Prise en charge des cancers du sein HER 2+ en situation métastatique NOUVELLES PERSPECTIVES Dr Marie Ange MOURET REYNIER 25 mars 2014 1 Herceptin (Trastuzumab), Cancer du Sein HER2+ stade métastatique Indications En monothérapie, chez des patients déjà prétraités par au moins deux protocoles de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. En association avec le paclitaxel, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut être envisagé. En association avec le docetaxel, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. En association à un inhibiteur de l’aromatase, chez des patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par du trastuzumab. 2 Trastuzumab en traitement de 1ère ligne En association avec la chimiothérapie Avec le paclitaxel : Slamon et al. NEJM 2001 Avec le docetaxel (M77001) : Marty et al. JCO 2005 3 Trastuzumab en association avec le paclitaxel 1ère ligne du MBC HER2+ Etude de phase III multicentrique, randomisée, ouverte Schéma et inclusions Patientes éligibles (n = 469) Pas d’anthracyclines préalable Cancer du sein métastatique IHC (2+) ou (3+) 1ère ligne métastatique Maladie mesurable Karnofsky ≥ 60 % Traitement préalable par anthracyclines AC Trastuzumab + AC Paclitaxel (n = 138) (n = 143) (n = 96) Slamon DJ. et al. N Eng J Med 2001;344(11):783-92 4 • • • • • Trastuzumab + Paclitaxel (n = 92) Seules les patientes IHC(3+) et les bras de randomisation avec le Paclitaxel +/- du trastuzumab ont été retenus pour l’AMM. Trastuzumab + paclitaxel Amélioration de la survie globale de 6.9 mois Patientes (%) 100 Trastuzumab + Paclitaxel Paclitaxel seul 80 60 40 + 40 % 20 17.9 0 0 5 10 15 Données du sous-groupe IHC 3+ Suivi médian 30 mois 24.8 20 25 30 35 40 45 6.9 mois RCP Herceptin 5 Trastuzumab en association avec le docetaxel 1ère ligne du MBC HER2+ Etude de phase II multicentrique, randomisée, ouverte Schéma et inclusions • Cancer du sein métastatique Patientes éligibles (n = 188) Docetaxel* 100 mg/m² (1h) J1 = J21, 6 cycles (n = 94) • HER2 (IHC 3+ et / ou FISH+) • 1ère ligne métastatique • Maladie mesurable • ECOG ≤ 2 Docetaxel 100 mg/m² (1h) J1 = J21, 6 cycles (n = 92) + * Les patientes du bras docetaxel seul qui progressaient pouvaient recevoir du trastuzumab après progression (cross over autorisé). 6 Trastuzumab 4 mg/kg i.v. puis 2 mg/kg/sem. jusqu’à progression de la maladie Marty M. et al. JCO 2005 Trastuzumab + docetaxel Amélioration de la survie globale de 8.5 mois Patientes (%) 100 Trastuzumab + docetaxel Docetaxel seul 80 60 40 20 + 37 % 22.7 31.2 0 0 5 10 Données 24 mois 15 20 25 30 35 40 45 50 8.5 mois Marty M. et al. JCO 2005 7 Trastuzumab + docetaxel Résumé de l’efficacité Trastuzumab + Docetaxel (n = 92) Docetaxel seul (n = 94) p RO, % 61 34 0.0002 RC, % 7 2 RP, % 54 32 MS, % 27 44 DR, médiane, mois 11.7 5.7 0.009 TTP, médian, mois 11.7 6.1 0.0001 SG, médiane, mois* 31.2 22.7 0.0325 Résultats Abréviations : RO, réponse globale; RC, réponse complète; RP, réponse partielle; MS, maladie stable DR, durée de réponse; TTP, temps jusqu’à progression; SG, survie globale * Estimation Kaplan-Meier Marty M. et al. JCO 2005 8 Trastuzumab en traitement de 1ère ligne En association avec l’hormonothérapie Avec l’anastrozole (TAnDEM) : Kaufman et al. JCO 2009 Avec le letrozole (eLEcTRA) : Huober et al. SABCS 2009 9 Association Trastuzumab + hormonothérapie Design de l’étude TAnDEM Un cross over sur le trastuzumab était proposé à chaque patiente progressant sous anastrozole en monothérapie. HER2-positif, RH-positif MBC (n = 207) Anastrozole 1 mg/jour + Trastuzumab 4 mg/kg dose de charge 2 mg/kg/sem jusqu’à progression de la maladie R Anastrozole 1 mg/jour jusqu’à progression de la maladie Kaufman B. et al. JCO 2009 10 eLEcTRA : Trastuzumab + letrozole Design de l’étude Amendement (Allemagne) n = 57 HER2+ et RE+/RP+ Bras B Letrozole/Trastuzumab n = 26 HER2+ et RE+/RP+ PROGRESSION TUMORALE Etude principale (internationale) Bras A Letrozole seul n = 31 HER2+ et RE+/RP+ RANDOMISATION n = 35 HER2- et RE+/RP+ Bras C Letrozole seul n = 35 HER2- et RE+/RP+ Critère principal : Temps jusqu’à progression Huober J. et al. The Breast 2011 11 1ère ligne de traitement métastatique PERJETA (Pertuzumab) associé à Taxotère-Trastuzumab HER1,3,4 HER2 Pertuzumab Domaine de dimérisation 1. Agus et al. Cancer Cell 2002; 2. Baselga. Cancer Cell 2002; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003; 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004; 5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009 12 Indications thérapeutiques de Perjeta® PERJETA® est indiqué : en association avec le trastuzumab et le docetaxel dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer du sein métastatique ou localement récidivant non résécable HER2 positif n’ayant pas reçu au préalable de traitement anti-HER2 ou de chimiothérapie pour leur maladie métastatique Statut HER2 positif : IHC 3+ Et/ou HIS avec un ratio > 2, 0 13 Etude CLEOPATRA Etude de phase III en 1ère ligne de CSM HER2+ CSM HER2 positif (n = 808) docetaxel + trastuzumab + placebo 1:1 randomisation docetaxel + trastuzumab + pertuzumab Etude internationale (environ 250 sites dans le monde) Critère principal – PFS (revue indépendante) Critères secondaires – – – – – – 14 Survie globale PFS (selon investigateurs) Taux de réponse objective et durée de réponse Profil de tolérance Temps jusqu’à progression des symptômes (FACT Trial Outcome Index) Evaluation des biomarqueurs CSM: cancer du sein métastatique Inclusions stratifiées selon : – Traitement antérieur du cancer du sein – Région géographique FACT = Functional Assessment of Cancer Therapy MBC = Cancer du sein métastatique PFS = survie sans progression Baselga J. et al. NEJM 2011 Etude CLEOPATRA Caractéristiques à l’inclusion Placebo Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel + trastuzumab + docétaxel (n = 406) (n = 402) Âge médian, années (intervalle) 54,0 (27–89) 54,0 (22–82) Région géographique, n (%) Asie Europe Amérique du Nord Amérique du Sud 128 (31,5) 152 (37,4) 68 (16,7) 58 (14,3) 125 (31,1) 154 (38,3) 67 (16,7) 56 (13,9) Indice ECOG, n (%) 0 1 ≥2 248 (61,1) 157 (38,7) 1 (0,2) 274 (68,2) 125 (31,1) 3 (0,7) Indice ECOG, Indice de l’Eastern Cooperative Oncology Group 15 Baselga J. et al. NEJM 2011 Etude CLEOPATRA Objectif principal: évaluation indépendante de la SSP n = 433 évènements de SSP 100 Ptz + T + D : médiane : 18,5 mois Survie sans progression (%) 90 ∆ = 6,1 mois Pla + T + D : médiane : 12,4 mois 80 70 60 50 HR = 0,62 IC 95 % 0,51 ‒ 0,75 p < 0,0001 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (mois) nbre à risque Ptz + T + D 402 345 267 139 83 32 10 0 0 Pla + T + D 406 311 209 93 42 17 7 0 0 Stratification par traitement antérieur et région D, docetaxel; SSP, survie sans progression; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab 16 Baselga J. et al. NEJM 2011 Etude CLEOPATRA PFS évaluée indépendamment, avec trastuzumab en traitement antérieur, chez des ptes traitées en (néo)adjuvant Placebo + trastuzumab + docétaxel SSP médiane, mois Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel SSP médiane, mois Hazard ratio (IC) Traitement antérieur par trastuzumab en (néo)adjuvant (n = 88) 10,4 16,9 0,62 (0,35‒1,07) Pas de traitement antérieur par trastuzumab en (néo)adjuvant (n = 288) 12,6 21,6 0,60 (0,43‒0,83) SSP, survie sans progression Baselga J. et al. NEJM 2011 17 Etude CLEOPATRA Courbes Kaplan-Meier de l’analyse confirmatoire de Survie Globale (2ème cut off mai 2012) Suivi 30 mois 1 an 100 94 % Survie globale (%) 90 89 % 80 HR = 0,66 95 % IC 0,52−0,84 p = 0,0008 2 ans 81 % 3 ans 70 66 % 69 % 60 50 50 % 40 30 20 Ptz + T + D: 113 évènements ; médiane non atteinte Pla + T + D: 154 évènements ; médiane de 37,6 mois 10 0 0 5 10 15 20 30 35 40 45 50 55 Temps (mois) Nbre à risque Ptz + T + D 402 387 371 342 317 230 143 84 33 9 0 0 Pla + T + D 406 383 350 324 285 198 128 67 22 4 0 0 La limite pour conclure à une significativité statistique était de p ≤ 0,0138 D, docetaxel; Pla, placebo; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab 18 25 Swain SM. et al. SABCS 2012 Etude CLEOPATRA Évènements indésirables (tous grades) : Incidence ≥ 25 % ou différence ≥ 5 % entre les bras Placebo + trastuzumab + docétaxel (n = 397) Pertuzumab + trastuzumab + docétaxel (n = 407) Diarrhée 184 (46,3) 272 (66,8) Alopécie 240 (60,5) 248 (60,9) Neutropénie 197 (49,6) 215 (52,8) Nausée 165 (41,6) 172 (42,3) Fatigue 146 (36,8) 153 (37,6) Rash 96 (24,2) 137 (33,7) Diminution de l’appétit 105 (26,4) 119 (29,2) Inflammation de la muqueuse 79 (19,9) 113 (27,8) Asthénie 120 (30,2) 106 (26,0) Œdème périphérique 119 (30,0) 94 (23,1) Constipation 99 (24,9) 61 (15,0) Neutropénie fébrile 30 (7,6) 56 (13,8) Sécheresse cutanée 17 (4,3) 43 (10,6) Évènement indésirable, n (%) 19 Baselga J. et al. NEJM 2011 Situation métastatique : ème Traitement de 2 ligne 20 Kadcyla (T-DM1) : Un nouvel agent pharmacologique DM1 Trastuzumab • Le DM1, un agent anti-microtubulaire puissant, est conjugué au trastuzumab par une liaison thioéther stable. • 21 Liaison thioéther Cible les cellules cancéreuses HER2-positives Trastuzumab : Un anticorps monoclonal anti-HER2 approuvé • Différents mécanismes d’action • Inhibition de la prolifération cellulaire en bloquant la signalisation intracellulaire activée par HER2 Trastuzumab • Activation de l’ADCC (cytotoxicité à médiation cellulaire anticorps-dépendante) • Prévention de la formation de la protéine p95HER2, une forme tronquée et très active de la protéine HER2 22 DM1: Un agent cytotoxique puissant • Le DM1 est un maytansinoïde, un des nombreux dérivés de la maytansine (médicament antimitotique). • Les maytansinoïdes sont : • de 24 à 270 fois plus puissants que le paclitaxel • 2 à 3 fois plus puissants que la doxorubicine DM1 • Le DM1 se lie directement aux microtubules inhibant la polymérisation, causant ainsi l’arrêt du cycle cellulaire et la mort cellulaire 23 DM = Derivé de la Maytansine 23 EMILIA Schéma de l’étude CSm ou LA HER2-positif (N = 980) •Traitement antérieur par taxane et trastuzumab •Progression au cours du traitement de la maladie métastatique ou au cours des 6 mois suivant un traitement adjuvant T-DM1 3,6 mg/kg ttes les 3 sem. IV Progression Capécitabine 1000 mg/m2 PO 2X/j, J1–14, ttes les 3 sem. + Lapatinib 1250 mg/jour PO ts les jours Progression 1:1 Facteurs de stratification : région géographique, nombre de chimiothérapies antérieures pour le CSm ou CSLA non résécable, présence d’une maladie viscérale Critère principal : PFS (revue indépendante), OS et tolérance Principaux critères secondaires : PFS par investigateur, ORR, DOR Méthode statistique : analyse statistique réalisée de manière hiérarchique en suivant un ordre séquentiel pré-spécifié : PFS par revue indépendante → OS → critères secondaires – – 24 PFS : puissance 90 % pour détecter un HR = 0,75; alpha 5 % bilatéral OS : puissance 80 % pour détecter un HR = 0,80; alpha 5 % bilatéral Verma S. et al. ESMO 2012 Etude EMILIA Survie sans progression (Revue indépendante) Proportion sans progression 1,0 0,8 Médiane (mois) Nb d’évts Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9,6 265 0,6 HR stratifié = 0,650 (IC 95 %, 0,55, 0,77) p < 0,0001 0,4 0,2 0,0 0 2 4 6 8 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Temps (mois) Nb. à risques (revue indépendante) : Cap + Lap 496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0 T-DM1 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0 495 419 341 236 HR non stratifié = 0,66 (p < 0,0001). 25 10 Verma S. et al. ESMO 2012 Etude EMILIA Survie globale (Analyse confirmatoire ) Proportion patientes vivantes 1,0 85,2% Médiane (mois) Nb d’évts Cap + Lap 25,1 182 T-DM1 30,9 149 HR stratifié = 0,682 (IC 95 %, 0,55, 0,85); p = 0,0006 Limite d’efficacité pour arrêt étude p = 0,0037 ou HR = 0,727 0,8 78,4% 64,7% 0,6 51,8% 0,4 0,2 0,0 0 2 4 Nb à risques Cap + Lap 496 471 453 T-DM1 495 485 474 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 133 110 86 164 136 111 63 86 45 62 27 38 17 28 7 13 4 5 Temps (mois) 435 403 368 297 240 204 457 439 418 349 293 242 159 197 Date du cut-off 31 juillet 2012; HR non stratifié HR = 0,70 (p = 0,0012). 26 Verma S. et al. ESMO 2012 Etude EMILIA ORR et DOR chez les ptes présentant une maladie mesurable Durée de la réponse (DOR) Différence : 12,7 % (IC 95 %, 6,0, 19,4) p = 0,0002 Patientes, % 40 30,8% 30 20 10 120/389 173/397 Cap + Lap T-DM1 Proportion sans progression 43,6% 50 1,0 27 Verma S. et al. ESMO 2012 Cap + Lap 6,5 (5,5, 7,2) T-DM1 12,6 (8,4, 20,8) 0,6 0,4 0,2 0,0 0 Taux de réponse objective (ORR) 0,8 Médiane, mois (IC 95 %) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Nb. à risques Cap + Lap 120 105 77 48 32 14 T-DM1 Temps (mois) 1 1 0 0 0 0 0 0 0 173 159 126 84 65 47 42 33 27 19 12 9 8 3 3 8 2 0 0 0 0 0 0 Etude EMILIA Evénements indésirables EIs grade ≥ 3 avec incidence ≥ 2 % Cap + Lap (n = 488) Evénement indésirable Diarrhée Syndrome main-pied Vomissement Neutropénie Hypokaliémie Fatigue Nausée Mucite Thrombocytopénie Augmentation ASAT Augmentation ALAT Anémie Tous Grades, % 79,7 58,0 29,3 8,6 8,6 27,9 44,7 19,1 2,5 9,4 8,8 8,0 T-DM1 (n = 490) Grade ≥ 3, % 20,7 16,4 4,5 4,3 4,1 3,5 2,5 2,3 0,2 0,8 1,4 1,6 ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase. 28 Verma S. et al. ESMO 2012 Tous Grades, % 23,3 1,2 19,0 5,9 8,6 35,1 39,2 6,7 28,0 22,4 16,9 10,4 Grade ≥ 3, % 1,6 0,0 0,8 2,0 2,2 2,4 0,8 0,2 12,9 4,3 2,9 2,7 Kadcyla: AMM & Indication Kadcyla (T-DM1) à obtenu une AMM européenne le 15 novembre 2013. Indication: Patients adultes atteints d’un cancer du sein HER2 positif métastatique ou localement avancé non résecable, ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association; Les patients doivent : avoir reçu un traitement antérieur pour la maladie localement avancée ou métastatique ou avoir présenté une progression de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant sa fin. 29