DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancers du testicule, du pénis et de la vessie Testicular cancer, penis cancer and bladder cancer P. Beuzeboc1 Cancer du testicule Facteurs de risque ◆ Progrès dans la connaissance des facteurs de risque Le rôle de l’exposition des hormones stéroïdes endogènes (taux élevés d’estrogènes et bas d’androgènes) au cours de la grossesse a fait l’objet d’une étude cas-témoin finnoise, suédoise et islandaise. Avoir une mère présentant des niveaux élevés de DHEAS pourrait diminuer le risque de cancer du testicule, mais des taux élevés d’androstènedione pourraient l’augmenter tout comme ceux de l’œstradiol (1). Fumer pendant la grossesse n’apparaît pas comme un facteur aggravant dans une autre étude castémoins complétée d’une méta-analyse de 7 études publiées (2). D’autres (3) se sont intéressées au rôle potentiel de la marijuana, soulevant un lien possible. Mais de nombreux biais sont possibles, et les conclusions sont à prendre avec précaution. Les formes familiales sont très rares. L’International Testicular Cancer Linkage Consortium (4) a fait une analyse descriptive clinico-pathologique de 985 cas correspondant à 461 familles. La majorité des familles (85 %) présentait 2 cas. Les caractéristiques clinico-pathologiques étaient identiques à celles des formes non familiales. Stades I ◆ Surveillance dans les séminomes de stade I, données à long terme À partir de l’expérience monocentrique, entre 1980 et 2004, de 164 patients dont 22 (13 %) ont rechuté avec un temps médian de 15,5 mois (extrêmes : 6 à 55 mois), Cummins et al. (5) rappellent que les patients doivent être avertis du risque, en cas de rechute, de traitement plus long (6 patients sur les 13 traités pour une récidive ganglionnaire lomboaortique ont rechuté). ◆ Tumeur germinale non séminomateuse de stade I, données du Swenoteca* (6) De 1998 à 2005, 750 patients norvégiens et suédois ont été inclus dans un programme prospectif. La stratégie dépendait de la présence d’une invasion tumorale vasculaire (VASC). Chez les patients VASC+, 1 cycle de BEP était recommandé, les patients VASC– pouvaient choisir entre la même chimiothérapie ou une surveillance. Avec un suivi médian de 4,7 ans, 51 rechutes ont été enregistrées. Parmi les patients sous surveillance, 41,7 % des VASC+ ont récidivé versus 13,2 % des VASC–. Après 1 cycle de BEP, les chiffres étaient de 3,2 % pour les patients VASC+ et de 1,3 % pour les patients VASC–. Aucun patient n’est décédé de l’évolution de sa maladie. La toxicité de la chimiothérapie a été faible. Le Swenoteca recommande 1 cycle de BEP en cas de VASC+. Une surveillance ou 1 cycle de BEP sont des options en cas de VASC–. Rappelons que depuis l’étude d’Albers (7), il n’y a plus d’indication reconnue à un curage ganglionnaire et que 2 cycles de BEP représentent les standards européens et français en cas d’atteinte vasculaire. Faudra-t-il recommander un seul cycle comme nos collègues scandinaves ? Nichols et Kollmannsberger (8) ont commenté ces résultats dans le Journal of Oncology en insistant sur l’importance de ces données reflétant la “vraie vie” et les conséquences à en tirer pour la communauté internationale. Nguyen et al. (9) ont également refait le point très récemment dans le même journal. 1 * Swedish-Norwegian Testicular Cancer Group. Département d’oncologie, Institut Curie, Paris. La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 73 Résumé Mots-clés Dans les tumeurs germinales non séminomateuses de stade I, faudra-t-il revoir le standard face aux résultats de l’étude du Swenoteca et ne faire qu’un cycle de bléomycine, étoposide, cisplatine (BEP) ? Seuls 5 % des cancers de la vessie invasifs ont une amplification d’HER2 en FISH et pourraient bénéficier potentiellement du trastuzumab. La vinflunine vient d’être enregistrée en deuxième ligne métastatique. Cancer du testicule Cancer du pénis Cancer de la vessie Amplification HER2 Vinflunine Highlights In clinical stage I-nonseminomatous-germ-cell testicular cancer, the results of the Swenoteca study may change the French standard for one BEP course. Only 5% of invasive bladder cancers show HER2 amplification by FISH and can potentially benefit from trastuzumab therapy. In the metastatic setting, vinflunine has been registered as secondline chemotherapy. Keywords Testicular cancer Cancer of the penis Bladder cancer HER2 amplification Vinflunine Chimiothérapies intensives ◆ Revue de la littérature par Connolly et McCaffrey (10) des études réalisées depuis plus de 2 décennies en première ligne pour les patients à mauvais pronostic et en thérapie de sauvetage Les résultats des études de phase III n’ont pas confirmé les données encourageantes dans certains cas des études de phase II en termes de survie. Néanmoins, certaines questions demeurent. Quelle recherche éventuellement proposer pour optimiser cette stratégie ? Suivi à long terme ◆ Données à long terme sur les patients avec volumineuses masses rétropéritonéales tératomateuses opérées après chimiothérapie Une équipe d’Indianapolis (11) a rapporté les données à long terme d’une série de 99 patients opérés de masses rétropéritonéales tératomateuses de plus de 10 cm. Il a été constaté 23 récidives, dans 27 localisations, les plus communes étant pulmonaires (5), médiastinales (5) et rétropéritonéales (5). La survie sans récidive (SSR) était de 86 % à 2 ans et de 75 % à 5 ans avec un recul moyen de 42 mois. Il faut donc évaluer le risque de récidive après exérèse de volumineuses masses tératomateuses aux alentours de 25 %. ◆ Qualité de vie chez les “longs survivants” Les résultats d’une étude danoise (12) portant sur 401 patients traités entre 1990 et 2000 à l’hôpital universitaire d’Aarhus et répondant à des questionnaires sur la qualité de vie, la dépression et la fatigue ainsi que sur les signes de neuropathies ou de syndromes de Raynaud résiduels, suggèrent un risque très faible d’effets psychologiques et physiques à long terme. ◆ Fonction pulmonaire chez les “longs survivants” Une étude norvégienne portant sur 1 049 patients (13), traités entre 1980 et 1994 et répartis en 5 groupes – chirurgie seule (n = 202), radiothérapie seule (n = 449), chimiothérapie avec cisplatine < 850 mg (n = 306), chimiothérapie avec cisplatine > 850 mg (n = 62) et chimiothérapie plus chirurgie thoracique (n = 30) –, a montré une 74 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 diminution résiduelle significative des fonctions respiratoires dans les 2 derniers groupes. Formes particulières ◆ Tumeur germinale avec composants sarcomateux L’équipe du MD Anderson Cancer Center (14) a rapporté une série de 33 cas rencontrés entre 1985 et 2007. L’âge moyen était de 31 ans. Toutes les tumeurs présentaient des éléments tératomateux. Le composant sarcomateux était rapporté dans la tumeur primitive dans 19 cas, dans les métastases dans 11 cas, et dans les tumeurs primitives et les métastases dans 3 cas. Le plus souvent, il s’agissait de rhabdomyosarcome (n = 24) ou de sarcome de haut grade non classable (n = 5). Les données cliniques suggèrent que la présence d’un sarcome confinée au niveau de la tumeur primitive n’est pas liée à un risque de mortalité supérieur, à stade égal, ce qui est différent en cas de métastases. ◆ L’encéphalite limbique : un syndrome paranéoplasique rare (15) L’association d’un cancer du testicule, d’une encéphalite limbique paranéoplasique et d’anticorps Ma-2 a été décrite la première fois en 1999. Ce syndrome paranéoplasique immun est dû à des cellules T cytotoxiques attaquant les neurones. Les gènes Ma ont été clonés et séquencés. Ils pourraient être impliqués dans l’apoptose. Les symptômes neurologiques précèdent le diagnostic de la tumeur chez la majorité des patients, ce qui pose de difficiles problèmes diagnostiques. Cancer du pénis Curiethérapie ◆ Résultats à long terme de la curiethérapie des tumeurs limitées à la verge N– ou Nx : expérience de l’IGR (16) Sur un total de 144 patients, la curiethérapie a été réalisée, après circoncision, par une technique d’aiguilles hypodermiques (en iridium) à la dose de 65 Gy (volume moyen traité : 22 cm3). Avec un suivi moyen de 5,7 ans (extrêmes : 0,5-29 ans), le taux de récidive au niveau de la verge et des aires DOSSIER THÉMATIQUE ganglionnaires inguinales a été respectivement de 20 % (IC95 : 11-29) et de 11 % (IC95 : 5-17). Après traitement de “sauvetage”, 86 % des patients en récidive locale sont restés en rémission complète lors de l’analyse du suivi. La probabilité d’éviter une amputation de la verge était de 72 % à 10 ans. La survie spécifique à 10 ans était de 92 % (IC95 : 87-97). Atteinte ganglionnaire ◆ Métastases ganglionnaires dans les stades intermédiaires : l’expérience de 2 centres du RoyaumeUni (17) Dans les bases de données de ces 2 centres de référence, 13 % des patients (117 sur 902) ont présenté une tumeur G2T1. Les patients atteints d’adénopathies inguinales palpables ont bénéficié d’un curage immédiat, les autres ont pu être opérés ou surveillés. Pour les patients cN0, le risque élevé (9 %) de présenter des métastases ganglionnaires, d’emblée ou au cours de l’évolution, a justifié l’indication d’un curage. ◆ Ganglion sentinelle Dans l’étude danoise monocentrique (18) utilisant seulement une technique isotopique, le taux de faux négatifs, pour 52 patients et 97 procédures, était de 9 %, la sensibilité, de 91 % et la valeur prédictive négative, de 97,5 %. Dans une série de 323 patients de 2 centres hollandais (19), le taux de faux négatifs était de 7 %. ◆ Indications et modalités du curage ganglionnaire (20) Des incertitudes persistent concernant l’extension et les indications du curage ganglionnaire, qui présente une morbidité relativement élevée, mais, a contrario, les métastases ganglionnaires inguinales sont fréquentes même dans les stades précoces. L’étendue du curage doit être adaptée au stade clinique : pour les patients à bas risque (pTis, pTa, pT1G1) sans ganglion palpable, une surveillance peut être proposée ; pour les patients sans adénopathie inguinale palpable à risque intermédiaire, une lymphadectomie bilatérale modifiée est recommandée. Une technique d’étude du ganglion sentinelle peut représenter une alternative dans des centres spécialisés. Tous les patients avec des métastases ganglionnaires prouvées doivent bénéficier d’un curage inguinal radical. Un curage pelvien est indiqué chez tous les patients présentant plus de 2 ganglions envahis. En cas d’adénopathies inguinales fixées, une chimiothérapie néo-adjuvante, suivie d’une résection chirurgicale, est recommandée. ◆ Intérêt du PET scan pour la détection des atteintes ganglionnaires pelviennes en cas de métastases ganglionnaires inguinales (21) Le PET scan paraît potentiellement intéressant, avec, dans une série limitée de 18 patients N+, une sensibilité de 91 %, une spécificité de 100 %, une valeur prédictive de 100 % et une valeur prédictive négative de 94 %. Il pourrait faire partie dans l’avenir du bilan de routine en cas d’atteinte ganglionnaire inguinale. Cancers urothéliaux Tumeurs de la vessie ◆ Biologie ➤ Panel de gènes pour prédire le pronostic À partir de l’étude chez 58 patients de l’expression de 69 gènes impliqués dans les cancers, Mitra et al. (22) ont identifié 4 gènes (JUN, MAP2K6, STAT et ICAM1) dont la surexpression possède une valeur prédictive à la fois pour la récidive et la survie. Le potentiel pronostique de ce groupe de 4 gènes a été confirmé dans une large cohorte indépendante. ➤ Tumeurs invasives avec amplification d’HER2 Laé et al. (23) ont étudié le statut HER2, avec les mêmes critères de qualité que ceux utilisés dans les cancers du sein, dans une large série de 1 005 tumeurs invasives. Une surexpression en immunohistochimie a été constatée dans 93 cas (51 tumeurs 3+, 42 tumeurs 2+). Toutes les tumeurs 3+ avaient une amplification confirmée par une technique de FISH, alors qu’aucune des tumeurs 2+ n’en présentait. Une hétérogénéité tumorale était présente dans 35 des cas (moins de 5 dans les cancers du sein). Ce taux d’amplification, de 5,1 %, est plus faible que celui rapporté jusqu’à présent dans des séries limitées. L’étude randomisée française évaluant le trastuzumab en association avec une chimiothérapie de type gemcitabine/sel de platine est en cours d’analyse intermédiaire après inclusion de 60 patients. ◆ Tumeurs invasives localisées ➤ Pronostic des cystectomies radicales avec néovessie chez la femme L’expérience de l’équipe de Stein (24) sur 120 patientes opérées entre 1990 et 2000 montre, avec des SSR de 62 % à 5 ans et de 55 % à 10 ans, un La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 | 75 DOSSIER THÉMATIQUE Rétrospective 2009 Cancers du testicule, du pénis et de la vessie pronostic comparable à celui des femmes traitées avec une diversion cutanée. ➤ Le PET au FDG n’a pas montré d’avantage pour la détection des métastases ganglionnaires par rapport au scanner dans le bilan préopératoire des tumeurs infiltrant le muscle Dans une étude portant sur 51 patients (25) dont 13 présentant des métastases ganglionnaires sur le curage, le PET scan n’a pas détecté les métastases chez 7 patients (sensibilité de 46 %) et 1 faux positif a été noté (spécificité de 97 %). ➤ Chimiothérapie néo-adjuvante par paclitaxel, carboplatine, gemcitabine : étude de phase II S0219 du SWOG (26) Le but de cette étude était d’évaluer le taux de rémission complète clinique dans une série de 77 patients présentant une tumeur T2-T4, traitée par une deuxième résection (transuréthrale) avant 3 cycles de cette combinaison. Après l’évaluation par une nouvelle RTU, une cystectomie ou une surveillance, en cas de cT0, était ensuite réalisée. Sur les 34 patients cT0 (46 % des 74 évaluables), 10 ont eu une cystectomie immédiate, 6 avaient des lésions tumorales persistantes. Ce taux inacceptable (60 %) justifie pour les auteurs le recours à la cystectomie systématique même en cas de cT0. ◆ Formes métastatiques ➤ Détection des cellules circulantes (CTC) dans les formes métastatiques Dans une étude conduite au Memorial SLoan-Kettering Cancer Center (MSKCC) de New York (27), le taux de positivité a été de 42 % (14/33, IC95 : 27-59), avec 10 patients (30 %) ayant 5 CTC ou plus. ➤ Chimiothérapie séquentielle de première ligne : doxorubine, gemcitabine, ifosfamide/paclitaxel et cisplatine en phase avancée Cette étude de phase II du MSKCC, qui a inclus 60 patients avec une tumeur urothéliale avancée ou métastatique, a montré que ce protocole était associé à une toxicité importante sans offrir de bénéfice évident par rapport aux traitements de référence à base de cisplatine (28). ➤ Chimiothérapie de première ligne sans platine associant toutes les 2 semaines gemcitabine (2 500 mg/m2) et paclitaxel (150 mg/m2) Cette étude multicentrique italienne de phase II (29), menée chez 54 patients, a montré un taux de réponse de 37 % (5 réponses complètes [RC] et 15 réponses 76 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 1 - janvier 2010 partielles [PR]), avec des médianes de temps jusqu’à progression et de survie de 5,8 mois et 13,2 mois. Le G-CSF a été utilisé dans seulement 6 % des cycles. ➤ La vinflunine enregistrée dans le traitement de deuxième ligne des tumeurs avancées La vinflunine est un nouveau vinca-alcaloïde, inhibiteur des microtubules. Elle a montré une activité modérée dans une étude de phase II (30). Chez les patients “unfit” la dose de départ de 280 mg/m2/21 j pouvait être augmentée à 320 mg/m2/21 j, dose délivrée aux autres patients. Le taux de réponse a été de 15 % (IC95 : 9-22) avec une médiane de durée de réponse de 6 mois. Quarante-deux pour cent des patients ont présenté une stabilisation. Les médianes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) ont été respectivement de 2,8 mois et de 8,2 mois. L’étude de phase III publiée par Bellmunt et al. (31), comparant après une première ligne à base de platine, vinflunine (320 mg/m2/21 j) plus best supportive care (n = 253) à best supportive care (n = 117), a montré une amélioration significative du taux de réponse (p = 0,006) et de la SSP [p = 0,001]. En intention de traitement, l’amélioration de la SG [6,9 mois versus 4,6 mois] n’était pas significative (HR = 0,88, IC95 : 0,69-1,12 ; p = 0,28). La SG était significativement améliorée si l’on ne considérait que la population éligible (HR = 0,77, IC95 : 0,61-0,98, p = 0,04). Les principales toxicités extra-hématologiques de grade III-IV ont été la fatigue (19 %) et la constipation (16 %). ➤ Paclitaxel hebdomadaire : une étude de phase II du GETUG (32) Dans cette étude, 45 patients ont reçu 80 mg/m2 de paclitaxel à J1, J8 et J15, tous les 28 jours. Une RC et 3 RP ont été obtenues, soit un taux de réponse de 9 %. Trente-huit pour cent des patients ont présenté une stabilisation. Les temps médians jusqu’à progression et décès ont été de 3 et 7 mois. Parmi les 21 patients avec une maladie contrôlée, 10 % ont présenté une amélioration de leur qualité de vie et 14 % une réduction de leur prise d’antalgiques. ➤ Lapatinib : étude négative en deuxième ligne Le taux de réponse, critère principal de jugement, a été de 1,7 % dans une série de 59 patients, mais il faut noter 31 % de stabilisation (IC95 : 19-44), avec des temps médians jusqu’à progression et décès respectivement de 8,6 semaines et 17,9 semaines (33). L’absence de sélection adéquate des patients pourrait expliquer ces résultats médiocres. DOSSIER THÉMATIQUE ◆ Formes rares ➤ Formes neuro-endocrines, chimiothérapie néoadjuvante alternant ifosfamide/doxorubicine et étoposide/cisplatine L’étude de phase II du MD Anderson Cancer Center rapportée par Siefker-Radtke et al. (34) a inclus, entre 2001 et 2006, 30 tumeurs urothéliales à petites cellules traitées par une alternance de 4 cycles de ces doublets pour les tumeurs réséquables et de 6 cycles pour les tumeurs inopérables ou métastatiques. Sur les 18 patients opérables, 13 restaient vivants en rémission. Pour les patients inopérables et ayant des métastases, la médiane de survie était de 13,3 mois. Tumeurs du haut appareil La comparaison des résultats d’une large étude multi-institutionnelle de 1 249 néphro-urétérectomies par voie ouverte (n = 979) ou laparoscopique (n = 270) a montré des résultats comparables en termes de récidive et de mortalité spécifique (35) après ajustements des covariables (du fait du déséquilibre des 2 populations avec des tumeurs opérées par laparoscopies de stade plus favorable, avec moins d’invasion lympho-vasculaire). La localisation (uretère versus cavités rénales) n’avait pas d’impact sur le pronostic de cette série dans une autre publication (36). L’étendue du curage ganglionnaire (au moins 8 ganglions enlevés) pourrait être associée à une meilleure survie, comme semble le montrer une étude rétrospective de 552 patients consécutifs opérés entre 1992 et 2006 (37). Tumeurs urothéliales en général ◆ Y a-t-il une place pour une chirurgie d’exérèse des métastases à visée curative ? C’est la question posée par une étude multicentrique portant sur 44 patients dans 15 centres allemands (38). La chirurgie a concerné des lésions ganglionnaires rétropéritonéales (56,8 %) ou distales (11,3 %), pulmonaires (18,2 %), osseuses (4,5 %), surrénaliennes (2,3 %), cérébrales (2,3 %), intestinales (2,3 %) et cutanées (2,3 %). Les médianes de survie à partir du diagnostic de métastases, et à partir de la métastasectomie, étaient respectivement de 37 et 27 mois. La survie globale à 5 ans, à partir de la métastasectomie, était de 28 % pour l’ensemble de la cohorte. Il faut donc ne pas oublier après chimiothérapie la chirurgie quand les métastases sont limitées et accessibles à une exérèse. ■ Références bibliographiques 1. Holl K, Lundin E, Surcel HM et al. Endogenous steroid hormone levels in early pregnancy and risk of testicular cancer in the offspring: a nested case-referent study. Int J Cancer 2009;124(12):2923-8. 2. Tuomisto J, Holl K, Rantakokko P et al. Maternal smoking during pregnancy and testicular cancer in the sons: a nested case-control study and a meta-analysis. Eur J Cancer 2009;45(9):1640-8. 3. Daling JR, Doody DR, Sun X et al. Association of marijuana use and the incidence of testicular germ cell tumors. Cancer 2009;115(6):1215-23. 4. Mai PL, Friedlander M, Tucker K et al. The International Testicular Cancer Linkage Consortium: a clinicopathologic descriptive analysis of 461 familial malignant testicular germ cell tumor kindred. Urol Oncol 2009. 5. Cummins S, Yau T, Huddart R, Dearnaley D, Horwich A. 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