1. Récit: Le 28/12/2012, je reçois dans mon service de rééducation vasculaire Monsieur F âgé de 80 ans pour prise en charge post amputation de la transmétatarsienne droite dans le cadre d'une artérite distale bilatérale sévère. Il présente de nombreux antécédents médicaux: Une HTA, une fibrillation auriculaire chronique, des embolies pulmonaires en 2010 et 2012, une artériopathie oblitérante des membres inferieurs, un diabète de type 2, un DRESS syndrome au Tégrétol et un rash cutané au Celebrex. Ses antécédents chirurgicaux sont les suivants: un remplacement valvulaire aortique par prothèse mécanique en 2000 pour sténose aortique, une perforation gastrique lors d'une ETO en août 2012 avec nécessité de suture chirurgicale sous célioscopie et de nombreuses décompensations cardiaques depuis août 2012 (développement d'une fuite mitrale sévère et d'une fuite tricuspide sur HTAP) entraînant un remplacement valvulaire mitral par bioprothèse et une annuloplastie tricuspide en octobre 2012. De plus, il présente de nombreuses allergies médicamenteuses: Tégrétol, Celebrex, Sulfamide, Imidazole, Benzocaïne et le bilan allergologique effectué déconseillait l'utilisation de l'Augmentin. Histoire de la maladie récente: • Hospitalisation en décembre 2012 à l'hôpital Georges Pompidou pour AOMI stade 4 avec nécrose humide du 2e rayon du pied droit entraînant la réalisation d' une: 1. Angioplastie transluminale avec dilatation de l’artère fémorale superficielle et pose de stent ; dilatation de l’artère tibiale antérieure droite. 2. Amputation du 2ème orteil. Devant l’évolution défavorable, une amputation transmétatarsienne droite est effectuée. La Biopsie osseuse post opératoire est revenue positive à Staphylococcus aureus multisensible : Une antibiothérapie par ORBENINE 2g x3/j pendant 7j en parentérale est insaturée avec relais par DALACINE 600 mg x2/j et LEVOFLOXACINE 500 mg/j pour une durée totale de 6 semaines. En outre, afin d’accélérer la cicatrisation de la plaie, une thérapie par pression négative est mise en place. A l'arrivée en rééducation vasculaire le patient présente une fièvre à 38,5°C et ne présente aucun point d'appel clinique. Une hémoculture est revenue positive à Entérocoques faecalis. Une endocardite infectieuse aiguë est suspectée chez ce patient porteur d'une valve mécanique aortique et d'une bioprothèse mitrale. Malgré une ETT subnormale (fuite paraprothétique mitrale), la décision de poursuivre les investigations est prise devant la forte probabilité d'endocardite. La contre indication de l’ETO (antécédent de perforation) implique la réalisation d'un Pet Scan retrouvant une hyperfixation du bord latéral de la bioprothèse mitrale compatible avec une végétation. Le tableau est donc considéré comme une endocardite de la bioprothèse mitrale à Entérocoques faecalis. Il est traité par VANCOMYCINE 1gx2/j IV et LEVOFLOXACINE avec arrêt de l'Orbénine. 3 jours plus tard, Monsieur F présente un érythème prurigineux généralisé avec une insuffisance rénale aigue, une cytolyse hépatique à 5N, une cholestase à 12N et une hyperéosinophilie, compatibles avec un Dress syndrome, entraînant en urgence l' arrêt de la VANCOMYCINE. Un transfert en médecine interne, à l'HEGP est effectué pour prise en charge médico-chirurgicale. Un traitement par ZYVOXID 600 mgx2/j est instauré pour 3 semaines devant les nombreuses allergies médicamenteuses contre indiquant de nombreux antibiotiques. - Au niveau local, poursuite de la thérapie par pression négative avec évolution favorable de la plaie. - Sur le plan allergologique : régression de l’insuffisance rénale aigue ainsi que de la cholestase et des lésions cutanées. Une enquête de la pharmacovigilance est réalisée après la suspicion de Dress syndrome et retrouve une faible probabilité d’imputabilité de la VANCOMYCINE, de l’ORBENINE et du TAVANIC (délai court entre l’introduction des médicaments et les 1ères manifestations de Dress). Cependant, devant la gravité du DRESS, la réintroduction de ces médicaments ainsi que des aminopénicillines ne doit être envisagée. A son retour dans le service, apparition d’une bicytopénie s’aggravant (anémie normocytaire arégénérative à 8,9 g/dl et une thrombopénie à 75 G/L). nécessitant l'arrêt du ZYVOXID débuté 2 semaines auparavant en accord avec les infectiologues ainsi qu'une déclaration à la pharmacovigilance. Une transfusion de 2 CG fut réalisée devant l'anémie d'installation rapide et la mauvaise tolérance de cette dernière. Depuis l'arrêt des traitements, une nette amélioration de l'état général et de l'état local de la palie s'est produite. Les nombreuses hémocultures de contrôle sont revenues négatives. 2. Pourquoi ce dossier a t’il retenu mon attention? Ce dossier a particulièrement capté mon attention car il comprenait tous les items contenus dans la marguerite des compétences vus et étudiés en cours. En effet, premièrement, il nécessitait une prise en charge urgente devant de nombreuses insuffisances d'organes chez un patient au terrain fragile étant hospitalisé depuis 6 mois. Deuxièment, il comprenait l'intervention de nombreux médecins de spécialités différentes: des médecins vasculaires pour les lésions artérielles, des dermatologues, allergologues, internistes pour la prise en charge de la toxidermie, des radiologues pour la réalisation des investigations de l' endocardite infectieuses, des bactériologues et infectiologues pour la mise en place compliquée d'une antibiothérapie adaptée dans ce contexte d'allergies médicamenteuses, ainsi que de psychiatres et psychologues pour le soutien du patient. Sans oublier le travail des équipes infirmières pour la confection de pansements quotidiens et des kinésithérapeutes permettant le maintien d'une autonomie. Troisièment, une prise en charge centrée sur le patient et sa famille. En effet une information claire devait être fournie à sa chaque étape: lors de la réalisation des examens complémentaires, lors de la mise en place des traitements. Il fallait expliquer au patient et à sa famille dans le cadre de la prévention secondaire de la toxidermie de ne pas reprendre ses médicaments contre-indiqués et les effets qu'entraineraient leur réintroduction mais pas seulement il y avait également la prévention de l'endocardite infectieuse chez un patient porteur de valve mécanique et d'une bioprothèse. Au total, ce cas était complexe aussi bien sur la prise en charge diagnostique, thérapeutique mais également relationnel chez ce patient qui avait connu 2 mois auparavant une péritonite sur perforation lors d'une ETO et qui doutait quelque peu du corps médical. 3. Les Axes: Ainsi s'il me paraît initialement prépondérant de traiter des éléments qui ont permis de faire le diagnostic de l'endocardite infectieuse, ainsi que de la toxidermie médicamenteuse il est tout aussi important de connaître la prise en charge thérapeutique de ces 2 situations intriquées. Les éléments de diagnostic de l'endocardite infectieuse, La prise en charge thérapeutique rapportée à ce cas de l'endocardite infectieuse à entérocoques faecalis, Les éléments ayant permis d'établir le diagnostic de la Toxidermie médicamenteuse (ici du DRESS syndrome). Et enfin la Conduite à tenir face à la suspicion d'une toxidermie médicamenteuse. A: ENDOCARDITE INFECTIEUSE: I. Les éléments du diagnostic d'une endocardite infectieuse: Le terrain: - La greffe endocarditique est favorisée par une valvulopathie sous-jacente ) et/ou la présence d'un corps étranger (prothèse valvulaire, sonde endocavitaire…) . Cependant, 40 % d'EI surviennent sur valve native apparemment saine. Ainsi sont définis 2 groupes de cardiopathies à risque d'endocardite infectieuse : - Le groupe A : à haut risque d'endocardite infectieuse comprenant: Prothèses valvulaires, Cardiopathies congénitales cyanogènes non opérées et dérivations chirurgicales, Antécédents d’endocardite infectieuse. - Et le groupe B: cardiopathies à risque moins élevé d'endocardite infectieuse: Valvulopathies telles que l’insuffisance aortique, insuffisance mitrale (IM), rétrécissement aortique, Prolapsus de la valve mitrale avec IM et/ou épaississement valvulaire, Bicuspidie aortique, Cardiopathies congénitales non cyanogènes sauf communication inter auriculaire (non à risque), Cardiomyopathie hypertrophique obstructive (avec souffle à l’auscultation). 2. Epidémiologie: L’Incidence est faible mais la mortalité est élevée. 3. Clinique: Les manifestations cliniques sont très variées et peuvent être parfois à l'origine de présentations très trompeuses. Le syndrome INFECTIEUX : - La fièvre, le plus constant des symptômes, - L'altération de l'état générale, - La splénomégalie dans 20 à 40% des cas. Les signes cardiaques : - L'apparition d'un souffle ou la modification d'un souffle cardiaque connu. En effet le souffle cardiaque authentifie la localisation de l'infection au niveau de l'endocarde et a une valeur diagnostique considérable. - L'absence de souffle ne permet cependant pas d'exclure le diagnostic. - On peut retrouver une insuffisance cardiaque, le plus souvent gauche. - Toute insuffisance cardiaque fébrile doit faire évoquer le diagnostic d'endocardite infectieuse. • Les signes extracardiaques : - Les faux panaris d'Osler = nodosités rouges ou violacées, de la taille d'une lentille, surtout à la pulpe de doigts, fugaces. - Les plaques de Janeway = placards érythémateux palmoplantaires, - Le purpura conjonctival ou tache de Roth (hémorragies associées à des exsudats blanchâtres) au fond d'œil, - Des glomérulopathies (protéinurie ou hématurie). - Au niveau respiratoire une toux accompagnée de dyspnée fébrile témoins d'emboles septiques pulmonaires multiples chez le toxicomane. • On retrouve comme formes trompeuses: - Une fièvre nue, - Des arthralgies, des lombalgies, - Voire des formes révélées par une complication inaugurale. • Toute fièvre inexpliquée chez un valvulaire est une endocardite jusqu’à preuve du contraire. 4. Diagnostic: • Arguments microbiologiques permettant le diagnostic d'endocardite infectieuse: A. Les Hémocultures: - Examen fondamental permettant le plus souvent de préciser le microorganisme et de guider l'antibiothérapie. - Dès l'entrée 3 prélèvements sont prélevés, pour cultures aéro anaérobies, chacun à partir d'une ponction veineuse distincte y compris en l'absence de fièvre ou de frissons. - En cas d'hémocultures négatives, il faut rechercher une antibiothérapie préalable, l'interrompre et répéter les hémocultures standards chaque fois que possible. De plus il faut prévenir le laboratoire de la suspicion du diagnostic d'endocardite infectieuse afin qu’il oriente ses recherches vers des microorganismes à croissances lentes ou sur milieux spécifiques. B. prélèvements d' une porte d'entrée et/ ou de foyers secondaires pour examen direct , mise en culture et antibiogramme. • Arguments échographiques permettant le diagnostic d'endocardite infectieuse: - L'échographie cardiaque transthoracique (ETT) est l’examen de première intention car il est rapide, non invasif, et facile d'accès. - L'échographie cardiaque transœsophagienne (ETO) est fréquemment indiquée compte tenu d'une meilleure sensibilité pour détecter des végétations surtout en cas d'endocardite sur prothèse valvulaire. - Les critères majeurs en faveur de l'endocardite infectieuse sont des végétations caractérisées, un abcès péri-valvulaire ou une désinsertion prothétique récente. - En cas de forte présomption clinique et de négativité de l'échographie initiale : Il faut savoir répéter l'examen, les végétations pouvant apparaître secondairement après un examen normal. • Arguments histologiques permettant le diagnostic d'endocardite infectieuse: - En cas de chirurgie, l'examen histologique de la pièce opératoire peut à elle seule donner le diagnostic d’endocardite infectieuse. 5. Les complications: L'endocardite peut également être découverte au cours d'une des complications suivantes: A. Complications cardiaques: L'insuffisance cardiaque gauche est la première cause de mortalité au cours de l’endocardite infectieuse et la première indication chirurgicale. D'autres complications plus rares peuvent également être retrouvées comme: la péricardite, l’insuffisance coronarienne, des arythmies et des troubles de le conduction (abcès septal). Le dépistage se fait par l’examen clinique régulier et ECG. B. Complications neurologiques: Les causes sont nombreuses comme des embolies cérébrales, anévrysme mycotique, méningite ou abcès cérébral. Le dépistage s'effectue par examen clinique régulier et imagerie selon la clinique (TDM, IRM). C. Complications emboliques: Les embolies septiques, cérébrales, spléniques, rénales, coronaires pour les endocardites infectieuses du coeur gauche, pulmonaires pour celles du coeur droit. D. Foyers septiques secondaires : Les foyers infectieux ostéoarticulaires sont particulièrement fréquents avec les arthrites de toutes localisations à S. aureus ou les spondylodiscites à streptocoques et autres agents pathogènes. Le diagnostic repose sur l'examen clinique (membres), l'imagerie (rachis), et la ponction de l’articulation. Pour conclure ce premier axe, le diagnostic d'endocardite infectieuse chez ce patient a été suspecté devant la présence d'une fièvre nue chez un homme porteur d'une valve mécanique aortique et d'une bioprothèse mitrale. L'examen clinique ne trouvait aucun souffle nouveau ou modifié. Une hémoculture est revenue positive à entérocoques faecalis. L'ETT était normale, l'ETO était contre indiquée devant la récente perforation de l'oesophage. Un Pet Scan a été demandé par les infectiologues. Ce dernier n'a pas encore obtenu l'AMM et est toujours en cours d'évaluation. Il retrouvait une hyperfixation de la bioprothèse mitrale chez ce patient fortement à forte probabilité d'endocardite entraînant la mise en route d'une antibiothérapie adaptée II. Prise en charge thérapeutique de l’endocardite infectieuse à entérocoques faecalis : 1. Traitement anti-infectieux Principe général de l’antibiothérapie: obtenir l'éradication microbienne définitive au site de l'infection. L’antibiothérapie doit être bactéricide et prolongée (4-6 semaines, voire plus de 6 semaines selon les cas). Son administration doit être parentérale et à fortes doses. Une surveillance de l’efficacité et da tolérance aussi bien sur le plan clinique que biologique doit être instaurée durant toute la durée du traitement. Pour une endocardite infectieuse à Entérocoques sensibles aux ß-lactamines et de bas niveau de résistance à la gentamicine, on pourra donner : - En l’absence d’allergie à la pénicilline : Amoxicilline (200 mg/kg /jour) + Gentamicine (3mg/kg/jour) pendant 4-6 semaines de traitement, dont 2-4 semaines de bithérapie. - En cas d’allergie à la pénicilline : Vancomycine (30 mg/kg/j) ou Teicoplanine (6 mg/kg/j) + Gentamicine (3mg/kg/jour) pendant 4-6 semaines de traitement, dont 2-4 semaines de bithérapie. Pour une endocardite infectieuse à Entérocoques sensibles aux ß-lactamines et de haut niveau de résistance à la gentamicine, on pourra donner : - En l’absence d’allergie à la pénicilline : Amoxicilline (2g X 2 par jour) + Ceftriaxone (200 mg/kg /jour) pendant plus de 6 semaines - En cas d’allergie à la pénicilline : Vancomycine (30 mg/kg/j) ou Teicoplanine (6 mg/kg/j) pendant plus de 6 semaines. 2. Autres traitements : - Recherche et Eradication d'un foyer infectieux primitif ou secondaire. - Prise en charge des complications éventuelles (par exemple : traitement médical d'une insuffisance cardiaque ou traitement chirurgical d’autant plus que l’endocardite est compliquée ou survient sur prothèse valvulaire : valvuloplastie chaque fois que possible ou remplacement valvulaire (valve mécanique ou bioprothèse) , réparation d'un abcès ou d'une fistule). 3. Surveillance : 1. Surveillance de l’efficacité du traitement : Clinque : - Courbe thermique, la persistance ou la rechute d'un état fébrile devant faire évoquer : - Antibiothérapie inadéquate, - Gite septique persistant au niveau de la porte d’entrée, du foyer cardiaque ou d’un foyer secondaire. - Intolérance maladie thromboembolique. Un examen clinique quotidien doit être effectué à la recherche d’une modification du souffle et/ ou d’éventuelles complications ainsi qu’un ECG. Biologique - Hémoculture quotidienne systématique jusqu'a stérilisation. - Diminution d’un syndrome biologique inflammatoire (NFS, CRP) Imagerie : Surveillance écho-cardiographique : - Evolution de la végétation cardiaque, la recherche de complications et Instauration d'un suivi ultérieur, 2. Surveillance de la tolérance du traitement : Clinique : Recherche d’un rash cutané, de prurit Biologique : Dosage des anti-infectieux (Vancomycine). Créatininémie régulière. Surveillance de la guérison Nécessite d’une surveillance prolongée après la fin du traitement avant d'affirmer la guérison clinique (apyrexie stable) et biologique (absence de Rechute microbiologique). Pour conclure ce 2e axe, Monsieur F a été traité par VANCOMYCINE 1gx2/j IV et LEVOFLOXACINE pour son endocardite infectieuse chez ce patient ayant une contre indication aux pénicillines. Ce traitement a dû être arrêté dans un second temps (DRESS syndrome) et a été remplacé par ZYVOXID 600 mgx2/j pour une durée de 3 semaines. Une surveillance a été alors instaurée avec la réalisation de 2 NFS par semaine pour surveillance de la tolérance biologique de ce cet antibiotique pouvant être responsable de pancytopénies. B: TOXIDERMIE MEDICAMENTEUSE: I. Les éléments du diagnostic d'une TOXIDERMIE: 3. IMPUTABILITÉ CHRONOLOGIQUE - Délais évocateurs: variables. - Évolution: Les algorithmes d’imputabilité considèrent qu’une amélioration après arrêt du médicament ou une aggravation après sa poursuite sont des arguments en faveur de la relation de causalité. - Réintroduction: Une récidive après réintroduction accidentelle ou, moins rarement, un antécédent effet analogue lors d’une prise antérieure ont la même valeur, rendant l’imputabilité très vraisemblable. • IMPUTABILITE SEMIOLOGIQUE: - La clinique est-elle caractéristique d’un accident médicamenteux ? - c’est le cas de l’érythème pigmente fixe. - Cela peut être considère comme acceptable pour le Syndrome de Stevens Johnson, le syndrome de Lyell-NET et la Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée mais tous ces aspects ne sont pas caractéristiques d’un médicament donné. - Facteurs favorisants: L’infection par le VIH augmente le risque. • IMPUTABILITE EXTRINSEQUE: NOTORIETE. - Description du SYNDROME D’HYPERSENSIBILITE MEDICAMENTEUSE OU SYNDROME DRESS (Drug reaction with eosinophila and systemic symptoms): Ce tableau rare survient plus tardivement que les toxidermies banales (2 à 6 semaines après le début d’un traitement) et a une régression lente, l’éruption cutanée pouvant durer plusieurs semaines. Les sujets à peau noire semblent avoir un risque accru. Une HOSPITALISATION s’impose. Il est caractérise par : La gravité et l’étendue de l’éruption, parfois érythrodermique, L’infiltration de l’éruption, avec en particulier œdème du visage, Un prurit sévère, Des adénopathies diffuses, Une fièvre élevée, Des atteintes viscérales parfois graves, (hépatite, pneumopathie interstitielle, néphropathie interstitielle, myocardite), Une hyper éosinophilie (souvent >1 500/mm, mais elle peut parfois être retardée) et souvent une lymphocytose avec syndrome mononucleosique. La fréquente réactivation des virus de groupe Herp7s (HHV6, HHV7, EBV). Pour conclure ce 3e axe, Dans le cas de Monsieur F, on retrouvait une imputabilité sémiologique avec la présence de l’atteinte cutanée, rénale et hépatique, on retrouvait également l’imputabilité extrinsèque. Cependant le délai entre le début de la prise médicamenteuse et l’apparition des symptômes était trop bref : 3 jours, contre habituellement un délai de deux semaines (imputabilité chronologique). II. Conduite à tenir devant une toxidermie médicamenteuse : - Arrêt en urgences du médicament, - Remettre au patient la liste des médicaments contre-indiqués. - Eviction à VIE du médicament incriminé, - Education du patient et de sa famille, - Information du médecin traitant, inscription dans le dossier médical et carnet de santé, • - Substituer le traitement, - Déclaration OBLIGATOIRE à la pharmacovigilance. - Ne pas oublier le traitement symptomatique. Pour conclure ce 4e et dernier axe : Les symptômes de Monsieur F ont entraîné l’arrêt en urgence des différents médicaments avec une déclaration à la pharmacovigilance. Monsieur F a été transféré en médecine interne pour la prise en charge de ses différentes insuffisances d’organes. L’antibiothérapie plus que nécessaire dans ce cas d’endocardite a été rediscutée lors d’un staff d’infectiologie. Monsieur F a alors été mis sous Zyvoxid 600 mgx2/j avec une surveillance de sa NFS deux fois par semaine. Après 3 semaines de ce traitement, Monsieur F a présenté une thrombopénie et une anémie sévères ayant nécessité à nouveau l’arrêt de son traitement et la réalisation de 2 transfusions de culots globulaires. • Après 6 semaines de traitement au total par différents antibiotiques il a été décidé de ne pas reprendre de nouvelle antibiothérapie. Depuis l’état de Monsieur F s’est nettement amélioré aussi bien sur le plan général que sur le plan local. Il lui a été vivement recommandé de prendre rendez vous avec un allergologue pour faire le point sur ses différentes allergies médicamenteuses. BIBLIOGRAPHIE : Collège des Enseignants de Dermatologie, Collège des Enseignants de Cardiologie, Collège des Enseignants d ‘Infectiologie, Site internet : Infectiologie.com