L CONGRÈS RÉUNION

congrès
RÉUNION
11e cours supérieur
francophone sur le cancer du
sein, Nice, 14-17 janvier 2009
http://www.cours-rpc-nice-saintpaul.fr
C. Massabeau, B. de Lafontan*
L
es cours de Nice-Saint-Paul ont été, cette année
encore, riches en enseignements. Les objectifs
de cette nouvelle édition étaient de réactualiser les questions traitées en 2007 mais également
d’aborder de nouvelles questions cliniques : la prise
en charge des cancers de bon pronostic avec l’apport
des marqueurs prédictifs et pronostiques, la prise
en charge des patientes non ménopausées et des
patientes âgées de plus de 70 ans et les principes et
modalités de la surveillance. D’autres thèmes transversaux (soins de support et chirurgie) ont soulevé
certaines problématiques développées ci-après.
Les facteurs de risque de cancer du sein ont déjà largement été discutés au congrès de la SFSPM :
➤➤ Les facteurs exogènes d’hyperestrogénie : la prise
de THS est de nouveau invoquée en cas de prise
prolongée ; la durée du THS est donc à limiter à
5 ans, si possible avec une tentative d’arrêt après
1 an de traitement, sans hésiter cependant à traiter
les femmes symptomatiques.
➤➤ Le risque familial, génétique dominé par les
mutations BRCA1 et 2 : la prise en charge de ces
patientes appelle à la multidisciplinarité et à des
réflexions éthiques et psychologiques. Dans le cas de
formes familiales (3 à 10 % des cas), l’ovariectomie
prophylactique (qui diminue le risque de cancer
du sein d’environ 50 %) plus ou moins associée à
une mastectomie bilatérale prophylactique doit
faire l’objet de discussions entre les patientes et
l’équipe médicale (chirurgien, oncologue médical,
généticien…). La prévention médicale telle qu’elle
est réalisée aux États-Unis par le tamoxifène et le
raloxifène n’est à ce jour pas recommandée en France
du fait d’un rapport bénéfice-risque controversé.
➤➤ Le rôle du mode de vie est reconnu en insistant
sur les conseils d’hygiène alimentaire, lutter contre
la prise de poids et inciter à la pratique d’une activité
physique régulière (3 fois par semaine, idéalement
5 heures par semaine). Un autre facteur de risque
moins connu est la taille à l’âge adulte ainsi que la
taille et le poids à la naissance.
➤➤ Le risque de cancer du sein lié aux radiations survient
au-delà de 1 Gy, il n’y a donc pas d’excès de risque induit
par des examens radiologiques. En revanche, un antécédent d’irradiation pour maladie de Hodgkin constitue
un facteur de risque majeur, avec un pic de survenue
10 à 15 ans après l’irradiation. De même, on constate
un risque accru de cancer du sein controlatéral dans
les quadrants du sein irradié à plus de 1 Gy de manière
incidente lors d’une radiothérapie du sein.
➤➤ À l’inverse, la prise d’aspirine ou AINS diminuerait
de 15 % le risque de cancer du sein.
Le dépistage
Le dépistage mammaire en France mis en place en
1989 permet de découvrir des tumeurs beaucoup
plus petites et de dépister 70 % de la population de
la tranche d’âge 50-74 ans. La France est le pays d’Europe qui réalise le plus d’examens de dépistage dans
son programme. Il a permis de dépister des cancers
de meilleur pronostic et d’homogénéiser la qualité
des pratiques (deuxième lecture systématique).
Le diagnostic
Au niveau imagerie, des progrès sont, là aussi, perceptibles avec des outils qui pourraient améliorer la sensibilité
diagnostique comme la tomosynthèse (plusieurs clichés
à différents angles d’inclinaison), l’angiomammographie
(mammographie numérique avec injection de produit
de contraste) et l’IRM fonctionnelle. L’IRM est utile pour
* Institut Claudius-Regaud, 20, rue du
Pont-Saint-Pierre, 31052 Toulouse.
La Lettre du Sénologue • n° 43 - janvier-février-mars 2009 | 37
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l’évaluation des seins denses, pour apprécier la multifocalité (cas des carcinomes lobulaires infiltrants) et la
réponse tumorale : elle prédit la réponse pathologique
de façon plus fiable chez les patientes HER2+ et la réduction de taille tumorale après 1 cycle serait un facteur
pronostic. La tomographie à émission de positons (TEP)
au FDG (méthode d’imagerie moléculaire) peut être
utilisée dans le bilan d’extension et le suivi thérapeutique.
Elle n’a pas sa place dans le diagnostic pour l’instant,
mais sa valeur pronostique semble se clarifier avec la
corrélation entre le standardized uptake value (SUV) et
les facteurs pronostiques clinicopathologiques.
Les facteurs prédictifs
et pronostiques
et la chimiothérapie
La meilleure connaissance des facteurs prédictifs et
pronostiques permet une prise en charge individuelle
grâce aux marqueurs biologiques et/ou moléculaires.
Ainsi, on s’achemine vers une désescalade thérapeutique avec la meilleure identification des sous-groupes
de patientes à haut risque de récidive qui bénéficieront
d’une thérapeutique adjuvante.
Les facteurs pronostiques reconnus sont cliniques
(notamment la taille et l’envahissement ganglionnaire),
pathologiques (grade, présence d’embols, expression
des RH, de HER2) et moléculaires (p53, KI-67). Le
choix du traitement adjuvant est modulé par le profil
biologique de la tumeur. Le seuil généralement retenu
pour définir le pronostic d’une tumeur mammaire et
l’intérêt d’une chimiothérapie adjuvante est fixé à une
amélioration de 5 % de survie sans récidive (SSR) à 10
ans (évaluable dans Adjuvant! Online). La chimiothérapie
adjuvante diminue ce risque de récidive jusqu’à 50 % en
fonction des sous-groupes.
La classification anatomopathologique de Perou et
Sorlie distingue quatre groupes en fonction de l’expression des récepteurs hormonaux, de HER2, et des
cytokératines : luminal A et B, basal like, HER2. Ces
groupes se distinguent par leur pronostic, la sensibilité
différente au traitement et conditionnent donc la
prise en charge des patientes.
Le pronostic des tumeurs HER2+ s’est grandement modifié depuis l’avènement d’Herceptin®.
Ces dernières ont une sensibilité particulière aux
anthracyclines et la toxicité supposée de l’association anthracycline-Herceptin® est aujourd’hui remise
en cause. Un compromis tout à fait satisfaisant est
le schéma du PACS 01 : 3 FEC 100 puis 3 taxotèreHerceptin® avec poursuite de la thérapie ciblée toutes
les 3 semaines pendant 1 an en attendant les résultats
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de l’essai PHARE qui compare 6 mois versus 12 mois
d’Herceptin®.
Les tumeurs triple négatives posent quant à elles un
problème non résolu tant leur pronostic est péjoratif.
Ces tumeurs sont connues pour leur chimiosensibilité comme en témoigne leur bonne réponse au
traitement néoadjuvant : toute tumeur triple négative doit recevoir une chimiothérapie adjuvante y
compris les tumeurs < 1 cm, N- et grade 2 ou 3.
Cependant, les récidives sont souvent précoces. La
question est donc posée d’intensifier la surveillance
des patientes HER2+ et triples négatives (à la fois
clinique et paraclinique) dans les premiers temps
après le premier traitement en ayant présent à l’esprit
qu’avec Herceptin®, nous disposons d’un traitement
efficace pour les premières.
Les signatures moléculaires existantes en 2009 sont
au moins au nombre de quatre et sont disponibles
en cliniques. Deux études prospectives (TAILOR X et
MINDACT) sont en cours pour évaluer leur utilité. Les
prédicteurs multigéniques émergent ainsi (Mammaprint [70 gènes], signature de Rotterdam, Oncotype
DX [21 gènes] et le grade génomique) et apportent une
valeur ajoutée uniquement pour les tumeurs RH+ et
les grades intermédiaires. Ces nouveaux outils ont été
désignés uniquement pour diminuer les indications
de chimiothérapie adjuvante pour les tumeurs à bas
risque (comme dans l’essai MINDACT évaluant l’oncotype DX). Ils sont utiles pour les grades intermédiaires,
tumeurs RH+, HER2- afin de discriminer les tumeurs
prolifératives ou non. Ils ne sont pas à utiliser pour
l’indication d’hormonothérapie adjuvante. À noter
également la valeur pronostique de UPA/PA1 qui est
un prédicteur lié à l’invasion (et non à la prolifération).
La valeur pronostique du microstaging mérite d’être
mieux définie avec l’impact des micrométastases et
des cellules tumorales circulantes.
Enfin, la réponse complète après chimiothérapie néoadjuvante est un bon facteur de pronostic puisqu’elle
entraîne neuf fois plus de rémission à 10 ans.
L’hormonothérapie
Elle est classiquement délivrée pour toutes les tumeurs
exprimant les récepteurs hormonaux de plus de 10 %
de cellules marquées en immunohistochimie (RE et/ou
RP). Le tamoxifène reste le traitement de référence chez
la femme pré ménopausée alors que les inhibiteurs de
l’aromatase (IA) prennent une place prépondérante
chez les patientes ménopausées. Pour ces dernières,
le choix d’une hormonothérapie séquentielle associant
tamoxifène et IA représente une alternative tout à fait
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satisfaisante avec l’option possible de débuter par 2 ans
d’IA relayés par 3 ans de tamoxifène.
Les modèles néoadjuvants permettent de tester la
sensibilité au traitement : valeur prédictive et pronostique de la réponse clinique et pathologique.
L’hormonothérapie adjuvante est recommandée si le
gain en survie globale dépasse 2 % à 10 ans. Elle n’est
donc pas recommandée pour les tumeurs T1a et T1b,
N- de grade 1, RH+, HER2-, sans embols ni pour les
tumeurs T1a, N-, de grade 2, RH+, HER2-, sans embols
ainsi que pour les carcinomes intracanalaires pour l’instant. Dans l’essai IBIS 2, l’effet recherché par l’adjonction
d’une hormonothérapie dans le traitement du CIC est la
diminution de récidive mais aussi du risque de cancer
controlatéral. Cuzick et al. (1) mettent en exergue le lien
entre toxicité et efficacité lié à l’hormonothérapie dans
l’étude ATAC : entre bouffées de chaleur et efficacité
du tamoxifène d’une part et arthralgies et efficacité de
l’antiaromatase d’autre part. Cinq études montrent une
association entre génotype CYP2D6 et la réponse au
tamoxifène et un lien avec la survie sans rechute. Ce
test simple, réalisé par prise de sang pour déterminer
le génotype CYP2D6 dont il existe 27 variants pourrait
prédire la réponse au tamoxifène. Certains antidépresseurs diminuent les bouffées de chaleur. L’explication est
trouvée dans leur action de neutralisation de l’effet du
tamoxifène (en diminuant l’activité du cytochrome, inhibiteurs du CYP2D6). Au-delà du fait qu’il faut vérifier que
les patientes ne prennent pas de Deroxat®, de Prozac®
et, à moindre degré, d’Effexor®, cela remet en cause les
grandes études de comparaison du tamoxifène et des
antiaromatases. Si dans le bras tamoxifène, certaines
patientes prenaient des antidépresseurs, qui ont été
identifiés comme neutralisant le traitement adjuvant,
alors le résultat est en défaveur du tamoxifène du fait de
ces interactions et non de sa moindre efficacité.
La radiothérapie
Pour la radiothérapie, les débats sont toujours vifs
concernant l’irradiation de la CMI. Elle n’est pas
réalisée dans les pays anglo-saxons alors qu’en
France, l’envahissement ganglionnaire et la topographie interne de la tumeur sont des indications
classiques (comité d’experts, 1991). Elle induirait un
surrisque cardiaque, or les patientes sont exposées
par ailleurs à des produits cardiotoxiques (anthracyclines et Herceptin®) imposant de préserver au mieux
une bonne fonction cardiaque. Un essai européen
est en cours pour tenter de répondre à la délicate
question des indications de l’irradiation de la CMI. Il
est probable qu’on s’achemine vers une désescalade
de ces indications. L’essai SUPREMO vise, quant à
lui, à déterminer l’intérêt des irradiations de paroi
chez les patientes N1. Chez la personne âgée, une
radiothérapie hypofractionnée est tout à fait licite
et bien tolérée.
La femme âgée
Chez la femme âgée, un bilan gériatrique apparaît
comme nécessaire avant d’envisager un traitement
cytotoxique qui concerne les patiente N+, RH-. Le
traitement de référence (antracycline) en cas de
risque cardiaque peut être remplacé par l’association
sans anthracycline TC (2). Il convient d’individualiser
les traitements chez les patients de plus de 70 ans,
d’ajuster les posologies à la fonction rénale et d’utiliser
des facteurs de croissance de type GCSF en prophylaxie primaire, sans oublier que l’espérance de vie est
de 15 ans à 70 ans et de 9 ans à 80 ans.
La chirurgie
Les soins de support
Le ganglion sentinelle de la chaîne mammaire interne
(CMI) peut être identifié en privilégiant le site d’injection
péritumoral. Il semble pouvoir être enlevé facilement et
sans risque, en particulier au niveau de la plèvre, grâce
à une “sonde à tête mobile”. L’intérêt d’un ganglion
sentinelle de la CMI négatif est de ne pas irradier la
chaîne ganglionnaire mammaire interne pour les lésions
internes ou N+, et ainsi d’éviter les effets indésirables, en
particulier cardiaques quand il s’agit d’un sein gauche.
L’étude des ganglions sentinelles mammaires internes
en fonction de la localisation tumorale montre curieusement autant de drainage mammaire interne pour les
tumeurs du QIE que pour celles du QII.
Les soins de support par facteurs de croissance hématopoïétiques diminuent les besoins transfusionnels
et améliorent la qualité de vie. Toutefois, certains
essais concluent à un effet délétère de leur utilisation sur la survie. Si ces résultats sont critiquables
car les chiffres cibles d’hémoglobine étaient trop
élevés (14 g ou plus), la logique de prudence incite
à ne pas prescrire d’EPO en situation adjuvante
ou néoadjuvante. L’indication doit être posée en
réunion de concertation disciplinaire (RCP) en cas
d’anémie chimio-induite symptomatique avec un
taux d’hémoglobine inférieur à 10 g en visant une
cible de 10 à 12 g.
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Adjuvant! Online
Adjuvantonline est un logiciel qui aide au choix du traitement adjuvant en fonction du risque estimé et du
bénéfice attendu sur la survie globale et la survie sans
récidive (SSR). Fondé sur des données épidémiologiques,
il regroupe 6 caractéristiques et a été validé sur plus de
4 000 patientes avec un écart entre survie prédite et
observée de 2 %. Toutefois, sa valeur prédictive peut être
améliorée lorsque la valeur de SSR se situe entre 7 et
13 % en intégrant d’autres paramètres d’intérêt comme
le KI-67 qui est étroitement lié au statut RH et au grade,
mais également la présence d’embols vasculaires.
Comment l’utiliser ?
Taper “Adjuvant! Online” dans Google ou dans un
autre moteur de recherche. Choisir Welcome to
Adjuvant! Online. Cocher “Online Access” dans la
Services Internet
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“breast cancer” dans la colonne de gauche. Cocher
“adjuvant (standard version 8.0)”.
Sur la première page cocher “continue”. Dans le
tableau qui apparaît, remplir : âge, comorbidité,
récepteur estrogénique, grade tumoral, taille tumorale, ganglions positifs. Choisir de faire le calcul
pour la récidive.
Dans : Adjuvant therapy effectiveness. Hormone :
tam 2-3 ans puis AA 2-3 ans. Chimiothérapie :
anthracycline > 4 cycles > 2 agents.
Apparaissent en % les vivants sans cancer à dix ans
et les récidives. On voit apparaître le bénéfice avec
le traitement hormonal, celui avec l’association
chimiothérapie et hormonothérapie. Le bénéfice
de l’ajout d’une chimiothérapie apparaît en faisant
la différence entre les deux premiers.
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