Cancers urothéliaux

Cancers urothéliaux
Cancers urothéliaux
Urothelial carcinoma
Chez les sujets âgés, de nombreux facteurs interviennent dans la décision d’instaurer un traitement
radical : l’anticipation du pronostic, les grandes fonctions organiques (patient “fit” ou “unfit”), l’espérance de
vie, etc. Le but de l’étude réalisée au Royal Hallamshire
Hospital (Royaume-Uni) était de déterminer la mortalité spécifique et les autres causes de mortalité
dans une cohorte longitudinale de 3 281 patients,
2 368 hommes (72 %) et 913 femmes (28 %), traités
entre 1994 et 2009 (1). Au dia gnostic, 886 (27 %)
présentaient une tumeur envahissant le muscle et
955 (29 %) étaient à haut risque. Le suivi médian a
été de 48,15 mois. Les patients étaient stratifiés en
4 groupes selon l’âge (moins de 60 ans, de 60 à 69 ans,
de 70 à 79 ans, plus de 80 ans). Cinq ans après le diagnostic, 1 246 patients (40 %) étaient décédés, 617 (19 %)
de leur cancer, 629 (19 %) d’autres causes. La mortalité
spécifique était plus élevée dans le groupe des patients
les plus âgés. Il faut relever que seuls 12 % des patients
de plus de 80 ans ont reçu un traitement radical, versus
52 % pour les moins de 60 ans. Les femmes présentant
des tumeurs non invasives à haut risque avaient une
mortalité spécifique supérieure à celle des hommes,
peut-être en raison de tumeurs plus agressives à la
présentation.
Impact de l’importance du tabagisme
et de sa poursuite sur le pronostic
des patients traités par cystectomie
radicale
Cette étude rétrospective multicentrique (2) a analysé
l’association entre tabagisme et les paramètres clinicopathologiques de 1 506 patients traités par cystectomie
totale et curage ganglionnaire pour un carcinome urothélial de la vessie (sans CT néo-adjuvante). En fonction
de l’exposition journalière et de sa durée, les patients
ont été séparés en 4 groupes : ≤ 20 cigarettes/j et
≤ 20 ans ; ≤ 20 cigarettes/j et > 20 ans ; > 20 cigarettes/j
Dans les cancers de la vessie localisés, l’actualisation de la métaanalyse des essais adjuvants confirme le bénéfice en SG. Une métaanalyse confirme l’importance pronostique de l’obtention d’une RC
histologique par une CT néo-adjuvante.
Mots-clés : Chimiothérapie néo-adjuvante – Chimiothérapie adjuvante.
An updated meta-analysis provides further evidence of an overall survival
benefit in patients with muscle-invasive bladder cancer receiving adjuvant
cisplatin-based chemotherapy after radical cystectomy. A meta-analysis
confirms the correlation of pathologic complete response with survival
after neoadjuvant chemotherapy.
Keywords: Neoadjuvant chemotherapy – Adjuvant chemotherapy.
et ≤ 20 ans ; > 20 cigarettes/j et > 20 ans. Il n’a pas été
retrouvé de différence histologique entre les différentes
catégories de fumeurs. En revanche, le statut de fumeur
était associé à un risque cumulé de stade plus évolué
(p < 0,001), d’atteinte ganglionnaire (p = 0,002), de
rechute (p = 0,004), de décès spécifique (p = 0,001) et
de mortalité globale (p = 0,037). Les patients sevrés
depuis au moins 10 ans avaient à la fois une diminution du risque de rechute (HR = 0,44 ; IC95 : 0,31-0,62),
de mortalité spécifique (HR = 0,42 ; IC95 : 0,29-0,63) et
de mortalité globale (HR = 0,69 ; IC95 : 0,52-0,91). Cette
étude est la première à démontrer une relation dosedépendante avec le pronostic. Le message est clair :
il n’est jamais trop tard pour s’arrêter ou, à défaut,
réduire sa consommation.
Même conclusion pour les tumeurs
urothéliales du haut appareil (3)
Une analyse des résultats de 864 patients traités dans
5 institutions a révélé que l’importance du tabagisme
est significativement associée aux stades avancés, à la
récidive et à la survie spécifique. Son arrêt depuis plus
de 10 ans diminue les risques.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
* Département
d’oncologie médicale,
Institut Curie, Paris.
25
A B ST R A CT
“Sous-traitement” des sujets âgés
atteints d’un cancer de la vessie au regard
de la mortalité compétitive
RÉSUMÉ
P. Beuzeboc*
R étrospective
&
perspective
dans les cancers urologiques
Tumeurs urothéliales du haut appareil :
un nouveau nomogramme pour prévoir
la survie spécifique (4)
Cette étude, fruit du groupe Upper Tract Urothelial
Carcinoma Collaboration et de la base de données nationale française, a été réalisée à partir de 3 387 tumeurs du
haut appareil, non métastatiques, traitées entre 1987 et
2010 par néphro-urétérectomie. La population totale a
été divisée en 2 cohortes, une pour le développement
(n = 2 371) et une autre pour la validation (n = 1 016) de
ce nouveau nomogramme. Deux modèles de nomogrammes postopératoires avaient été développés, par
2 groupes coopérateurs, pour anticiper le pronostic et
influencer le traitement. Le nouveau modèle proposé
est un compromis optimisé. Il repose sur 5 variables
très fortes : l’âge, le stade T, le statut N, l’architecture
tumorale (sessile, papillaire) et l’existence d’emboles
vasculaires. Il faut noter que le grade tumoral n’en fait
pas partie (car il a été montré qu’il est fortement corrélé
au stade). Ce nomogramme optimisé pourrait devenir
la nouvelle référence internationale.
Étude du retentissement à long terme
de la cystectomie sur la fonction rénale (5)
Dans cette étude, 1 241 patients (76 %) ont eu une dérivation externe, 390, une entéroplastie ; 192 (12 %) ont
eu une CT périopératoire, à base de cisplatine dans
76 % des cas.
Au total, 888 patients (54 %) ont présenté au moins
1 complication obstructive ou infectieuse. Les patients
avec une entéroplastie avaient un risque plus important d’hydronéphrose (44 versus 33 % ; p = 0,004), de
pyélonéphrite (18 versus 13 % ; p = 0,03) et d’infections
urinaires récidivantes (18 versus 8 % ; p < 0,0001).
La FGR préopératoire était meilleure chez les patients
traités par entéroplastie (67 versus 59 ml/mn/1,73 m2 ;
p < 0,0001) : 29 % (n = 115) d’entre eux avaient une
insuffisance rénale de stade 3 (définie par une
FGR < 60 ml/mn), contre 52 % (n = 642). Cette difféTableau. Chimiothérapie néo-adjuvante par MVAC accéléré.
Étude rétrospective (Blick, Cancer 2012)
Étude prospective (Qu, ASCO® 2013)
80 patients
3 ou 4 cycles avant chirurgie ou radiothérapie
39 patients
4 cycles avant chirurgie
43 patients N1 à l’inclusion
84 % ont reçu les cycles prévus
10 % de toxicités de grades 3-4
100 % ont reçu le traitement local prévu
Taux de pCR = 43 % pour les patients opérés
26
Taux de pCR = 28 %
rence était maintenue jusqu’à la septième année après
l’opération. Près de 10 ans après une cystectomie, le
risque de diminution de la fonction rénale était similaire
dans les 2 groupes (71 et 74 % ; p = 0,13).
En analyse multivariée, les facteurs de risque associés à
une baisse de la fonction rénale étaient l’âge (HR = 1,03 ;
p < 0,0001), la FGR préopératoire (HR = 1,05 ; p < 0,0001),
une HTA chronique (HR = 1,2 ; p = 0,01), une hydronéphrose postopératoire (HR = 1,2 ; p = 0,03), une pyélonéphrite (HR = 1,3 ; p = 0,01) et une sténose au niveau
de la réimplantation urétérale (HR = 1,6 ; p < 0,0001).
Ces données permettent de tirer 2 conclusions :
✓ le choix du premier type de cystectomie ne doit pas
prendre en considération la fonction rénale initiale, car
l’altération de la fonction rénale ultérieure ne dépend
pas du type de dérivation ;
✓ certains facteurs en cause sont potentiellement modifiables, et peuvent faire l’objet de traitements spécifiques
précoces susceptibles d’avoir un impact sur le long terme ;
il faut être vigilant à leur égard lors de la surveillance.
Une méta-analyse de 13 essais concernant
la CT néo-adjuvante avant cystectomie
a confirmé la corrélation entre l’obtention
d’une rémission complète pathologique
et la SG (6)
Le taux global de pT0 était de 28,6 %. Très clairement,
les résultats montrent que la rémission complète pathologique (pCR) est associée à une réduction du risque
de décès de 55 % (HR = 0,45 ; IC95 : 0,36-0,56) et à une
réduction du risque de récidive de 81 % (HR = 0,19 ;
IC95 : 0,09-0,39).
Traitement néo-adjuvant
par MVAC accéléré
E.R. Plimack a rapporté, lors du Mount Sinai Symposium, les
données d’une étude de phase II multicentrique concernant le MVAC accéléré chez 64 patients (36 de stade T2N0 ;
19 T3N0 ; 6 T4a ; 3 N1 quel que soit le T). Le taux de pT0,
critère de jugement principal, était de 38 %.
Les autres expériences concernant le MVAC accéléré en
néo-adjuvant sont exposées dans le tableau.
L’administration toutes les 2 semaines permet de raccourcir le délai jusqu’à la chirurgie. Le nombre optimal de
cycles n’est pas identifié, mais 3 ou 4 cycles permettent
d’obtenir des résultats similaires à ceux des contrôles
historiques.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
Cancers urothéliaux
Analyse poolée de 7 essais néo-adjuvants
évaluant la CT par gemcitabine + cisplatine
des cancers de la vessie, comprenant
au total 164 patients (7)
Études
Dans la majorité des cas (79 %), le protocole gemcitabine + cisplatine était utilisé selon le schéma J1 J8 repris
tous les 21 jours. Au total, 25,6 % des patients étaient
de stade pT0 et 46,5 % étaient de stade inférieur ou
égal à pT2 sur la pièce de cystectomie. Cette analyse
montre les faiblesses en termes de preuve d’efficacité
des données disponibles avec l’association gemcitabine + cisplatine dans les tumeurs envahissant le muscle
et la nécessité de développer des essais prospectifs
bien conduits à l’avenir. C’est ce que s’efforce de faire
le GETUG.
A.V. Balar et al. (9) ont trouvé
un taux de réponse de 49 %
et une médiane de survie de 14,9 mois
dans une série de 51 patients
métastatiques ou localement avancés
avec l’association gemcitabine +
carboplatine (ASC 5) + bévacizumab
La SSP à 6 mois est-elle
un bon critère de jugement
pour évaluer de nouveaux traitements
en deuxième ligne dans les tumeurs
avancées ?
Jusqu’à présent, le taux de réponse et la SSP constituaient les critères de jugement principaux habituels
des essais de seconde ligne. Cette analyse (10), effectuée à partir des données individuelles de patients
inclus dans 10 essais de phase II, laisse apparaître
que la SSP à 6 mois est fortement corrélée à la SG
et serait un meilleur critère que le taux de réponse,
pour les traitements cytotoxiques et pour ceux qui
sont cytostatiques.
Combinaisons à base de cisplatine
Bono
Freiha
Otto
Skinner
Lehmann
Stadler
Sous-total (I2 = 0,0 % ; p = 0,880)
0,65 (0,34-1,25)
0,74 (0,36-1,53)
0,82 (0,48-1,39)
0,75 (0,48-1,18)
0,57 (0,31-1,05)
1,11 (0,45-2,73)
0,74 (0,58-0,94)
Cisplatine seule
Studer
Sous-total
1,02 (0,57-1,83)
1,02 (0,57-1,83)
Gemcitabine/cisplatine
Italienne
Espagnole
Sous-total (I2 = 91,8 % ; p = 0,000)
1,29 (0,84-1,99)
0,38 (0,22-0,65)
0,71 (0,21-2,35)
Total (I2 = 46,5 % ; p = 0,060)
0,77 (0,59-1,00)
En faveur de la CT adjuvante
Une nouvelle méta-analyse
des essais de CT adjuvante (8)
À partir des données de 945 patients, inclus dans
9 essais contrôlés, les auteurs ont retrouvé un bénéfice
significatif en SG (HR = 0,77 ; IC95 : 0,59-0,99 ; p = 0,049)
[figure] et, de façon encore plus nette, en SSP (HR = 0,66 ;
IC95 : 0,45-0,91 ; p = 0,014).
IC95
1
En faveur de la chirurgie seule
Figure. Méta-analyse des essais de chimiothérapie adjuvante après cystectomie : survie globale (8).
Avec un suivi médian de 45,4 mois,
l’actualisation des données de l’étude
de phase III comparant la vinflunine
aux meilleurs des soins de support (11)
a confirmé le bénéfice en SG (6,9 versus
4,6 mois ; HR = 0,719 ; IC95 : 0,570-0,906 ;
p = 0,022)
Nab-paclitaxel, une deuxième ligne de CT
émergeant dans les cancers urothéliaux
de la vessie métastatiques ?
Y.J. Ko et al. (12) ont rapporté les résultats d’une étude
de phase II canadienne multicentrique (5 centres) selon
un schéma en 2 étapes de Simon chez 48 patients traités
à la dose de 260 mg/m2/21 j : un taux de réponse de
27 %, une médiane de SSP de 6 mois et une médiane
de SG de 10,8 mois. Les patients ont reçu une médiane
de 6 cycles.
Étude de phase II évaluant l’évérolimus
chez 45 patients montrant 2 réponses
dont 1 quasi complète durant 26 mois
et 12 mineures (13)
Les médianes de SSP et de SG ont été de 2,6 (IC95 : 1,8-3,5)
et 8,3 (IC95 : 5,5-12,1) mois.
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014
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R étrospective
&
perspective
dans les cancers urologiques
Résultats décevants du volasertib,
un inhibiteur de PLK dans une étude
de phase II en deuxième ligne des formes
avancées ou métastatiques (14)
Les Polo-Like Kinase (PLK) contrôlent plusieurs étapes
du cycle cellulaire et sont surexprimées dans les cancers
urothéliaux. Sur les 50 patients inclus, 13 (26 %) ont
présenté une stabilisation de la maladie, 30 (60 %) ont
progressé dans les 6 semaines. La médiane de la durée
de réponse a été de 41 semaines. La médiane de SSP
a été de 1,4 mois, et la médiane de SG, de 8,5 mois.
Les toxicités étaient essentiellement hématologiques.
Prévalence des altérations génomiques
et des cibles thérapeutiques potentielles
dans les cancers de la vessie de haut grade
Cette équipe du Memorial Sloan Kettering de New York
(États-Unis) [15] a réalisé une analyse génomique intégrée
de 97 tumeurs de la vessie de haut grade pour définir la
prévalence des altérations génomiques pouvant servir de
cibles thérapeutiques, en particulier dans les voies MAPK,
PI3K/AKT et les régulateurs du cycle cellulaire. L’étude des
profils de mutation de 15 oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs a montré que 65 % des tumeurs portaient
une mutation sur au moins 1 de ces gènes, le plus souvent
TP53 (34 %), FGFR3 (13 %) ou PI3KCA (18 %).
Si on opère un classement des tumeurs selon les voies
de transduction ou fonctions cellulaires canoniques, des
altérations sur la voie des MAPK ont été retrouvées dans
35 % des cas. Les gènes les plus souvent altérés étaient
FGFR1, FGFR3, HER2, MET, NF1, KRAS et BRAF. Chacune
des altérations génomiques était présente chez 2 à 13 %
des patients. Elles sont habituellement exclusives.
En ce qui concerne HER2, une amplification a été
retrouvée chez 6 patients (6,2 %).
La prévalence des altérations de gènes régulant la transition de la phase G1-S est élevée (60 % des tumeurs
analysées). En particulier, des amplifications focales
mutuellement exclusives de CCND1 et CCNE1 sont
présentes dans 14 et 5 % des cas. Elles sont inversement
corrélées à la présence de mutations ou de délétions de
RB1. La prévalence à la fois des amplifications d’E2F3 et
des délétions/mutations de RB1 est plus élevée dans
les tumeurs contenant un contingent neuroendocrine.
Le taux d’altérations de TP53 y est également plus
marqué.
Toutes ces données montrent que les tumeurs de la
vessie sont très hétérogènes. Il paraît donc important
d’essayer d’individualiser des sous-groupes pouvant
bénéficier de nouvelles alternatives thérapeutiques.
Les cancers de la vessie localisés
à petites cellules sont traités
au mieux par CT néo-adjuvante
suivie de cystectomie radicale :
recommandations à partir de la base
de données nationale américaine
recueillies sur plus de 600 patients (16)
Les meilleurs résultats en termes de survie ont été
obtenus par une CT néo-adjuvante suivie d’une
cystectomie, avec un taux de survie à 3 ans de 53 %
(IC95 : 19-79), à comparer aux 39 % (IC95 : 17-60) pour la
cystectomie seule et 14 % (IC95 : 1-43) pour la cystectomie suivie d’une CT adjuvante. En cas d’approche
multimodale avec préservation de la vessie, le taux de
survie à 3 ans était de 38 %. Ces données corroborent
l’expérience du MD Anderson Cancer Center (17). ■
Références
1. Noon AP, Albertsen PC, Thomas F, Rosario DJ, Catto JWF.
Competing mortality in patients diagnosed with bladder cancer: evidence of undertreatment in the elderly and female
patients. Br J Cancer 2013;108(7):1534-40.
2. Rink M, Zabor EC, Furberg H et al. Impact of smoking and
smoking cessation on outcomes in bladder cancer patients
treated with radical cystectomy. Eur Urol 2013;64(3):456-64.
3. Rink M, Xylinas E, Margulis V et al.; Upper Tract Urothelial
Carcinoma Collaboration. Impact of smoking on oncologic
outcomes of upper tract urothelial carcinoma after radical
nephroureterectomy. Eur Urol 2013;63(6):1082-90.
4. Rouprêt M, Hupertan V, Seisen T et al.; French National
Database on Upper Tract Tumors; Upper Tract Urothelial
Carcinoma Collaboration. Prediction of cancer specific survival
after radical nephroureterectomy for upper tract urothelial
carcinoma: development of an optimized postoperative nomogram using decision curve analysis. J Urol 2013;189(5):1662-9.
5. Eisenberg MS, Thompson RH, Frank I et al. Long-term renal
function outcomes after radical cystectomy. J Urol 2013. [Epub
ahead of print]
6. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M et al. Correlation of pathologic
complete
response with survival after neoadjuvant chemo28
therapy in bladder cancer treated with cystectomy: a metaanalysis. Eur Urol 2013;65(2):350-7.
7. Yuh BE, Ruel N, Wilson TG, Vogelzang N, Pal SK. Pooled
analysis of clinical outcomes with neoadjuvant cisplatin and
gemcitabine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer.
J Urol 2013;189(5):1682-6.
8. Leow JJ, Martin-Doyle W, Rajagopal PS et al. Adjuvant
chemotherapy for invasive bladder cancer: a 2013 updated
systematic review and meta-analysis of randomized trials.
Eur Urol 2013. [Epub ahead of print]
9. Balar AV, Apolo AB, Ostrovnaya I et al. Phase II study of
gemcitabine, carboplatin, and bevacizumab in patients with
advanced unresectable or metastatic urothelial cancer. J Clin
Oncol 2013;31(6):724-30.
10. Agarwal N, Bellmunt J, Maughan BL et al. Six-month progression-free survival as the primary endpoint to evaluate the activity
of new agents as second-line therapy for advanced urothelial
carcinoma. Clin Genitourin Cancer 2013. [Epub ahead of print]
11. Bellmunt J, Fougeray R, Rosenberg JE et al. Long-term
12. Ko YJ, Canil CM, Mukherjee SD et al. Nanoparticle albumin-bound paclitaxel for second-line treatment of metastatic
urothelial carcinoma: a single group, multicentre, phase 2
study. Lancet Oncol 2013;14(8):769-76.
13. Milowsky MI, Iyer G, Regazzi AM et al. Phase II study of
everolimus in metastatic urothelial cancer. BJU Int 2013;
112(4):462-70.
14. Stadler WM, Vaughn DJ, Sonpavde G et al. An open-label,
single-arm, phase 2 trial of the polo-like kinase inhibitor volasertib (BI 6727) in patients with locally advanced or metastatic
urothelial cancer. Cancer 2013. [Epub ahead of print]
15. Iyer G, Al-Ahmadie H, Schultz N et al. Prevalence and cooccurrence of actionable genomic alterations in high-grade
bladder cancer. J Clin Oncol 2013;31(25):3133-40.
16. Patel SG, Stimson CJ, Zaid HB et al. Locoregional small cell
carcinoma of the bladder: clinical characteristics and treatment
patterns. J Urol 2014;191(2):329-34.
17. Lynch SP, Shen Y, Kamat A et al. Neoadjuvant chemosurvival results of a randomized phase III trial of vinflunine
therapy in small cell urothelial cancer improves pathologic
plus best supportive care versus best supportive care alone
downstaging and long-term outcomes: results from a
in advanced urothelial carcinoma patients after failure of
retrospective study at the MD Anderson Cancer Center. Eur
platinum-based chemotherapy. Ann Oncol 2013;24(6):1466-72.
Urol 2013;64(2):307-13.
Correspondances en Onco-Urologie
- Vol. V - no 1 - janvier-février-mars 2014