Thérapeutiques 2 Fichier
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ANTI-INFLAMMATOIRES STEROIDIENS ET NON STEROIDIENS I. GENERALITES 1. Définition de l’inflammation 2. La réaction inflammatoire Cause traumatique Cause infectieuse Signal de danger LOCALE Aigue ou chronique (exemple : une plaie infectée) ADAPTEE Défense / Réparation Réaction inflammatoire = Réponse à une agression GENERALE Suraiguë (exemple : le choc septique) INADAPTEE Maladies inflammatoires Spécifiques d’organe ou systémiques 3 Séquences d’événements 1) Une phase d’initiation (effecteurs primaires) 2) Une phase d’amplification (effecteurs secondaires) 3) Une phase de résolution (réparation) Signes cliniques Locaux: Chaleur, rougeur, douleur, oedéme Généraux: Fièvre, asthénie, amaigrissement Phospholipides membranaires Corticoïdes _ Phospholipase A2 Acide arachidonique Lipoxygénase Cyclo-oxygénase _ AINS Endoperoxydes Leucotriènes Bronchoconstriction Médiateur inflammation Prostaglandines (PGE2, PGD2) Protection gastrique Fonction rénale Médiateur inflammation Thromboxane A 2 Plaquettes (agrégation) Prostacycline (PGI2) Endothélium vasculaire (vasodilatation) Fonction plaquettaire II. Les AINS 1. Définition 2. Mécanisme d’action Membrane cellulaire Phospholipase A2 Prostaglandines physiologiques Défense de la muqueuse gastrique Phénomène Physiologique Flux sanguin rénal Agrégation plaquettaire COX1 – Constitutive Acide arachidonique COX2 – Inductible Processus inflammatoire Prostaglandines pro inflammatoires Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Cyclo-oxygénase COX2 ↘ Prostaglandines pro inflammatoires Effets bénéfiques Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Acide arachidonique A.I.N.S. Cyclo-oxygénase COX1 ↘ Prostaglandines physiologiques Effets secondaires Toxicité gastrique Toxicité rénale Allongement du Temps saignement 3. Classification des AINS 3.1. Dérivé salicylé: Aspirine • Acide acétyl-salicylique Pro-drogue → acide salicylique • Analgésique (durée ≈ 4 h) (500 mg/dose – 3g/j) • Antipyrétique • Anti-inflammatoire à forte dose (3-6 g/j) Utilisé essentiellement en rhumatologie • Anti-agrégant plaquettaire à faible dose (75 à 300 mg/j) Blocage irréversible Cox 1 plaquettaire • Autres composés: – Acétyl-salicylate de lysine ASPEGIC® – Acide amino 5 salicylique = mésalazine PENTASA® Utilisé dans MICI 3.2. Dérivés indoliques • Indométacine (INDOCID®, CHRONO-INDOCID® (LP) ) • Sulindac (ARTHROCINE®) • Effets indésirables +++ – Ceux des AINS (toxicité digestive +++) + neurologiques , oculaires 3.3. Dérivés arylcarboxyliques • • • • • • Ibuprofène (BRUFEN®, ADVIL®…) Kétoprofène (PROFENID®, KETUM®) + LP Naproxène (APRANAX®, NAPROSYNE®) + LP Flurbiprofène (CEBUTID®) + LP Acide tiaprofénique (SURGAM®) Diclofenac (VOLTARENE®) + LP Meilleure tolérance Traitement de choix des maladies inflammatoires des articulations 3.4. Oxicams • • • • Piroxicam (FELDENE®) Piroxicam + b CD (BREXIN®) Tenoxicam (TILCOTIL®) Meloxicam (MOBIC®) - Action rapide et prolongée – 1 prise par jour - Sujets âgés: ↗ saignements gastro-intestinaux 3.5. Fénamates • Acide niflumique (NIFLURIL®) Bonne tolérance Peut-être utilisé chez nourrisson à partir de 6 mois (suppositoire) 3.6. Pyrazolés • Phénylbutazone (BUTAZOLINE®) - Très efficace mais toxicité supérieure (hématologique) - Fixation protéique importante (risques interactions ↗) - Réservé au traitement - des arthrites aiguës microcristallines (en cures brèves < 7 jours) - des rhumatismes inflammatoires chroniques toujours en seconde intention 3.7. Inhibiteurs sélectifs de la Cox 2 = coxibs • Célécoxib , Etoricoxib , Parécoxib • Meilleure tolérance digestive (conservation du mucus protecteur gastrique) • Pas d’effet antiagrégant plaquettaire • Toxicité cardiovasculaire (retrait du VIOXX) 4. Indications • Traitement symptomatique au long cours des rhumatismes inflammatoires (PAR, Spondylarthrite ankylosante …), de certaines arthroses douloureuses et invalidantes • Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës de rhumatisme sub-articulaires (tendinites …), arthrose, lombalgies … • Traumatologie • Dysménorrhée • Colique néphrétique • Traitement adjuvant des inflammations en ORL 5. Voies d’administration • Voies générales – Orale Résorption rapide et complète – Formes LP possibles – Rectale Résorption plus lente et irrégulière- Ajout d’une toxicité locale – IM Si voie orale pas possible Limitée dans temps – IV Colique néphrétique Aspegic – Profenid • Voies locales – Gel, pommade, dispositif transdermique, collyres Risque de photosensibilisation (voie cutanée) 6. Effets indésirables • Troubles gastro-duodénaux Prendre au cours du repas Associer Misoprolol (CYTOTEC®) • Réactions d’hypersensibilité • Complications hématologiques Neutropénie, thrombopénie (pyrazolés ++) Risque hémorragique (aspirine ++) • Troubles rénaux • Troubles neurologiques (indoliques ++) • Troubles hépatiques 7. Interactions Dues à leur forte liaison aux protéines plasmatiques, Surtout avec: • Anticoagulants (AVK, héparines) Risque hémorragique +++ • Méthotrexate Toxicité hématologique +++ • Lithium → surdosage • Sulfamides hypoglycémiants (avec pyrazolés ++) • AINS entre eux Ne jamais les associer (↗risque gastrique) III. Les Corticoïdes • ou corticostéroïdes ou glucocorticoïdes • Antiinflammatoires stéroïdiens • Analogie structurale avec hormones naturelles sécrétées par glandes cortico-surrénales • Ont une action: - anti-inflammatoire - antiallergique - immuno-suppressive + effets sur le métabolisme Applications thérapeutiques 1. Rappel physiologique • Surrénales: glandes endocrines situées sur le sommet des reins • Médullo-surrénale et cortico-surrénale • Médullo-surrénale sécrète les catécholamines • Cortico-surrénale sécrète 3 groupes d’hormones – Minéralocorticoïdes: aldostérone – Glucocorticoïdes: cortisol – Androgènes • Cortisol (hydrocortisone) synthétisé sous le contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire et de l’ACTH • Rythme nycthéméral de sécrétion = taux plasmatique 4 fois plus élevé le matin (8 h) Le cycle nycthéméral du cortisol plasmatique L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien Système nerveux central Hypothalamus + + - CRF AGRESSIONS STRESS HYPOGLYCEMIE Hypophyse antérieure + Glucocorticoïdes de synthèse Corticosurrénales Glucocorticoïdes naturels A.C.T.H. Rôles physiologiques du cortisol • Réponse au stress – Maintien de la glycémie et de la fonction cardiovasculaire lors d’un jeûne – Augmentation de la glycémie au détriment des protéines musculaires lors d’un stress – Inhibition de la réponse immunitaire et de la réaction inflammatoire • Autres effets – Peau, tissu osseux, tractus gastro-intestinal, fœtus 2. Mécanisme d’action des corticoïdes Liaison réversible à un Récepteur Fixation GC sur son R activation du R synthèse d’une protéine = Lipocortine Inhibition Phospholipase A2 par lipocortine Arrêt synthèse prostaglandines et leucotriènes Processus inflammatoire stoppé Effet anti inflammatoire des corticoïdes Corticoïdes Membrane cellulaire + Phospholipase A2 Lipocortine Acide arachidonique Cyclo-oxygénase Lipo-oxygénase Prostaglandines Vasodilatation, Effet algogène Effet pyrogène Leucotriènes Chimiotactisme Mucorégulation INFLAMMATION 3. Propriétés pharmacologiques a. Effet anti-inflammatoire b. Action antiallergique c. Effet immunosuppresseur d. Effets métaboliques e. Autres effets 4. Relation structure - activité • • • • • Cholestérol précurseur des stéroïdes Tous les stéroïdes ont noyau prégnane + Groupements chimiques indispensables à l’activité Modification des groupements→ perte activité Fonctions qui modulent activité: – ↗ Effet anti-inflammatoire – ↘ Effet minéralocorticoïde → Recherche d’une sélectivité d’action diminuant l’activité minéralocorticoïde CH3 en 6 OH ou CH3 en 16 Cycle pyrazole 5. Principaux corticoïdes • Classification selon leur durée d’action Dénomination Durée d’action Spécialité Action brève • (8-12h) • Cortisone Hydrocortisone • • CORTISONE HYDROCORTISONE Action moyenne (12-36h) • • • • Prednisone Prednisolone Méthylprednisolone Triamcinolone • • • • CORTANCYL SOLUPRED MEDROL KENACORT • • • • Paraméthasone Dexaméthasone Bétaméthasone Cortivazol • • • • DILAR SOLUDECADRON CELESTENE ALTIM Action prolongée (+36h) GC naturels GC de synthèse Activité comparative des corticoïdes Activité antiinflammatoire Hydrocortisone Cortisone Prednisolone* Méthylprednisolone Triamcinolone Paraméthasone Bétaméthasone Dexaméthasone Cortivazol 1 0.8 4 5 5 10 25 25 60 Activité minéralocorticoïde 1 1 0,8 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Equivalence de doses 20 mg 25 mg 5 mg 4 mg 4 mg 2 mg 0.75 mg 0.75 mg 0.3 mg * Prednisolone=métabolite actif après prise de prednisone Durée action moyenne Effet prolongé et puissant + maniables Freinage axe HHS 1 (court) 1 4 4 5 10 (moyen) 50 (long) 50 Très long Voies d’administration • Voie générale Orale, IV, IM • Voie locale – Percutanée (crème, pommades) – Bronchique (aérosols) – Nasale (solutions pour pulvérisation) – Ophtalmique (collyre) – Intra-articulaire (infiltrations) 6. Indications • Corticothérapie substitutive Dans insuffisance surrénaliennes Seulement molécules naturelles (cortisone, hydrocortisone) • Corticothérapie d’urgence - réactions allergiques sévères œdème Quincke, urticaire géante, choc anaphylactique… - état de mal asthmatique - réactions inflammatoires sévères épiglottite, uvéites, kératites, vascularites, rhumatismes, myocardites, sinusites, otites, dermatose non virale… • Corticothérapie prolongée - maladies auto-immunes polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme articulaire aiguë, lupus érythémateux disséminé, purpura thrombopénique…. - diverses maladies avec syndrome évolutif maladie Crohn, néoplasie, leucémies…. - transplantations d’organes 7. Conduite de traitement • Fortes doses, durée brève Urgences – Durée 48 à 72 h Arrêt sans précautions • Durée courte < 10 jours Voie générale, 1 à 2 mg/kg/j de prednisone en 1 prise le matin. Moins de 10 j, permet arrêt brutal, pas de surveillance particulière • Dose élevée , traitement prolongé 0,2 à 1 mg/kg/j, plusieurs mois ou années Soit prise matinale unique , soit une prise 1 jour/2 Arrêt progressif par paliers (moins 10% tous les 8 à 15 j) • Faibles doses, longue durée 0,05 à 0,2 mg/kg/j Préconisé dans nombreuses affections inflammatoires Arrêt progressif pour éviter phénomènes de rebond 8. Effets indésirables • Difficiles à éviter : Insomnie, labilité émotionnelle, augmentation de l’appétit et prise de poids • Fréquents : H.T.A, diabète, gastralgie, acné, crampes • Au long cours : Aspect cushingoïde, amyotrophie fragilisation cutanée, sensibilité aux infections • Effets retardés : Ostéoporose, cataracte, athérosclérose, retard staturo-pondéral • Rares imprévisibles : Troubles psychiques, glaucome, pancréatite 9. Contre-indications Pas de CI absolue si corticothérapie d’indication vitale. Dans les autres cas : • Etats infectieux non contrôlés • Certaines viroses en évolution (Varicelle, herpès, zona ,Hépatites) • Vaccins vivants atténués (BCG, ROR, Fièvre J) • Etats psychotiques non contrôlés par un traitement 10. Précautions • Régime adapté - Pauvre en Na+ - Riche en protides, en K+, Ca++ - Pauvre en lipides, glucides rapides • Prudence chez enfant, femme ménopausée, terrains à risques (HTA, ulcéreux, pbs psychiatriques…..) • Traitements associés éventuels - Apport de K, Ca++, Vitamine D - Antiacides, pansements gastriques + Surveillance clinique et biologique 11. Surveillance Clinique · Poids · Tension artérielle · Trophicité musculaire · Etat psychique · Contrôle ophtalmologique annuel (cataracte, glaucome) Biologique · Ionogramme sanguin · Glycémie · Cholestérolémie, triglycéridémie
