Prise en charge des cancers du sein HER 2+ en situation métastatique

Prise en charge des cancers
du sein HER 2+
en situation métastatique
NOUVELLES PERSPECTIVES
Dr Marie Ange MOURET REYNIER
25 mars 2014
1
Herceptin (Trastuzumab),
Cancer du Sein HER2+ stade métastatique
Indications
En monothérapie, chez des patients déjà prétraités par au moins deux
protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
En association avec le paclitaxel, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le
traitement par anthracyclines ne peut être envisagé.
En association avec le docetaxel, chez les patients non prétraités par
chimiothérapie pour leur maladie métastatique.
En association à un inhibiteur de l’aromatase, chez des patientes
ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées
précédemment par du trastuzumab.
2
Trastuzumab en traitement de 1ère ligne
En association avec la chimiothérapie
Avec le paclitaxel :
Slamon et al. NEJM 2001
Avec le docetaxel (M77001) :
Marty et al. JCO 2005
3
Trastuzumab en association avec le paclitaxel
1ère ligne du MBC HER2+
Etude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte
Schéma
et inclusions
Patientes éligibles
(n = 469)
Pas d’anthracyclines
préalable
Cancer du sein métastatique
IHC (2+) ou (3+)
1ère ligne métastatique
Maladie mesurable
Karnofsky ≥ 60 %
Traitement préalable
par anthracyclines
AC
Trastuzumab + AC
Paclitaxel
(n = 138)
(n = 143)
(n = 96)
Slamon DJ. et al.
N Eng J Med 2001;344(11):783-92
4
•
•
•
•
•
Trastuzumab +
Paclitaxel
(n = 92)
Seules les patientes IHC(3+) et les bras de randomisation avec
le Paclitaxel +/- du trastuzumab ont été retenus pour l’AMM.
Trastuzumab + paclitaxel
Amélioration de la survie globale de 6.9 mois
Patientes (%)
100
Trastuzumab + Paclitaxel
Paclitaxel seul
80
60
40
+ 40 %
20
17.9
0
0
5
10
15
Données du sous-groupe IHC 3+
Suivi médian 30 mois
24.8
20
25
30
35
40
45
6.9 mois
RCP Herceptin
5
Trastuzumab en association avec le docetaxel
1ère ligne du MBC HER2+
Etude de phase II multicentrique, randomisée, ouverte
Schéma et inclusions
• Cancer du sein métastatique
Patientes éligibles
(n = 188)
Docetaxel*
100 mg/m² (1h)
J1 = J21, 6 cycles
(n = 94)
• HER2 (IHC 3+ et / ou FISH+)
• 1ère ligne métastatique
• Maladie mesurable
• ECOG ≤ 2
Docetaxel
100 mg/m² (1h)
J1 = J21, 6 cycles
(n = 92)
+
* Les patientes du bras docetaxel seul qui
progressaient pouvaient recevoir du trastuzumab
après progression (cross over autorisé).
6
Trastuzumab 4 mg/kg i.v.
puis 2 mg/kg/sem. jusqu’à
progression de la maladie
Marty M. et al. JCO 2005
Trastuzumab + docetaxel
Amélioration de la survie globale de 8.5 mois
Patientes (%)
100
Trastuzumab + docetaxel
Docetaxel seul
80
60
40
20
+ 37 %
22.7
31.2
0
0
5
10
Données 24 mois
15
20
25
30
35
40
45
50
8.5 mois
Marty M. et al. JCO 2005
7
Trastuzumab + docetaxel
Résumé de l’efficacité
Trastuzumab + Docetaxel
(n = 92)
Docetaxel seul
(n = 94)
p
RO, %
61
34
0.0002
RC, %
7
2
RP, %
54
32
MS, %
27
44
DR, médiane, mois
11.7
5.7
0.009
TTP, médian, mois
11.7
6.1
0.0001
SG, médiane, mois*
31.2
22.7
0.0325
Résultats
Abréviations : RO, réponse globale; RC, réponse complète; RP, réponse partielle; MS, maladie stable
DR, durée de réponse; TTP, temps jusqu’à progression; SG, survie globale
* Estimation Kaplan-Meier
Marty M. et al. JCO 2005
8
Trastuzumab en traitement de 1ère ligne
En association avec l’hormonothérapie
Avec l’anastrozole (TAnDEM) :
Kaufman et al. JCO 2009
Avec le letrozole (eLEcTRA) :
Huober et al. SABCS 2009
9
Association Trastuzumab + hormonothérapie
Design de l’étude TAnDEM
Un cross over sur le trastuzumab était proposé à chaque patiente
progressant sous anastrozole en monothérapie.
HER2-positif,
RH-positif MBC
(n = 207)
Anastrozole 1 mg/jour
+ Trastuzumab 4 mg/kg dose de charge
2 mg/kg/sem
jusqu’à progression de la maladie
R
Anastrozole
1 mg/jour
jusqu’à progression de la maladie
Kaufman B. et al. JCO 2009
10
eLEcTRA : Trastuzumab + letrozole
Design de l’étude
Amendement
(Allemagne)
n = 57
HER2+ et
RE+/RP+
Bras B
Letrozole/Trastuzumab
n = 26
HER2+ et RE+/RP+
PROGRESSION TUMORALE
Etude principale
(internationale)
Bras A
Letrozole seul
n = 31
HER2+ et RE+/RP+
RANDOMISATION
n = 35
HER2- et RE+/RP+
Bras C
Letrozole seul
n = 35
HER2- et RE+/RP+
Critère principal : Temps jusqu’à progression
Huober J. et al. The Breast 2011
11
1ère ligne de traitement métastatique
PERJETA (Pertuzumab)
associé à Taxotère-Trastuzumab
HER1,3,4
HER2
Pertuzumab
Domaine de
dimérisation
1. Agus et al. Cancer Cell 2002; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;
3. Citri et al. Exp Cell Res 2003; 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;
5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009
12
Indications thérapeutiques de Perjeta®
PERJETA® est indiqué :
en association avec le trastuzumab et le docetaxel
dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein
métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif
n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de
chimiothérapie pour leur maladie métastatique
Statut HER2 positif :
IHC 3+
Et/ou HIS avec un ratio > 2, 0
13
Etude CLEOPATRA
Etude de phase III en 1ère ligne de CSM HER2+
CSM HER2 positif
(n = 808)
docetaxel + trastuzumab
+ placebo
1:1
randomisation
docetaxel + trastuzumab
+ pertuzumab
Etude internationale (environ 250 sites dans le monde)
Critère principal
–
PFS (revue indépendante)
Critères secondaires
–
–
–
–
–
–
14
Survie globale
PFS (selon investigateurs)
Taux de réponse objective et durée de
réponse
Profil de tolérance
Temps jusqu’à progression des symptômes
(FACT Trial Outcome Index)
Evaluation des biomarqueurs
CSM: cancer du sein métastatique
Inclusions stratifiées selon :
–
Traitement antérieur du cancer du sein
–
Région géographique
FACT = Functional Assessment of Cancer Therapy
MBC = Cancer du sein métastatique
PFS = survie sans progression
Baselga J. et al. NEJM 2011
Etude CLEOPATRA
Caractéristiques à l’inclusion
Placebo
Pertuzumab
+ trastuzumab + docétaxel + trastuzumab + docétaxel
(n = 406)
(n = 402)
Âge médian, années
(intervalle)
54,0
(27–89)
54,0
(22–82)
Région géographique, n (%)
Asie
Europe
Amérique du Nord
Amérique du Sud
128 (31,5)
152 (37,4)
68 (16,7)
58 (14,3)
125 (31,1)
154 (38,3)
67 (16,7)
56 (13,9)
Indice ECOG, n (%)
0
1
≥2
248 (61,1)
157 (38,7)
1 (0,2)
274 (68,2)
125 (31,1)
3 (0,7)
Indice ECOG, Indice de l’Eastern Cooperative Oncology Group
15
Baselga J. et al. NEJM 2011
Etude CLEOPATRA
Objectif principal: évaluation indépendante de la SSP
n = 433 évènements de SSP
100
Ptz + T + D : médiane : 18,5 mois
Survie sans progression (%)
90
∆ = 6,1 mois
Pla + T + D : médiane : 12,4 mois
80
70
60
50
HR = 0,62
IC 95 % 0,51 ‒ 0,75
p < 0,0001
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Temps (mois)
nbre à risque
Ptz + T + D 402
345
267
139
83
32
10
0
0
Pla + T + D 406
311
209
93
42
17
7
0
0
Stratification par traitement antérieur et région
D, docetaxel; SSP, survie sans progression; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
16
Baselga J. et al. NEJM 2011
Etude CLEOPATRA
PFS évaluée indépendamment, avec trastuzumab en
traitement antérieur, chez des ptes traitées en (néo)adjuvant
Placebo
+ trastuzumab
+ docétaxel
SSP médiane, mois
Pertuzumab
+ trastuzumab
+ docétaxel
SSP médiane, mois
Hazard ratio
(IC)
Traitement antérieur par
trastuzumab en (néo)adjuvant
(n = 88)
10,4
16,9
0,62
(0,35‒1,07)
Pas de traitement antérieur par
trastuzumab en (néo)adjuvant
(n = 288)
12,6
21,6
0,60
(0,43‒0,83)
SSP, survie sans progression
Baselga J. et al. NEJM 2011
17
Etude CLEOPATRA
Courbes Kaplan-Meier de l’analyse
confirmatoire de Survie Globale (2ème cut off mai 2012)
Suivi 30 mois
1 an
100
94 %
Survie globale (%)
90
89 %
80
HR = 0,66
95 % IC 0,52−0,84
p = 0,0008
2 ans
81 %
3 ans
70
66 %
69 %
60
50
50 %
40
30
20
Ptz + T + D: 113 évènements ; médiane non atteinte
Pla + T + D: 154 évènements ; médiane de 37,6 mois
10
0
0
5
10
15
20
30
35
40
45
50
55
Temps (mois)
Nbre à risque
Ptz + T + D
402
387
371
342
317
230
143
84
33
9
0
0
Pla + T + D
406
383
350
324
285
198
128
67
22
4
0
0
La limite pour conclure à une significativité statistique était de p ≤ 0,0138
D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab
18
25
Swain SM. et al. SABCS 2012
Etude CLEOPATRA
Évènements indésirables (tous grades) :
Incidence ≥ 25 % ou différence ≥ 5 % entre les bras
Placebo
+ trastuzumab + docétaxel
(n = 397)
Pertuzumab
+ trastuzumab + docétaxel
(n = 407)
Diarrhée
184 (46,3)
272 (66,8)
Alopécie
240 (60,5)
248 (60,9)
Neutropénie
197 (49,6)
215 (52,8)
Nausée
165 (41,6)
172 (42,3)
Fatigue
146 (36,8)
153 (37,6)
Rash
96 (24,2)
137 (33,7)
Diminution de l’appétit
105 (26,4)
119 (29,2)
Inflammation de la muqueuse
79 (19,9)
113 (27,8)
Asthénie
120 (30,2)
106 (26,0)
Œdème périphérique
119 (30,0)
94 (23,1)
Constipation
99 (24,9)
61 (15,0)
Neutropénie fébrile
30 (7,6)
56 (13,8)
Sécheresse cutanée
17 (4,3)
43 (10,6)
Évènement indésirable, n (%)
19
Baselga J. et al. NEJM 2011
Situation métastatique :
ème
Traitement de 2 ligne
20
Kadcyla (T-DM1) :
Un nouvel agent pharmacologique
DM1
Trastuzumab
•
Le DM1, un agent anti-microtubulaire puissant, est conjugué au
trastuzumab par une liaison thioéther stable.
•
21
Liaison thioéther
Cible les cellules cancéreuses HER2-positives
Trastuzumab :
Un anticorps monoclonal anti-HER2 approuvé
• Différents mécanismes d’action
• Inhibition de la prolifération cellulaire
en bloquant la signalisation
intracellulaire
activée par HER2
Trastuzumab
• Activation de l’ADCC
(cytotoxicité à médiation
cellulaire anticorps-dépendante)
• Prévention de la formation de la
protéine p95HER2, une forme
tronquée et très active de la protéine
HER2
22
DM1:
Un agent cytotoxique puissant
• Le DM1 est un maytansinoïde,
un des nombreux dérivés de la maytansine
(médicament antimitotique).
• Les maytansinoïdes sont :
• de 24 à 270 fois plus puissants
que le paclitaxel
• 2 à 3 fois plus puissants
que la doxorubicine
DM1
• Le DM1 se lie directement aux microtubules
inhibant la polymérisation, causant ainsi l’arrêt
du cycle cellulaire et la mort cellulaire
23
DM = Derivé de la Maytansine
23
EMILIA
Schéma de l’étude
CSm ou LA HER2-positif
(N = 980)
•Traitement antérieur par
taxane et trastuzumab
•Progression au cours du
traitement de la maladie
métastatique ou au cours
des 6 mois suivant un
traitement adjuvant
T-DM1
3,6 mg/kg ttes les 3 sem. IV
Progression
Capécitabine
1000 mg/m2 PO 2X/j, J1–14,
ttes les 3 sem.
+ Lapatinib
1250 mg/jour PO ts les jours
Progression
1:1
Facteurs de stratification : région géographique, nombre de chimiothérapies
antérieures pour le CSm ou CSLA non résécable, présence d’une maladie viscérale
Critère principal : PFS (revue indépendante), OS et tolérance
Principaux critères secondaires : PFS par investigateur, ORR, DOR
Méthode statistique : analyse statistique réalisée de manière hiérarchique en
suivant un ordre séquentiel pré-spécifié : PFS par revue indépendante → OS →
critères secondaires
–
–
24
PFS : puissance 90 % pour détecter un HR = 0,75; alpha 5 % bilatéral
OS : puissance 80 % pour détecter un HR = 0,80; alpha 5 % bilatéral
Verma S. et al. ESMO 2012
Etude EMILIA
Survie sans progression (Revue indépendante)
Proportion sans progression
1,0
0,8
Médiane (mois)
Nb d’évts
Cap + Lap
6,4
304
T-DM1
9,6
265
0,6
HR stratifié = 0,650 (IC 95 %, 0,55, 0,77)
p < 0,0001
0,4
0,2
0,0
0
2
4
6
8
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Temps (mois)
Nb. à risques (revue indépendante) :
Cap + Lap 496
404
310 176
129
73
53
35
25
14
9
8
5
1
0
0
T-DM1
183
130
101
72
54
44
30
18
9
3
1
0
495
419
341
236
HR non stratifié = 0,66 (p < 0,0001).
25
10
Verma S. et al. ESMO 2012
Etude EMILIA
Survie globale (Analyse confirmatoire )
Proportion patientes vivantes
1,0
85,2%
Médiane (mois)
Nb d’évts
Cap + Lap
25,1
182
T-DM1
30,9
149
HR stratifié = 0,682 (IC 95 %, 0,55, 0,85); p = 0,0006
Limite d’efficacité pour arrêt étude p = 0,0037 ou HR = 0,727
0,8
78,4%
64,7%
0,6
51,8%
0,4
0,2
0,0
0
2
4
Nb à risques
Cap + Lap 496 471 453
T-DM1
495 485 474
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
133 110 86
164 136 111
63
86
45
62
27
38
17
28
7
13
4
5
Temps (mois)
435 403 368 297 240 204
457 439 418 349 293 242
159
197
Date du cut-off 31 juillet 2012; HR non stratifié HR = 0,70 (p = 0,0012).
26
Verma S. et al. ESMO 2012
Etude EMILIA
ORR et DOR chez les ptes présentant une maladie mesurable
Durée de la réponse (DOR)
Différence : 12,7 % (IC 95 %, 6,0, 19,4)
p = 0,0002
Patientes, %
40
30,8%
30
20
10
120/389
173/397
Cap + Lap
T-DM1
Proportion sans progression
43,6%
50
1,0
27
Verma S. et al. ESMO 2012
Cap + Lap
6,5 (5,5, 7,2)
T-DM1
12,6 (8,4, 20,8)
0,6
0,4
0,2
0,0
0
Taux de réponse objective
(ORR)
0,8
Médiane, mois (IC 95 %)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
Nb. à risques
Cap + Lap 120 105 77 48 32 14
T-DM1
Temps (mois)
1
1
0
0
0
0
0
0
0
173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12
9
8
3
3
8
2
0
0
0
0
0
0
Etude EMILIA
Evénements indésirables
EIs grade ≥ 3 avec incidence ≥ 2 %
Cap + Lap
(n = 488)
Evénement
indésirable
Diarrhée
Syndrome main-pied
Vomissement
Neutropénie
Hypokaliémie
Fatigue
Nausée
Mucite
Thrombocytopénie
Augmentation ASAT
Augmentation ALAT
Anémie
Tous Grades,
%
79,7
58,0
29,3
8,6
8,6
27,9
44,7
19,1
2,5
9,4
8,8
8,0
T-DM1
(n = 490)
Grade ≥ 3, %
20,7
16,4
4,5
4,3
4,1
3,5
2,5
2,3
0,2
0,8
1,4
1,6
ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase.
28
Verma S. et al. ESMO 2012
Tous Grades,
%
23,3
1,2
19,0
5,9
8,6
35,1
39,2
6,7
28,0
22,4
16,9
10,4
Grade ≥ 3, %
1,6
0,0
0,8
2,0
2,2
2,4
0,8
0,2
12,9
4,3
2,9
2,7
Kadcyla: AMM & Indication
Kadcyla (T-DM1) à obtenu une AMM européenne le 15 novembre
2013.
Indication: Patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2
positif métastatique ou localement avancé non résecable, ayant
reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en
association;
Les patients doivent :
avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement
avancée ou métastatique ou
avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement
adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin.
29