaluation du dépôt
pulmonaire des traitements inhalés
Dans de telles études, le freinage cortisolique
est déterminé par le dosage du cortisol plasmatique matinal, fournissant ainsi un indicateur du
dépôt pulmonaire des corticostéroïdes inhalés. Il
est préférable d’utiliser le cortisol libre urinaire
par 24 heures (28), la cortisolémie n’étant pas
suffisamment sensible pour détecter une insuffisance corticotrope modérée (29). En l’état actuel
des connaissances, le test de stimulation avec
l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) est le test
dynamique de stimulation le plus sensible pour
diagnostiquer une inhibition de l’axe corticosurrénalien. L’analogue synthétique de l’ACTH
(tétracosactrine) est fréquemment utilisé, mais
la pertinence clinique de cette méthode biologique pour diagnostiquer un freinage cortisolique
biologique reste à déterminer.
Limites des études
pharmacodynamiques
Ces études pharmacologiques sont pratiquées chez
des patients sélectionnés, capables d’utiliser les
systèmes d’inhalation à l’issue d’une phase d’instructions intensive. De nombreux facteurs sont
susceptibles d’influencer le dépôt médicamenteux
dans les voies aériennes en pratique courante. Les
praticiens doivent garder à l’esprit que la capacité
des patients à utiliser leur système d’inhalation est
une cause majeure de variation du dépôt pulmonaire
dans la vrai vie. La fréquence élevée des erreurs de
technique d’inhalation affectant a été démontrée
dans l’asthme (30) et la BPCO (31). Ce point clé ne
peut pas être évalué avant la commercialisation
et la diffusion d’un nouveau produit en population
générale.
Conclusion
La méthode de mesure du dépôt pulmonaire des
médicaments administrés par voie inhalée par des
études pharmacologiques est complémentaire des
méthodes in vitro et scintigraphiques. Les études
pharmacocinétiques peuvent être effectuées après
administration d’une dose unique ou à l’issue d’inhalations répétées des molécules en question.
L’évaluation du dépôt pulmonaire par des études
pharmacodynamiques implique la mesure de paramètres cliniques significatifs ou d’effets secondaires
cliniques induits par les médicaments inhalés. En
tout état de cause, le choix de la méthode dépend
de la classe médicamenteuse, bronchodilateurs
ou corticostéroïdes, d’une part, et des molécules
étudiées d’autre part.
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