Apports des thérapies ciblées dans le cancer de l`estomac
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Apports des thérapies ciblées dans le cancer de l’estomac Pr O Bouché CHU Reims Thérapies ciblées et cancer de l’estomac Thérapies ciblées Cibles ESSAIS Métalloprotéase Marimastat Gastrine G17DT mTOR Everolimus Perte RUNX3 Anti-histone déacétylase HER2 Trastuzumab Lapatinib VEGF Bevacizumab EGFR Cetuxi- Pinto et al. Ann Oncol 2007 Panitumu-mab EXPAND REAL3 MEGA HGF/c-MET GSK 089 Bramhall et al. Br J Cancer 2002 Gilian et al. Eur J Surg Oncol 2004 Ajani et al. Cancer 2006 Okamoto et al. Jpn J Clin Oncol 2009 Shah MA et al. JCO 2006 GRANITE Ryan et al. J Clin Oncol 2005 ToGA MRC-ST03 AVAGAST Pinto et al. Br J Cancer 2009 AMG 102 seulement 8 publications… MEGA Thérapies ciblées et cancer de l’estomac Cibles Thérapies ciblées ESSAIS mTOR Everolimus HER2 Trastuzumab Lapatinib VEGF Bevacizumab EGFR Cetuxi- Pinto et al. Ann Oncol 2007 Panitumu-mab EXPAND REAL3 MEGA HGF/c-MET GSK 089 Okamoto et al. Jpn J Clin Oncol 2009 Shah MA et al. JCO 2006 GRANITE ToGA MRC-ST03 AVAGAST Pinto et al. Br J Cancer 2009 AMG 102 MEGA 1 phase III AMM, des phases II, des essais… Anti-HER2 trastuzumab • 1 résultat phase III Schéma de l’étude ToGA Phase III internationale multicentrique, randomisée, ouverte 3807 patients CG avancé HER2-positif 810 HER2-positif (22,1%) (n=584) Paramètres de stratification • • • • • avancé vs métastatique gastrique vs jonction œsogastrique mesurable vs non mesurable état général ECOG 0-1 vs 2 capécitabine vs 5-FU a choisis en fonction du jugement de l’investigateur 5-FU ou capécitabinea + cisplatine (n=290) R 5-FU ou capécitabinea + cisplatine + trastuzumab (n=294) Van Cutsem E et al. ASCO 2009 Méthodes d’évaluation de HER2 dans ToGA IHC Uses antibodies to detect HER2 protein expression: HercepTest™ (Dako) IHC 3+: moderate to strong complete / basolateral membrane staining in >10% of tumour cells FISH Uses fluorescence DNA probe to detect HER2 gene amplification: PharmDx™ (Dako) FISH positive: HER2:CEP17 ratio ≥2 HER2 positivity defined as either IHC 3+ or FISH positive Taux de HER2-positivité dans ToGA 3807 biopsies 22% HER2 + concordance : IHC et FISH 87% • biopsie chir • 33% cardia • 32% intestinal • Europe = endoscopique vs 21% estomac vs 6% diffus = Asie p=0,13 p<0,001 p<0,001 Bang Y et al. ASCO 2009;4556a Trastuzumab et cancer gastrique Résultats phase III ToGA IHC 3+ et/ou FISH+ Objectif principal survie globale ( 10 mois => 13 mois) Événements 1,0 FU/cap + cisplat + trastuzumab n= 294 FU/cap + cisplat n= 290 0,8 13,8 mois 0,6 11,1 mois 0,4 RR = 0,74 (IC: 0,60 -0,91) p = 0,0046 0,2 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Mois Van Cutsem E et al. ASCO 2009 Trastuzumab et cancer gastrique Critères d’efficacité F+C n=290 F+C + T n=294 SG 11,1 13,8 SSP 5,5 6,7 Temps à Progression 5,6 7,1 34,5% 47,3% 4,8 6,9 69,3% 78,9% médiane (mois) RO Durée Réponse Bénéfice clinique HR (95% IC) 0,74 (0,60-0,91) 0,71 (0,59-0,85) 0,70 (0,58-0,85) 1,70* (1,22-2,38) 0,54 (0,40-0,73) 1,66 (1,14-2,41) p 0,0046 0,0002 0,0003 0,0017 <0,0001 0,0081 * Odds ratio Van Cutsem E et al. ASCO 2009 Trastuzumab et cancer gastrique Survie globale selon le statut HER2 N SG Médiane Hazard (mois) ratio Sous-groupes Tous 584 11,1 vs 13,8 IC 95% 0,74 0,60, 0,91 Analyse pré-planifiée IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+ IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH- 61 70 159 256 15 7,2 10,2 10,8 12,3 17,7 vs vs vs vs vs 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11 0,41, 0,81 0,20, 3,38 131 446 8,7 vs 10,0 11,8 vs 16,0 1,07 0,65 0,70, 1,62 0,51, 0,83 Analyse exploratoire IHC0 ou 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ ou IHC3+ 0,2 Favorise Trastuzumab 0,4 0,6 1 RR (Risk ratio) 2 3 4 5 Ne favorise pas Trastuzumab Van Cutsem E et al. ASCO 2009 Survie globale pour IHC2+/FISH+ ou IHC3+ (analyse exploratoire) SG Evènements médiane HR Evènement 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 FC + H 120 136 FC 11,8 0 2 4 6 IC 95% 0,65 16,0 11,8 0,51-0,83 16,0 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Temps (mois) Nb. à risque 228 218 196 170 142 122 100 84 218 198 170 141 112 96 75 53 65 39 51 39 28 20 28 13 20 12 11 4 11 3 5 3 4 0 1 0 0 0 Van Cutsem E et al. ASCO 2009 Algorithme des tests HER2 dans ToGA Echantillon de tumeur IHC 0 +1 +2 +3 FISH - + Considéré comme éligible pour le traitement Scoring system based on Hoffmann et al. 2008 Algorithme des tests HER2 recommandé dans AMM ? Echantillon de tumeur IHC 0 +1 +2 +3 FISH - + Eligible pour AMM trastuzumab ? http://www.ema.europa.eu/pressoffice/chmp.htm Trastuzumab et cancer gastrique Opinion positive EMEA CHMP le 18 décembre 2009 L'indication retenue est : • En association avec capecitabine ou 5-FU et cisplatine pour le traitement des patients avec adénocarcinome HER2 positif métastatique de l’estomac ou de la jonction oeso-gastrique qui n’ont pas reçu de traitement pour leur maladie métastatique. • Surexpression HER2 = IHC2+ et confirmé FISH+, ou IHC 3+ Notification d'AMM… fin janvier 2010 Trastuzumab Effets secondaires • Réaction à la perfusion => durée 90 puis 30 minutes • Cardiotoxicité => écho, scinti ou IRM cardiaque tous les 3 mois si FEVG diminuée de 10 points et < 50% => suspension & contrôle à 3 semaines => si non améliorée = arrêt • Symptômes respiratoires => radiographie thoracique • Contre-indications : dyspnée sévère, anthracyclines, cardiopathie symptomatique Antiangiogéniques bevacizumab • résultats : 4 phases II • 2 essais phase III • AVAGAST • MRC STO3 Bevacizumab 4 résultats de phases II Auteurs Bio-Chimio nb RO Survie sans progression Survie globale Shah Irinotecan, cisplatine 47 65% 8,3 mois 12,3 mois 32 63% - - Docetaxel, FOLFOX 23 59% - - Docetaxel, cisplatine, 5FU 44 67% 12 mois 16,2 JCO 2006 Enzinger ASCO 2008 El-Reyes ASCO 2009 Kelsen ASCO 2009 Docetaxel, cisplatine, irinotecan mois Bevacizumab 2 essais phases III AvaGast R métas et localement avancés capecitabine (ou 5FU) + cisplatine + bevacizumab capecitabine (ou 5FU) + cisplatine + placebo MRC STO3 résécables ECX × 3 - chirurgie - ECX × 3 R ECX+beva × 3 – chirurgie - ECX+beva × 3 – beva x6 EGF Récepteur EGF Anti-EGFR cetuximab K • résultats : 8 phases II • essai FFCD 9901 • essai EXPAND Anti-EGFR panitumumab • essai REAL 3 • essai MEGA Cetuximab Résultats de 8 essais phases II Auteurs Pinto Ann Oncol 2007 Lordick ASCO 2007 Kanzler ASCO 2009 Han Br J Cancer 2009 Pinto Br J Cancer 2009 Zhang ASCO GI 2009 Woell ASCO 2009 Yeh ASCO 2009 Chimio 44% Survie sans progression 8 mois Survie globale 16 mois 52 65% 7,6 mois 9,5 mois 49 42% 8,5 mois 16,6 mois 40 50% 5,5 mois 9,9 mois Docetaxel, cisplatine 72 41% 5 mois 9 mois Capecitabine, cisplatine 52 48% 5,2 mois - Oxaliplatine, irinotécan 35 63% 5,7 mois 8,7 mois 35 69% 11 mois 14,5 mois 5FU, irinotecan 5FU, oxaliplatine 5FU, irinotecan 5FU, oxaliplatine 5FU, cisplatine nb RO 38 Essai phase II monobras 9901 Fédération de Recherche EN CHirurgie 5FU- cisplatine + cetuximab en périopératoire dans les adénocarcinomes de l’estomac et de la jonction oesogastrique Coordonnateur : Pr. C MARIETTE cetuximab Co-responsable : Pr. O BOUCHE LV5FU2s cisplatine • 22 à 63 patients KRAS et BRAF sauvage • taux de réponse objective et taux de non toxicité en préop Cetuximab Panitumumab 3 essais Phase III EXPAND (Erbitux in combination with Xeloda and cisplatin in advanced esophago-gastric cancer) R XP + cetuximab XP Phase III REAL 3 EOX + panitumumab R EOX Phase II MEGA ACCORD PRODIGE R FOLFOX4 simplifié FOLFOX4 simplifié + panitumumab FOLFOX4 simplifié + AMG 102 Essai ACCORD 20-PRODIGE Essai de phase II randomisé multicentrique évaluant l’efficacité d’une chimiothérapie seule ou combinée à l’AMG 102 ou au panitumumab en traitement de première ligne chez des patients atteints d’adénocarcinome œsogastrique localement avancé (non résécable) ou métastatique MEGA (Met or EGFR inhibition in Gastro-esophageal Adenocarcinoma) FOLFOX4 simplifié R FOLFOX4 simplifié + panitumumab FOLFOX4 simplifié + AMG 102 Anti HGF/c-MET • Objectif : survie sans progression (SSP) à 4 mois • Effectif :180 patients Anti mTOR Everolimus Phase III 2ième ou 3ième ligne everolimus R placebo Thérapies ciblées cancer gastriques Conclusions Anti-HER2 Trastuzumab • AMM Métas 1ière ligne cisplatine+5FU ou capécitabine si IHC2+ FISH+ ou IHC3+ Anti-VEGF Bevacizumab ? • résultats phases III palliatif et périopératoire en attente Anti-EGFR Cetuximab ? Panitumumab ? • mutations KRAS/BRAF rares et phases II prometteuses • FFCD0901 périop, PRODIGE-MEGA, EXPAND, REAL 3 Anti HGF/c-MET GSK 089 ? • essai PRODIGE MEGA AMG 102 ?
