CONGRÈS RÉUNION 12e Cours francophone supérieur sur le cancer du sein F. Izar* L e 12e cours francophone supérieur sur le cancer du sein Nice-Saint-Paul-de-Vence 2011 a eu lieu à NiceAcropolis du 19 au 22 janvier. Depuis 25 ans, Moïse Namer et ses coéquipiers mobilisent les experts en cancérologie mammaire pour faire le point sur les nouveautés, les analyser, les replacer dans leur contexte et nous donner tous les outils pour permettre une prise en charge efficace des pathologies mammaires. Tous les 2 ans, à chaque nouveau cours, les sujets les plus fréquents et les plus actuels sont traités par de brillants conférenciers (cette année 200) avec une participation active de tous, permettant de vrais échanges constructifs. Au-delà des communications scientifiques de ce cours, le travail d’établissement des "4es Recommandations pour la pratique clinique" a été poursuivi. À côté des 5 thèmes choisis pour la période 2010-2011 diffusés le samedi matin, 30 oncologues ont revu et actualisé l’état des connaissances par une veille bibliographique dans toutes les disciplines de la pathologie : chirurgie, anatomopathologie, radiothérapie, traitements systémiques, les formes métastatiques. Après 2009, la réflexion sur les soins de support s'est poursuivie sous l’égide de l’Association francophone pour les soins oncologiques de support (AFSOS). Les nombreux sujets traités lors des conférences sont allés de la qualité de vie et des effets indésirables (y compris le syndrome d’épuisement professionnel des soignants [SEPS]), jusqu’aux prises en charge particulières, comme les traitements néoadjuvants, la prise en charge du sein métastatique au-delà de la première ligne, les cancers du sein N– ou triple-négatifs, les cancers du sein inflammatoires, les cancers du sein et grossesse, les rechutes homolatérales, les patientes non ménopausées et les patientes âgées en passant par le dépistage, l’épidémiologie et les facteurs de risque. Les actualités diagnostiques telles que l’imagerie morphologique et fonctionnelle (élastographie des seins) et les actualités thérapeutiques (en chirurgie, radiothérapie partielle et intraopératoire…) ont complété ces très intéressantes journées. Actualité en chirurgie mammaire Recommandations actuelles concernant les marges de sécurité lors d’une chirurgie conservatrice d’un cancer du sein Le traitement standard est le traitement conservateur associé à une irradiation mammaire. L’examen anatomopathologique de la pièce opératoire peut mettre en évidence soit un envahissement des berges par un carcinome infiltrant ou par un carcinome in situ, soit une distance ou une marge entre la limite d’exérèse chirurgicale et la tumeur. Le statut des marges est un facteur indépendant de récidive locale et il peut conduire à l’indication d’une réexcision. Celle-ci s’accompagne d’une augmentation du risque de complications, de retard au traitement adjuvant et d’altérations du résultat esthétique. Actuellement, il n’existe pas de consensus concernant la définition d’une marge optimale. Le taux de récidives locales est significativement augmenté en cas de berge d’exérèse atteinte : 26,5 % versus 17 % dans l’étude de l’EORTC avec un recul de 10 ans. En plus de la distance, le type d’atteinte des berges (focale ou diffuse) et le nombre de berges atteintes majorent le risque de récidive intramammaire. La présence d’une composante intra- canalaire extensive est un facteur reconnu de maladie résiduelle, augmentant sa fréquence jusqu’à 80 à 100 % si l’atteinte est diffuse. L’impact d’une marge proche sur le risque de récidive locale est plus controversé. Ainsi, Singletary, dans sa métaanalyse de 2002, ne retrouve pas de corrélation directe entre la distance en millimètres et le taux de récidive. Ce taux n’est pas différent entre une marge supérieure à 2 mm et une marge supérieure à 1 mm. L’ensemble des études montre que le risque de récidive est multifactoriel sans que l’on puisse extrapoler une définition millimétrique consensuelle d’une marge de sécurité. Par ailleurs, il faut rappeler les limites de l’examen anatomopathologique. Malgré sa standardisation, il persiste une incertitude d’appréciation histologique inhérente à la technique ; de plus, entre le moment de l’exérèse et l’analyse, un phénomène de rétraction peut réduire les marges d’exérèse. Au final dans ce contexte d’absence de définition consensuelle des berges, la majorité des référentiels internationaux s’accorde pour imposer une reprise chirurgicale en cas de berges atteintes, soit par le carcinome infiltrant, soit par le carcinome in situ. Il paraît raisonnable de discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) l’indication ou non d’une réexcision en cas de marge ≤ à 2 mm en tenant compte des autres facteurs de récidive : âge, taille La Lettre du Sénologue • Séno 51 mars 2011okimp.indd 31 * Institut Claudius-Regaud, 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre, 31052 Toulouse. n° 51 - janvier-février-mars 2011 31 05/04/11 16:13 CONGRÈS RÉUNION tumorale, grade élevé, emboles vasculaires, envahissement ganglionnaire. La tendance est à la désescalade chirurgicale mais celle-ci doit rester prudente. De même, des essais sont prévus concernant la conservation de la plaque aréolomamelonnaire (PAM) ou le fait d'effectuer une seconde chirurgie conservatrice après récidive intramammaire. Place de la mastectomie prophylactique Malgré son caractère mutilant, la mastectomie prophylactique constitue actuellement une prévention validée du cancer du sein dans les situations à très haut risque. ◆◆ Quelles femmes sont concernées ? Au premier rang, il s’agit des femmes porteuses de la mutation BRCA1 ou BRCA2. En France, plus de 10 000 femmes ont été identifiées ces 10 dernières années comme étant dans ce cas. Parmi elles, un tiers a été touché par le cancer et un autre tiers le sera au cours de sa vie. Pour une femme porteuse d’une mutation BRCA1, le risque absolu est de l’ordre de 80 %. À côté de ce risque génétique, il existe des situations familiales pour lesquelles le risque calculé selon différents modèles est très élevé (> 30 %). ◆◆ Fréquence de la mastectomie prophylactique Elle augmente de façon sensible ces dernières années. Elle est plus fréquente dans les pays anglo-saxons et d’Europe du nord. Elle reste encore marginale en France. Ainsi, dans la cohorte GENEPSO, la fréquence est de 6 % pour la mastectomie prophylactique bilatérale (55/922 femmes indemnes) et de 13 % pour la mastectomie prophylactique controlatérale (75/583 femmes atteintes) chez les femmes porteuses d’une mutation. ◆◆ Quel bénéfice en termes d’incidence et de mortalité ? L’efficacité en termes de réduction du risque est estimée entre 90 et 98 % en fonction du type de chirurgie (conservation de l’étui cutané ou de la PAM). Il n’existe pas d’études randomisées ni d’études cas-contrôles montrant une diminution de la mortalité chez les femmes à très haut risque. L'effet sur la mortalité reste très probable au vu de la diminution de l’incidence rapportée. La mastectomie est le plus souvent associée à une reconstruction immédiate. La technique par implant prothétique s’accompagne d’un taux de réintervention de l’ordre de 50 %. Les chirurgies par lambeaux musculo-cutanés ont une meilleure évolution à long terme ; le taux de complications est estimé à 28 % et le taux de réinterventions est de 6 à 20 %. Dans certaines situations où le diagnostic de cancer du sein est posé, une procédure d’urgence de réalisation des tests peut être utile afin d’établir un programme personnalisé de soins qui prenne en compte la demande de chirurgie prophylactique. ◆◆ Alternatives à la mastectomie prophylactique Prévention médicamenteuse Des études randomisées ont montré l’efficacité du tamoxifène et du raloxifène chez les femmes à haut risque. En France, les SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) n’ont pas l’autorisation de mise sur le marché dans le cadre de la prévention. La prescription peut se faire dans le cadre d’essais thérapeutiques comme l’essai LIEBER, qui évalue l’efficacité du létrozole chez les femmes porteuses d’une mutation. Annexectomie bilatérale Elle prévient efficacement le risque de cancer du sein en préménopause. En dehors de cet effet préventif mammaire, elle doit être systématiquement proposée aux femmes porteuses d’une mutation atteignant l'âge de 40 ans, car elle réduit considérablement la mortalité par cancer de l'ovaire dans cette population. Dépistage L’IRM est devenue un examen de surveillance systématique du fait du gain de sensibilité chez ces femmes mutées. Il est d’usage de lui associer chaque année une mammographie et une échographie à partir de l’âge de 25 ans, auxquelles s’ajoute un examen clinique tous les 6 mois. Indications du curage axillaire selon l’examen anatomopathologique des ganglions sentinelles Le taux de ganglions non sentinelles (GNS) envahis en cas de macrométastase (> 2 mm) est élevé : autour de 50 %. Le curage axillaire reste donc le traitement standard. En cas de micrométastases (> 0,2 mm ou ≤ 2 mm) ou de cellules isolées, le taux d’envahissement est faible (13 à 18 %). C’est dans ce cas que se pose le problème de l’indication systématique d’un curage axillaire (CA) complémentaire. Il faut rappeler que la morbidité du CA comparée au ganglion sentinelle (GS) est actuellement bien établie. Il existe différents nomogrammes et scores prédictifs du risque d’envahissement des GNS performants pour les macrométastases, largement moins fiables en cas de micrométastases. Le nomogramme du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) semble le plus performant, de même que le modèle français (F3Mn), qui intègre dans le calcul le ratio du nombre de GS positifs sur le nombre de GS prélevés. 32 | La Lettre du Sénologue • n° 51 - janvier-février-mars 2011 Séno 51 mars 2011okimp.indd 32 05/04/11 16:13 CONGRÈS RÉUNION Quels sont les risques oncologiques en cas d’abstention de CA ? La désescalade en matière de chirurgie axillaire ne majore pas le risque de récidive axillaire, qui reste particulièrement faible (< 2 %) dans les différentes études, et ce même en cas de macrométastases. Existet-il un risque de sous-traitement par la non-indication d’une chimiothérapie adjuvante ? Habituellement, on ne retient pas l’indication de chimiothérapie adjuvante sur le seul facteur pNo(i+) ; la fréquence de sous-indication d’une chimiothérapie en cas de micrométastases semble très faible (étude de Straver et al.). Au final, la réalisation d’un CA complémentaire reste recommandée dans la pratique courante. Des études complémentaires sont indispensables pour valider sur de grands effectifs les outils prédictifs qui sont à notre disposition. Actualité en radiothérapie Pour la première fois, des recommandations ont été émises concernant la radiothérapie : définition des volumes, doses à délivrer, protection des organes à risque, optimisation de la radiothérapie conformationnelle. Actuellement, il est possible de délivrer une radiothérapie hypofractionnée dans certaines situations, et ce avec un niveau de preuve 1. Par ailleurs, l’irradiation peropératoire, technique ancienne, devrait se développer dans les années à venir, de même que l’irradiation partielle du sein pour des situations ciblées. Outils d’aide au choix thérapeutique Adjuvant! Online "Adjuvant! Online" est un site Web permettant d’évaluer le pronostic individuel des patientes en calculant le risque de rechute et de décès dans les 10 ans qui suivent le traitement. Pour ce calcul, il faut fournir l’âge, la taille tumorale clinique, le grade tumoral, le statut des récepteurs aux estrogènes et l’envahissement ganglionnaire axillaire. Les données utilisées concernent des patientes traitées aux États-Unis entre 1988 et 1992 (registre SEER) et âgées de 36 à 59 ans. Seules les données de SG étaient enregistrées ; les données de rechute ont été extrapolées. La méta-analyse de l’EBCTCG a permis d’évaluer la réduction du risque de rechute et de décès apportée par les traitements adjuvants : tamoxifène, chimiothérapie de type CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-FU), protocole avec anthracyclines. Les données des études randomisées les plus récentes ont inclus l’impact des chimiothérapies avec taxanes et l’impact des inhibiteurs de l’aromatase. Les données de survie sont corrigées en tenant compte des facteurs de comorbidité et des risques de décès de la population générale par tranche d’âge. "Adjuvant! Online" ne peut être utilisé que pour les carcinomes canalaires infiltrants et non pour les autres histologies ; il n’est pas valable en cas de chimiothérapie néoadjuvante. Plusieurs institutions ont cherché à valider "Adjuvant! Online" en comparant la survie évalué par cet outil et celle observée dans la population étudiée. Il apparaît que l’outil surévalue la SG chez les femmes jeunes et certaines institutions ont développé leur propre outil d’estimation du pronostic individuel. Il est important d’améliorer "Adjuvant! Online", car il ne tient pas compte de facteurs pronostiques actuellement validés comme le taux de récepteurs à la progestérone, le Ki 67 et le statut HER2. La difficulté de poser l’indication ou non d’un traitement adjuvant n'existe que dans certaines situations de tumeurs de pronostic intermédiaire comme les tumeurs RH+, HER2– et pN– avec un facteur de risque supplémentaire (pT2, grade 2 ou 3, prolifération modérée), ou les tumeurs avec 1 à 3 ganglions envahis sans autre facteur de risque. Dans cette situation, l’apport d’un "Adjuvant! Online" amélioré ou d’un outil génomique validé serait particulièrement intéressant. Outils génomiques Les avancées technologiques concernant l’analyse des gènes par la technique du microarray et le séquençage du génome humain permettent une analyse de l’expression de milliers de gènes en une seule expérience. Le cancer du sein n’est pas une maladie unique : plusieurs entités sont caractérisées par différentes signatures moléculaires. Plusieurs tests sont disponibles : Oncotype DX® évaluant 21 gènes différents, MammaPrint® (ou signature d’Amsterdam) évaluant 70 gènes et, enfin, le grade génomique. Oncotype DX® permet d’établir un score de récurrence et les patientes peuvent être classées en 3 groupes : risque faible, risque intermédiaire, risque élevé. Cette évaluation ne s’adresse qu’aux patientes ménopausées, RO+ et pN0 et traitées par tamoxifène. Dans les études, le pourcentage de patientes classées en risque intermédiaire reste élevé. Le test MammaPrint® permet de différencier deux groupes pronostiques. L’intérêt de ces différents tests serait d’identifier de façon fiable un sous-groupe de patientes pour lesquelles la chimiothérapie pourrait être évitée. En l’état actuel de nos connaissances, aucun test n’a un niveau de preuve suffisant pour le proposer en routine ; des études randoLa Lettre du Sénologue • Séno 51 mars 2011okimp.indd 33 n° 51 - janvier-février-mars 2011 33 05/04/11 16:13 CONGRÈS RÉUNION misées sont en cours (essai Mindact). Par ailleurs, la question pertinente est celle de l’apport réel comparé aux données de l’examen anatomopathologique standard réalisé dans un laboratoire performant. Les tumeurs surexprimant HER2 Les lésions T1ab, HER2+ de bon pronostic existent-elles ? Il s’agit d’une problématique rare en RCP, mais qui pose une réelle difficulté dans la mesure où les différents consensus ne l’abordent pas. La surexpression de HER2 est un facteur de mauvais pronostic pour les lésions T1, y compris les lésions T1ab. Ainsi, dans l’étude de Press (1997), le risque de récidive à 5 ans est de 20 %, et de 30 % à 10 ans pour des patientes non traitées. Ces résultats sont confirmés par deux études rétrospectives du MD Anderson. Pour cette population, on a l’impression d’une diminution de l’impact pronostique de l’expression des récepteurs hormonaux. L’utilisation du trastuzumab est fréquente pour les lésions T1b. Ainsi, une publication concernant les données du registre de Californie porte sur les lésions T1ab, traitées sur 2 périodes : 2000-2004 et 2005-2007. Les courbes de survie spécifique sont statistiquement différentes pour la première période et superposables pour la seconde, durant laquelle l’utilisation du trastuzumab s’était généralisée. On mesure ainsi l’impact pronostique de l’utilisation de l’anti-HER2 dans cette sous-population. Pour le sous-groupe T1a, la littérature ne permet pas de conclure, du fait notamment des faibles effectifs des différentes études rétrospectives. Comment améliorer la performance des traitements anti-HER2 ? Le trastuzumab, anticorps humanisé anti-HER2 , a incontestablement modifié l’histoire des tumeurs qui surexpriment ou amplifient HER2 , et ce en situation métastatique comme en situation adjuvante. Il a été montré que le trastuzumab réduit de plus de 50 % le risque de décès à un an pour les tumeurs métastatiques, rendant ainsi le pronostic comparable à celui des tumeurs HER2– ; toutefois la différence disparaît au-delà de 24 mois (Danwood, 2010), ce qui soulève la problématique du traitement de relais quand apparaît cet échappement. De nombreuses études in vitro ont précisé les différents mécanismes de résistances acquises au trastuzumab, mais les données in vivo manquent. Pour augmenter l’index thérapeutique, deux directions peuvent être envisagées : l’addition ou la substitu- tion des thérapies anti-Her entre elles, mais aussi avec d’autres thérapies ciblées. Il est évident que les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ne doivent pas être mis en opposition mais sont plutôt à considérer comme étant complémentaires. Les protocoles d’association de thérapies ciblées seront plus facilement réalisables si l’une d’elles est un anticorps globalement mieux toléré. Les cancers du sein triplenégatifs et basal-like En pratique, la reconnaissance de ces deux phénotypes de tumeurs du sein repose sur les données morphologiques et immuno-phénotypiques. Les lésions triplenégatives se caractérisent par l’abscence d’expression des récepteurs aux estrogènes et à la progestérone et l’abscence de HER2 . Leur grade histologique est souvent élevé ; il s’agit de tumeurs agressives avec un taux de récidive à 3 ans élevé, qui touchent surtout la femme jeune. La fréquence varie entre 10 et 17 %. Parmi les lésions triple-négatives, on identifie les tumeurs basal-like (BL), appelées ainsi car elles expriment des gènes retrouvés dans les cellules basales myoépithéliales normales du sein. Elles représentent 10 à 15 % des cancers infiltrants. À ce jour, il n’existe pas de consensus international pour définir ce sous-type BL. Peut être considérée comme BL une tumeur de phénotype triple-négatif qui exprime les cytokératines de haut poids moléculaire 5, 6 ou 14 et/ou l’EGFR ou c-kit. Il n’y a pas de seuil strictement défini pour reconnaître une tumeur positive pour les cytokératines (de 1 à > 10 %). Il s’agit de tumeurs de grade 3, à fort index mitotique, avec une large plage centrale de nécrose et un important infiltrat lymphocytaire périphérique. Ces cancers ont une grande instabilité génomique (grande fréquence des mutations de p53 et PTEN). Les tumeurs survenant dans un contexte de mutation BRCA1 sont de type BL dans 85 % des cas et partagent les caractéristiques génomiques, transcriptomiques et morphologiques des tumeurs sporadiques BL. Dans environ 30 % des cas sporadiques, le gène BRCA1 peut être dérégulé (par exemple phénomène de méthylation du site promoteur) et perdre de ce fait sa fonctionnalité. On définit ainsi un phénotype BRCAness. Les cellules tumorales présentent une altération des systèmes de réparation des lésions de l’ADN et sont particulièrement dépendantes du système de réparation des cassures simple brin mettant en jeu l’enzyme PARP1 (poly [ADP-ribose] polymerase). Ces tumeurs doivent donc être très sensibles aux inhibiteurs de PARP. Des études prometteuses sont en cours. ■ 34 | La Lettre du Sénologue • n° 51 - janvier-février-mars 2011 Séno 51 mars 2011okimp.indd 34 05/04/11 16:13