PHARMACOLOGIE DES ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES MC Verdier, service de Pharmacologie DFGSM2,

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PHARMACOLOGIE DES
ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES
MC Verdier, service de Pharmacologie
DFGSM2,
UE 20 Système Neurosensoriel
2016-2017
L’anxiété
en très bref
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Ressentie par tout individu
+/- symptômes neurovégétatifs
Si inadaptée = pathologie
comportement incontrôlé, signes neurovégétatifs
parfois +++
Décrite par Freud fin XIXème (approche psychanalytique)
,
Processus biologique : - système NA et 5-HT : anxiogènes
- système GABA : anxiolytique
Action de divers AA excitateurs.
En clinique : manifestations très diverses : crise d’angoisse, attaque de panique /
trouble panique / troubles anxieux généralisés (TAG) / phobies spécifiques et
sociales / TOC / syndromes post-traumatiques …
L’insomnie
en bref
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Symptôme banal (30-50 % de la population adulte pays
occidentaux)
= sommeil perçu par le patient comme difficile à obtenir, insuffisant,
insatisfaisant ou non récupérateur. Fragmentation excessive de la
phase de sommeil.
Rarement isolée, plus souvent associée à une pathologie psy
(dépression) ou somatique (dyspnée, maladie rhumatismale…)
Différents types :
Insomnies occasionnelles (liées à accumulation d’événements
stressants)
Insomnies chroniques : psychophysio / organiques (I Respi,
douleurs chroniques, myoclonies, apnées du sommeil,
impatience des membres inférieurs…)
Insomnies pharmacologiques : médicamenteuses / « rebond »
Médicaments anxiolytiques et hypnotiques
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Anxiolytiques:
Voie orale
Benzodiazépines (alprazolam; bromazépam;
clorazépate; lorazépam; oxazépam; diazépam…) Voie parentérale
Azaspirones (buspirone)
Benzodiazépines
Antihistaminiques
Antihistaminiques (hydroxyzine)
Autres (étifoxine)
coma
effets
anesthésique
hypnotique
sédatif
dose croissante
Hypnotiques:
-Benzodiazépines (flunitrazépam,
lormétazépam, nitrazépam, ...)
-Antihistaminiques (alimémazine,
doxylamine, niaprazine, prométhazine)
- Apparentés aux BZD: zolpidem et
zopiclone
(+ barbituriques, etomidate, utilisés en
anesthésie)
Rôle du GABA
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Sous-types de récepteurs :
- α1 : sédation
- α2 et 3 : anxiolytique et myorelaxant
- α5 : amnésie
Rôles des monoamines
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Sérotonine
modulation de l'appétit, du sommeil, de l'humeur, de la
libido et des fonctions cognitives
Dans l’anxiété, manque de sérotonine ?
Noradrénaline
À l’origine des symptômes anxieux comme la
tachycardie, les sueurs et les tremblements chez
l’homme
Histamine : impliquée dans l’éveil.
Action sur les récepteurs GABA
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= modulateurs allostériques
Action des BZD, zopiclone, zolpidem
potentialisent l’effet du GABA en augmentant la
fréquence d’ouverture du canal Cl-.
Action des barbituriques:
potentialisent l’effet du GABA en augmentant la durée
d’ouverture du canal.
à forte dose : effet GABA-mimétique
Antagonistes recept. AMPA glutamatergiques
Capacité à induire anesthésie
Benzodiazépines : propriétés pharmacodynamiques
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Effet anxiolytique
À dose relativement faible
réactions émotionnelles exagérées
Effet sédatif / hypnotique
Variable selon la nature de la moléc, sa dose et sa
fréquence d’administration
tps de latence du sommeil, durée totale du
sommeil
Effets rebonds si doses trop fortes
Tolérance après qqs semaines d’utilisation
/!\ risque de confusion, altération du jugement…
anxiogène
Benzodiazépines : propriétés pharmacodynamiques
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Effet anticonvulsivant : certaines BZD (clonazepam,
diazepam, clobazam)
Diminuent le développement de l’activité électrique
epileptiforme au niv. SNC.
Effet myorelaxant
= sensation d’ébriété, impression de fatigue
Diminution des reflexes spinaux au niv du cervelet
Diminution tonus musculaire
Pharmacodynamie des autres molécules
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Buspirone
Agoniste 5-HT1A pré et post-synaptique (partiel).
Antihistaminiques (hydroxyzine; doxylamine, alimémazine,
prométazine)
Antagonistes des récepteurs H1
symptômes mineurs de l’anxiété + sédation
/!\ effets atropiniques
Beta-bloqueurs
Antagonistes +/- sélectifs des récepteurs beta-adrénergiques
Pharmacocinétique
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Les benzodiazépines
Administration per os : bonne absorption mais délai
variable.
Distribution : Vd important.
délai/durée d’activité dépendent de la lipophilie :
+ lipophile : délai plus court, durée moins longue (distrib
dans tissus lipidiques périph)
Métabolisme hépatique ++
Nombreux métabolites actifs, T1/2 variable
si métabolite T1/2 longue, risque EI dus à accumulation.
si T1/2 courte, moins de somnolence par ex.
Elimination urinaire des métabolites conjugués
(30-200h)
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(5-8h)
(20-100h)
(2h)
(20h)
(12h)
(4-15h)
Pharmacocinétique des BZD
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Pharmacocinétique des autres molécules
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Analogues des benzodiazépines (zolpidem,
zopiclone)
délai d’action 10-15 min
métabolisme hépatique.
T1/2 : zopiclone : 3 à 6h; zolpidem : 2,4h
Buspirone :
F très faible car EPPH ++
Métabolisme hépatique dont 1 actif
Élimination principalement rénale
T1/2 = 2 à 3h
Anti-histaminiques
T1/2 généralement longue chez l’adulte (> 10h)
Effets utiles en clinique : anxiolytiques
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Benzodiazépines (Oxazépam, Lorazépam, Alprazolam,
Midazolam, Bromazépam, Clobazam, Diazépam,
Clorazépate, Prazépam, Clotiazépam, Loflazépate
d’éthyle, Nordazépam)
Effets principaux : anxiolyse, induction du sommeil ou
effet myorelaxant
Efficacité rapide, dès la première prise
Risque de surconsommation, de tolérance et de
dépendance
A prescrire à la posologie la plus faible possible, durée
limitée
Antidote disponible (Flumazénil)
Effets utiles en clinique : anxiolytiques
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Azapirones
Buspirone
Effet recherché : anxiolyse
Action retardée (après une semaine de traitement),
inconstante et moindre que celle des benzodiazépines
Pas de dépendance
Antihistaminique H1 Hydroxyzine
Anxiolyse moins forte qu’avec les benzodiazépines
Pas de dépendance; Effets latéraux anticholinergiques
Effets utiles en clinique : anxiolytiques
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β-bloqueurs
Propranolol, métoprolol
Pas vraiment d’effet anxiolytique propre
Traitement des manifestations fonctionnelles
cardiovasculaires associées aux états émotionnels, de
manière transitoire
Autres anxiolytiques non benzodiazépiniques
Etifoxine : place réduite aux manifestations
psychosomatiques de l’anxiété. Effet sur GABA
Indications des anxiolytiques
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-
-
-
Traitement symptomatique de l’anxiété :
Dans les troubles anxieux : traitement ponctuel de la crise
d’angoisse aiguë,
βbloqueurs pour certaines situations d’anxiété sociale ;
Troubles psychosomatiques ;
Traitement préventif du sevrage alcoolique, sevrage aux
barbituriques benzodiazépines
Traitement des manifestations anxieuses ;
Prévention du syndrome de sevrage sévère (Delirium
Tremens) et des crises d’épilepsie
Indications des anxiolytiques
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-
-
-
Traitement anticonvulsivant (benzodiazépines) :
Traitement préventif de la récidive : crises convulsives
hyperthermiques par exemple ;
Traitement curatif des états de mal épileptiques
Traitement myorelaxant (benzodiazépines) :
En anesthésiologie ;
En rhumatologie.
Effets utiles en clinique : hypnotiques
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Benzodiazépines (Loprazolam, Nitrazépam,
Lormétazépam, Témazépam…)
Diminution de la latence d’apparition du sommeil.
Privilégient les stades de sommeil lent superficiel au
détriment des stades de sommeil lent et profond et de
sommeil paradoxal.
Apparentés aux BZD (zolpidem, zopiclone)
Respectent mieux l’architecture du sommeil que les
benzodiazépines
Mêmes avantages et défauts que les benzodiazépines avec
une action hypnotique plus spécifique
Antihistaminiques
risque d’effets latéraux anticholinergiques
Indications des hypnotiques
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insomnies occasionnelles
insomnies transitoires
insomnies associées à de l’anxiété (BZD)
Contre-indication : insomnie par syndrome d’apnées du
sommeil (BZD et apparentés)
Règles de prescription des benzodiazépines
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Savoir distinguer troubles transitoires / pathologie psychiatrique confirmée
Réévaluer la nécessité du traitement
Arrêt progressif sur plusieurs semaines
Durées de prescription maximales réglementaires :
- 4 à 12 semaines pour les anxiolytiques ;
- 2 à 4 semaines pour les hypnotiques
- Arrêt progressif
Choix du traitement selon indication, effet recherché et PK du médicament,
traitements associés et ttts antérieurs
- L’alprazolam (Xanax°) est peu sédatif.
· Le diazepam (Valium°) est un bon myorelaxant.
· Le clonazepam (Rivotril°) est un bon anticonvulsivant.
T1/2 courte si insomnie d’endormissement (et chez le sujet âgé) et T1/2
plus longue pour les insomnies de seconde partie de nuit ;
Prise en charge spécialisée si troubles psychiatriques, insomnie rebelle,
dépendance à d’autres produits
Principaux effets indésirables
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Benzodiazépines
Somnolences, vertiges
conduite véhicule
Troubles cognitifs : amnésie; confusion
Troubles du comportement, desinhibition
Actes automatiques amnésiques (1 % des patients) ni molécule ni dosedépendants.
Réactions paradoxales: agitation, agressivité
Toutes ces réactions sont favorisées par l’alcool
Tolérance / dépendance avec syndrome de sevrage à l’arrêt
Induction enzymatique ? Down-regulation des récepteurs ?
Effet psychologique (comme tabac, café)
Effet physiologique :prévention du syndrome de manque
Manque = anxiété, insomnie, irritabilité, convulsions
Importance des signes selon la molécule, et surtout la dose
Principaux effets indésirables
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Apparentés aux BZD :
Goût amer/métallique dans la bouche
Amnésie antérograde
Somnolence diurne résiduelle
Hallucinations, agitation nocturne, confusion…
Anti-histaminiques
Somnolence diurne, asthénie, vertiges… (+ si alcool)
Buspirone : tr digestifs en début de traitement
Merci de votre attention…